3-е Вдохновение Кораном.
СУРА 68 ЧАСТЬ ВТОРАЯ
(34) Истинно, набожным у Господа блаженные сады.
(35) Поступим ли Мы с Подчиненными как с теми, что грешны?
(36) Что с вами и каково суждение?
(37) Или у вас писание, а в нём учение
(38) Что вам, поистине, любое предпочтение?
(39) Или у вас Наши клятвы вплоть до Дня Предстояния о том, что вам – плод вашего суждения?
(40) Спроси их, кем будут клятвы подтверждены?
(41) Или у них – святые? Пускай же приведут своих святых, если правдивы они.
(42) В тот день, когда откроются все тайны, и призовут земной поклон вершить, они не смогут сделать преклонение –
(43) Опущены их взоры и их постиг позор, а ведь могли они пасть ниц, (когда спустилось повеление).
(44) Оставь Меня с теми, кто ложью считает этот рассказ – когда они не будут знать, их жизнь постигнет завершение –
(45) Я дам отсрочку им, ведь замыслы Мои прочны.
(46) Или ты просишь награды и у них от платы отягощение?
(47) Или, быть может, пишут они тайное откровение?
(48) Ты дотерпи! Господь решит! Не будь подобен спутнику кита. Вот он воззвал, когда его постигло заточение.
(49) И если б не Господня милость, то был бы выброшен он на пустырь, его постигло б унижение.
(50) Избрал его Господь и сделал человеком правоты.
(51) А те, кто отвергает, своими взорами тебя готовы опрокинуть, и, слушая Упоминание, говорят: «Его коснулось бесов проникновение»
(52) Но это - не что иное, как Упоминание для народов, (ниспосланное с Божьей высоты).
Тимур Джумагалиев - ответственный за перевод.
Источник: http://blogs.mail.ru/mail/timjum/62F437EA42AA03A5.html
(34) Истинно, набожным у Господа блаженные сады.
(35) Поступим ли Мы с Подчиненными как с теми, что грешны?
(36) Что с вами и каково суждение?
(37) Или у вас писание, а в нём учение
(38) Что вам, поистине, любое предпочтение?
(39) Или у вас Наши клятвы вплоть до Дня Предстояния о том, что вам – плод вашего суждения?
(40) Спроси их, кем будут клятвы подтверждены?
(41) Или у них – святые? Пускай же приведут своих святых, если правдивы они.
(42) В тот день, когда откроются все тайны, и призовут земной поклон вершить, они не смогут сделать преклонение –
(43) Опущены их взоры и их постиг позор, а ведь могли они пасть ниц, (когда спустилось повеление).
(44) Оставь Меня с теми, кто ложью считает этот рассказ – когда они не будут знать, их жизнь постигнет завершение –
(45) Я дам отсрочку им, ведь замыслы Мои прочны.
(46) Или ты просишь награды и у них от платы отягощение?
(47) Или, быть может, пишут они тайное откровение?
(48) Ты дотерпи! Господь решит! Не будь подобен спутнику кита. Вот он воззвал, когда его постигло заточение.
(49) И если б не Господня милость, то был бы выброшен он на пустырь, его постигло б унижение.
(50) Избрал его Господь и сделал человеком правоты.
(51) А те, кто отвергает, своими взорами тебя готовы опрокинуть, и, слушая Упоминание, говорят: «Его коснулось бесов проникновение»
(52) Но это - не что иное, как Упоминание для народов, (ниспосланное с Божьей высоты).
Тимур Джумагалиев - ответственный за перевод.
Источник: http://blogs.mail.ru/mail/timjum/62F437EA42AA03A5.html
Afanasy Matveev,
20-04-2010 19:08
(ссылка)
Дэаскалация карбапенемов
Роль карбапенемов в условиях эскалации антибиотикорезистентности грамотрицательных бактерий106
Зубков М.Н.
Введение
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)1 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности, что выгодно отличает их от многих других классов антимикробных препаратов. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Природной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении Pseudomonas aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,2]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [3]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на неферментирующие бактерии (P. aeruginosa и Acinetobacter spp.) [4] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у антисинегнойных карбапенемов [5].
