Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции-мегаполисе «The Sprawl», расположенной на осколках Титана. Главный герой возвращается на заселённую людьми космическую станцию в бессознательном состоянии, где в местном психиатрическом госпитале содержится бывший инженер C.E.C Айзек Кларк (после того, как его в бессознательном состоянии обнаружили в дрефующем челноке, на котором он сбежал с Эгиды-7). Все три года его искусственно поддерживали, так как в сознание он так и не пришёл. Пробужденный Франко (протагонистом «Dead Space Ignition») он снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису. Однако прежде чем Франко успевает освободить Айзека от смирительной рубашки, его убивает Заразитель и превращает в некроморфа на глазах у главного героя. После чего Айзек вынужден бежать. Позднее с ним связывается женщина по имени Дайна, которая указывает ему дорогу к её местоположению, обещая дать лекарство от психического расстройства и сообщая ему, что за ним охотится Комитет, который содержал его в стазис-сне три года……