Сюжет кампании напоминает классические образцы космического вестерна. В течение четырёх лет после событий Первой Галактической войны Зерги не нападали на поселения терранов и протоссов и о них не было никакой информации: все разведывательные корабли, отправленные на планету Чар, исчезали, так и не доложив о том, что видели (судя по всему, не успевали перед гибелью). Таким образом, Терраны и Протоссы могли лишь догадываться о том, чем занималась Сара Керриган — новая предводительница Зергов — в течение стольких лет Действие игры начинается на планете Мар Сара, где Джим Рейнор начинает восстание против Доминиона. Там он встречает своего старого знакомого,Тайкуса Финдли, который получил свободу в обмен на работу в организации «Фонд Мёбиуса». Тайкус рассказывает, что Доминион и фонд ищут артефакты пришельцев, и предлагает Рейнору работать на фонд, который выдает вознаграждение людям, нашедшим их. На Мар Саре они перехватывают у Доминиона первый артефакт, но неожиданно на планету нападают зерги. Тайкус, Рейнор и его люди успевают покинуть Мар Сару и узнают, что зерги под предводительством Королевы Клинков начали наступление на Доминион. В Секторе вспыхнула Вторая Галактическая война. Рейнор продолжает искать артефакты, по ходу дела выполняя другие миссии, и захватывает старого робота-адъютанта, в памяти которого хранится запись приказа Менгска о включении пси-эмиттеров — устройств, привлекающих зергов — над бывшей столицей Конфедерации, Тарсонисом. Захватив межгалактический телеканал UNN, Рейнор пускает в эфир эту запись, что поднимает бунт на многих планетах и сильно расшатывает верность граждан императору. Неожиданно во время полета на крейсере Гиперионе Рейнор встречает Зератула, которому открылась страшная правда — загадочный «Падший» хочет уничтожить все живое во Вселенной, после чего мир погрузится в кромешную тьму. Зератул рассказал, что первым такое будущее увидел Сверхразум зергов и нашел единственное спасение в лице Королевы Клинков.