Нерациональное использование карбапенемов в рутинной практике без учета объективных показаний, помимо экономической нецелесообразности, может сопровождаться формированием и селекцией полирезистентных штаммов бактерий, когда любые антимикробные препараты становятся неэффективными. Поэтому при назначении эмпирической терапии при тяжелых инфекциях возникает дилемма между необходимостью максимально широкого охвата потенциальных возбудителей для обеспечения адекватного лечения, с одной стороны, и минимизацией селекции антибиотикорезистентных штаммов, с другой стороны. Следует также учитывать региональные и локальные данные мониторинга приобретенной устойчивости ведущих возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций, и в первую очередь уровень продуцентов b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС) среди грамотрицательных патогенов, представляющих наибольшую угрозу, так как они гидролизуют практически все цефалоспорины и широко распространены в России. К числу проблемных микроорганизмов относятся P. aeruginosa и Acinetobacter spp., которые могут приобретать устойчивость к имипенему и реже – к меропенему. Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров, о чем наглядно свидетельствуют результаты изучения меропенема с помощью математического моделирования. Рассмотрению этих и смежных вопросов с акцентом на меропенем посвящена настоящая публикация.
Характеристика бета–лактамаз (БЛ)
и рекомендации по выявлению БЛРС
Продукция БЛ является ведущим механизмом формирования резистентности к b–лактамным антибиотикам у грамотрицательных бактерий. Все известные в настоящее время БЛ (более 300 разновидностей) делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией, а также чувствительностью или резистентностью к действию ингибиторов – клавулановой кислоты, сульбактама, тазобактама [6]. Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка. БЛ классов А, С, D относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента).
Внутри класса А выделены 7 групп [6], из которых повышенное внимание в настоящее время уделяют группе 2be, где сосредоточена большая часть ферментов, обозначенных под термином «бета–лактамазы расширенного спектра» (БЛРС). В отличие от ранее известных «бета–лактамаз широкого спектра», гидролизирующих природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколения, БЛРС дополнительно гидролизуют цефалоспорины III и IV поколений (не затрагивая цефамицины2). Они сохраняют чувствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоциированной резистентностью к другим антибиотикам: гентамицину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60% [7]. Ответственные за синтез БЛРС гены локализованы на плазмидах, которые реплицируются автономно в цитоплазме бактериальной клетки и способны передаваться большому числу других особей как внутри вида, так и путем межвидовой и межродовой передачи. Этот процесс носит эпидемический характер, а антибиотики способствуют селекции резистентных клонов бактерий. Факторами риска распространения БЛРС являются:
• предшествующая терапия цефалоспоринами III поколения [8] (их чрезмерное потребление в течение длительного времени также ведет к вспышкам инфекций, обусловленных метициллинрезистентными стафилококками [9]);
• применение артериальных, центральных венозных и мочевых катетеров;
• оказание медицинской помощи в ОРИТ, крупных больницах (более 500 коек), учреждениях социальной защиты.
По данным многоцентрового исследования MYSTIC, среди стран Европы наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (до 40% среди всех изученных энтеробактерий) [10]. В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90% [11].
Согласно зарубежным публикациям имипенем и меропенем в равной степени сохраняют активность против энтеробактерий, продуцирующих БЛРС [12, 13], что подтверждают и российские исследователи [14] (табл. 1).
Согласно рекомендациям NCCLS, штаммы E. coli и Klebsiella spp., продуцирующие БЛРС, должны рассматриваться как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам (кроме цефамицинов), азтреонаму [15], а лечение соответствующих инфекций цефалоспоринами III–IV поколения неэффективно и ведет к дальнейшему распространению БЛРС.
Выявление штаммов, продуцирующих БЛРС, невозможно осуществить рутинными методами оценки антибиотикочувствительности, поэтому часто пользуются косвенными признаками. Если выделен госпитальный штамм клебсиеллы или кишечной палочки, устойчивый при определении диско–диффузионным методом хотя бы к одному из трех антибиотиков – цефотаксиму, цефтриаксону или цефтазидиму, то не следует назначать цефалоспорины, а наиболее надежными средствами в этом случае являются карбапенемы.
В таблице 2 представлены критерии чувствительности K. pneumoniae и E. coli к цефалоспоринам, позволяющие рассматривать штаммы этих микроорганизмов как подозрительные на продукцию БЛРС.
В качестве подтверждающих тестов используют стандартные диски с обычным содержанием цефотаксима и цефтазидима (по 30 мкг на диск) и диски, содержащие комбинации каждого из этих антибиотиков с клавулановой кислотой (30 мкг цефалоспорина + 10 мкг клавуланата). Микроорганизм считается продуцентом БЛРС, если зона задержки роста вокруг диска с комбинацией цефалоспорина и клавуланата на 5 мм и более превышает диаметр зоны вокруг диска с цефалоспорином. Для положительного результата достаточно выявить различия хотя бы для одной пары дисков.
В методе серийных разведений в бульоне микроорганизм считается продуцентом БЛРС, если значение МПК в присутствии клавуланата на 3 и больше разведений уступает соответствующему значению МПК цефалоспорина без клавуланата.
Достаточно демонстративным является метод двух дисков. На чашку Петри с агаром Mueller–Hinton, предварительно засеянным исследуемым микроорганизмом, накладывают диск с амоксициллином/клавуланатом, а на расстоянии 30 мм от него – диск с одним из цефалоспоринов III поколения (расстояние измеряется от центра дисков). Возможны варианты наложения 2 и 3 дисков с различными цефалоспоринами (и азтреонамом) вокруг диска с амоскициллином/клавуланатом. Если микроорганизм продуцирует БЛРС, зона ингибиции роста вокруг диска с цефалоспорином окажется «вытянутой» в сторону диска с амоксициллином/клавуланатом или происходит слияние зон. Причиной наблюдаемого эффекта является подавление роста микроорганизма в той зоне, куда диффундируют и клавуланат, и цефалоспорин (рис. 1).
БЛ класса С относятся к наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов (AmpC), которые обнаруживаются практически у всех грамотрицательных бактерий. В отличие от плазмидных БЛРС они не передаются другим энтеробактериям и характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. Общими свойствами этих ферментов являются: способность гидролизовать пенициллины и цефалоспорины I–III поколения; устойчивость к действию ингибиторов; чувствительность к цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам.
Для бактерий группы Enterobacter, Serratia, Morganella, P. aeruginosa характерен индуцибельный тип экспрессии генов. При отсутствии в среде антибиотиков фермент практически не вырабатывается, но после контакта с некоторыми b–лактамами, в частности, с цефтазидимом, скорость синтеза резко возрастает [16], что может сопровождаться селекцией ванкомицинрезистентных энтерококков [17]. При нарушении регуляторных механизмов возможна постоянная гиперпродукция фермента. Мощным индуктором хромосомных БЛ класса С является имипенем [18], поэтому его применение нередко ведет к селекции штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. Согласно международному исследованию MYSTIC распространенность индуцибельных AmpC штаммов в России и Польше одинаково высока и достигает 30% (в других странах Европы этот показатель находится в пределах 5–9%) [19].
Значение представителей других классов БЛ не столь существенно, поскольку цефалоспорины III–IV поколений наряду с карбапенемами в подавляющем большинстве случаев сохраняют свою активность.
Механизмы формирования
резистентности к карбапенемам
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости синегнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [20]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA– MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино [21] (рис. 2). При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл3), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [22].
В Европейских странах наиболее высокую активность против P. aeruginosa сохраняют меропенем, амикацин и пиперациллин/тазобактам [23] (рис. 3А). В России в ОРИТ наименьший уровень устойчивости синегнойной палочки отмечается к меропенему, амикацину и цефтазидиму, в то время как резистентность к имипенему, ципрофлоксацину, пиперациллину/тазобактаму и особенно гентамицину выше [24] (рис 3Б).
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. В многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в России, 92% изолятов P. aeruginosa от больных с тяжелыми инфекциями в ОРИТ были чувствительны к меропенему [26].
Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [27]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных БЛ, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [28].
Эффект инокулюма
Инокулюм–эффект заключается в значительном (в 4 раза и выше) увеличении МПК при повышении плотности бактериальной популяции в 100 раз. Это показатель in vitro, который используется для предсказания риска неэффективности терапии в случаях тяжелых инфекций с высокой бактериальной нагрузкой [30]. При абсцессах, менингитах, эндокардитах, нозокомиальных пневмониях концентрация возбудителя в очаге инфекции может достигать 109 КОЕ/мл, что ведет к неэффективности цефалоспоринов, несмотря на чувствительность к ним микроорганизмов in vitro [30–32]. Эффекту инокулюма особенно подвержены антисинегнойные b–лактамы – пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим и цефепим [33, 34].
При количестве микробов выше 107–108 КОЕ/мл растет частота спонтанных хромосомных мутаций, ведущих к дерепрессии гена AmpC и гиперпродукции БЛ, гидролизующих пенициллины, цефалоспорины, и не чувствительных к действию ингибиторов. Их селекцию можно подавить путем выбора оптимального режима воздействия меропенема. Методом компьютерного моделирования тяжелой нозокомиальной пневмонии при высокой дозе инокулюма (15 мл 1х108 КОЕ/мл) in vitro показано, что при концентрации антибиотика в плазме (С), соответствующей Сmin/МПК=1,7 (ее можно достичь путем 3–часовой инфузии 500 мг меропенема [35]), в сочетании с тобрамицином подавляется рост P. aeruginosa дикого типа и цефтазидимрезистентного штамма и полностью ингибируется формирование AmpC мутантов на протяжении всего срока наблюдения (5 дней), в то время как в отсутствие аминогликозида к концу 24 ч возобновляется рост бактериальных популяций обоих штаммов, а после двух суток происходит селекция AmpC мутантов дикого типа при той же концентрации меропенема [36] (рис. 4). Благодаря этой стратегии (комбинация меропенема с аминогликозидами) можно подавить образование спонтанных мутантов P. aeruginosa у иммунокомпетентных пациентов при условии, что Т>МПК = 100%, то есть речь идет о постоянной инфузии антибиотика.
Оптимизация режимов
дозирования меропенема
Карбапенемы относятся к зависимым от времени антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК в течение 40–50% интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [37]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии [38].
На примере меропенема достаточно хорошо изучено применение b–лактамов в режиме продленной инфузии, когда разовая доза препарата вводится в течение 3–х часов. Этому во многом способствовало применение метода симуляции Monte Carlo, разработанного на основе компьютерного моделирования, позволяющего анализировать вероятность достижения определенных фармакодинамических целей с учетом вышеперечисленных факторов [39]. Исходя из параметра 40%Т>МПК методом Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [40] (рис. 5). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [41]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с вентилятор–ассоциированной пневмонией (ВАП), где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [42] (табл. 3). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [43]. Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий, наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [44,45].
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Частой ошибкой в лечении вновь возникающих инфекций у госпитализированных больных является недооценка высокой вероятности наличия резистентных возбудителей и использование на начальном этапе эмпирической терапии «простых» антибиотиков, резервируя мощные препараты широкого спектра для пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается и/или у которых уже высеяны резистентные микроорганизмы. Такой подход может быть приемлем при нетяжелых и средней тяжести внебольничных инфекциях, но, как свидетельствуют многочисленные исследования, при нозокомиальных инфекциях кровотока и ВАП неадекватная стартовая антимикробная терапия сопровождается достоверным увеличением летальности, а последующая ее коррекция (после получения результатов микробиологического исследования) не улучшает исходов заболевания [46–48] (рис. 6). Kollef M.H. и соавт. [49] показали, что при нозокомиальных инфекциях терапия оказывается неадекватной в 2 раза чаще, чем при внебольничных инфекциях (34% против 17%), а предшествующее применение антибиотиков, являясь фактором риска высокой резистентности возбудителя, еще в 1,5 раза повышает вероятность проведения неадекватной терапии (45%).
Накоплено много данных о том, что раннее применение карбапенемов в режиме деэскалационной эмпирической терапии существенно повышает эффективность лечения. Согласно результатам российского исследования АСЭТ [50] монотерапия тяжелых нозокомиальных инфекций (пневмонии, распространенного перитонита, инфицированного панкреонекроза) меропенемом по клинической и бактериологической эффективности превосходит стандартную терапию b–лактамами и фторхинолонами в комбинации с аминогликозидами и/или метронидазолом и/или ванкомицином.
Отечественными авторами [51] проведен сравнительный анализ различных схем антибактериальной терапии при нозокомиальных перитонитах и абдоминальном сепсисе. Наиболее высокая эффективность была достигнута при монотерапии карбапенемом, в два раза ниже была эффективность при использовании комбинации цефепима и метронидазола и самая низкая отмечалась при монотерапии защищенным пенициллином. Назначение карбапенемов при распространенном перитоните и инфицированном панкреонекрозе, требующем обязательного оперативного лечения, является наиболее эффективным режимом антибиотикотерапии, а средняя продолжительность монотерапии может достигать 3 нед [52]. Показано достоверное снижение летальности в 3 раза при панкреатогенном сепсисе, леченном карбапенемами в сравнении с другими антимикробными препаратами [49]. Считается, что тяжесть состояния больного по шкале АРАСНЕ II свыше 13 баллов и по шкале Ranson более 4 баллов является абсолютным показанием к назначению карбапенемов при панкреонекрозе независимо от наличия результатов микробиологического исследования, подтверждающих факт инфицирования поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки [53]. В проспективном рандомизированном исследовании [54] сравнивали эффективность меропенема с имипенемом в профилактике септических осложнении при тяжелой форме панкреонекроза (в каждой группе по 88 пациентов). Частота возникновения панкреатогенных и внепанкреатических инфекций была практически одинаковой (11,4% против 13,6% и 21,6% против 23,9% соответственно), не было отличий по срокам госпитализации и клиническим исходам.
При сравнении меропенема и имипенема по результатам мета–анализа 27 разных источников не выявлены различия в смертности пациентов при лечении тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций нижних отделов дыхательного тракта, органов брюшной полости и малого таза, а также сепсиса (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,71–1,35). Однако у меропенема отмечена более высокая клиническая (ОШ 1,04; 95% ДИ 1,01–1,06) и бактериологическая (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,01–1,08) эффективность и наблюдалось меньше осложнений, выявленных с помощью лабораторных тестов (тромбоцитоз, повышение уровня печеночных ферментов) либо по клинической симптоматике [55]. Меропенем безопаснее имипенема при лечении больных с сопутствующими заболеваниями центральной нервной системы и нарушенной функцией почек и может использоваться для терапии бактериальных менингитов.
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям.
С позиции доказательной медицины (мета–анализ и данные мультицентровых исследований) карбапенемы наиболее надежны в качестве средств стартовой эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижения смертности при проведении деэскалационной терапии.
В качестве препаратов второго ряда карбапенемы применяются при неэффективности терапии первоначально выбранными антибиотиками, что явилось причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы, и при анамнестических указаниях на недавнюю терапию несколькими антибиотиками. Длительность лечения обычно составляет от 3–5 до 14 суток и определяется конкретной клинической ситуацией.
Целенаправленная терапия антисинегнойными карбапенемами проводится при документированных инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС, где выбор препаратов за редким исключением ограничен меропенемом и имипенемом. При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.
Литература
1. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28:157–163.
2. Fish D.N., Singletary T.J. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17(4):644–669.
3. Blumer J.I. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agent 1997: 8(2):73–92.
4. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK–0826), a long acting carbapenem, tested against selected resistant strains 2001; 13:363–376.
5. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.
6. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. A functional classification scheme for beta–lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211–1233.
7. Andes D., Craig W.A. Impact of extended spectrum beta–lactamase (ESBL) production on the activity of cefepime in a murine–thigh infection model. Abstracts of the 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Desember 2001.
8. Kollef M. Appropriatr empirical antibacterial therapy for nosocomial infections. Drugs 2003 ; 63(2): 2157–2168.
9. McGowan J.E., Tenover F.C. Control of antimicrobial resistance in the health care system. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: 297–311.
10. Jones R.N., Pfaller M.A., and the MYSTIC Study Group. Antimicrobial activity of selected agents against strains of Escherichia coli, Klebsiella spp. And Proteus mirabilis with resistance phenotypes consistent with an extended spectrum beta–lactamase: report from the MYSTIC programme in Europe (1997–2000). Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 1):P438.
11. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2000; 1–6.
12. Jacoby G.A. Extended–spectrum beta–lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino–beta–lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11:875–87.
13. Patterson J.E., Recb M., Jorgensen J.H. Extended–spectrum–beta–lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicrob Infect Dis Newsletter 1998; 16:57–61.
14. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; 7(4):323–336.
15. NCCLS 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7–A5, 5th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa.
16. Jones R.N. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 2001; 119: 397S–404S.
17. Quale G., Landman D., Saurina G. et al. Molecular epidemiology of a sitywide outbreak of extended–spectrum beta–lactamase producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002;35:834–841.
18. Shah P.M. Parenteral carbapenems. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl 1): 175–180.
19. Pfaller M.A., Jones R.N., and the MYSTIC Study Group. Antimicrobial susceptibility of inducible AmpC beta–lactamase produsing Gram–negative bacilli from the European Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) programme 1997–2000. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 1):P439.
20. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36(Suppl A): 1–17.
21. Livermore D.M. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47:247–250.
22. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology and impact. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1); S11–S23.
23. Turner P.J. Trends in antimicrobial susceptibilities among bacterial pathogens isolated from patients hospitalized in European medical centers: 6–year report of the MYSTIC surveillance study (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: 281–289.
24. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У. и др. Сравнительная активностьантисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов P.aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2003; 5(1): 35–46.
25. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Skeikb W., et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2):S191–7.
26. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Деревянко И.И. и др. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 43(1):15–23.
27. Lepper P.M., Grusa E., Reichl H., et al. Consumption of imipenem correlates with beta–lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920–2925.
28. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3):25–34.
29. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., исследовательская группа РОСНЕТ. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2006; 8(3):243–259.
30. Queenan A.M., Foleno B., Gownley C., et al. Effects of inoculum and beta–lactamase activity in AmpC– and extended–spectrum beta–lactamase (ESBL)–producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates tested by using NCCLS ESBL methodology. J Clin Microbiol 2004; 42: 269–275.
31. Burgess D.S., Hall R.G. In vitro killing of parenteral beta–lactams agains standart and high inocula of extended–spectrum beta–lactamase and non–ESBL producing Klebsiella pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49:41–46.
32. Kang C.L., Pai H., Kin S.H., et al. Cefepime and the inoculum effect in tests with Klebsiella pneumoniae produsing plasmid–mediated AmpC–type beta–lactamase. J Antimicrob Chemother 2004; 54:1130–1133.
33. Tam V.H., Schilling A.N., Melnick D.A., Coyle E.A. Comparison of beta–lactams in counter selecting resistance of Pseudomonas aeruginosa. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:145–151.
34. Thomson K.S., Moland E.S. Cefepime, piperacillin–tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended–spectrum beta–lactamase–roducing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3548–3554.
35. Danekar P.K., Maglio D., Sutherland C.A., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0,5 and 2 g every 8 hours as a 3–hour infusion. Pharmacother 2003; 23:988–991.
36. Tam V.H., Schilling A.N., Neshat S., et al. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:4920–4927.
37. Drusano G.L. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14(1):48.
38. Mouton J., van den Anker J. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995; 28:275–286.
39. Jumbe N., Louie A., Leafy R., et al. Application of a mathematical model to prevent in vivo amplification of antibiotic–resistant bacterial population during therapy. J Clin Invest 2003; 112: 275–285.
40. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
41. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1):S42–S50.
42. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S., Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337–1339.
43. Lorente L., Huidobro S., Martin M., Mora M. Meropenem administration by intermittent infusion versus continuous infusion for the treatment of nosocomial pneumonia. Critical Care 2005; 9(Suppl 1):P38.
44. Kuri J., Maglio D., Nightingale C., Nicolau D. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:565–568.
45. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:1264–1270.
46. Alvarez–Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU–Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–394.
47. Rello J., Sa–Borges M., Correa H., et al. The value of routine microbial investigation in ventilator–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196–200
48. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., et al. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Chest 2000;118:146–155.
49. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462–474.
50. Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В. и др. Анализ адекватности стартовых эмпирических Режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клин Фармакол Тер 2006; 15:14–21.
51. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. (ред). Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. М. 2003; Изд.3: 185 с.
52. Tellado J.M., Christou N.V. Intra–abdominal infections. – Madrid. “Harcourt” 2000; 219–246.
53. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. и др. Эффективность пефлоксацина (абактала) в комплексном лечении больных с панкреонекрозом. Антибиотики и химиотерапия 2001; 46(5): 24–27.
54. Manes G., Rabitti P.G., Menchise A., et al. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas 2003; 27:79–83.
55. Edwards S.J., Emmas C.E., Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Cur Med Research Opinion 2005; 21:785–794.
Зубков М.Н.
Введение
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)1 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности, что выгодно отличает их от многих других классов антимикробных препаратов. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Природной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении Pseudomonas aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,2]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [3]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на неферментирующие бактерии (P. aeruginosa и Acinetobacter spp.) [4] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у антисинегнойных карбапенемов [5].
Нерациональное использование карбапенемов в рутинной практике без учета объективных показаний, помимо экономической нецелесообразности, может сопровождаться формированием и селекцией полирезистентных штаммов бактерий, когда любые антимикробные препараты становятся неэффективными. Поэтому при назначении эмпирической терапии при тяжелых инфекциях возникает дилемма между необходимостью максимально широкого охвата потенциальных возбудителей для обеспечения адекватного лечения, с одной стороны, и минимизацией селекции антибиотикорезистентных штаммов, с другой стороны. Следует также учитывать региональные и локальные данные мониторинга приобретенной устойчивости ведущих возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций, и в первую очередь уровень продуцентов b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС) среди грамотрицательных патогенов, представляющих наибольшую угрозу, так как они гидролизуют практически все цефалоспорины и широко распространены в России. К числу проблемных микроорганизмов относятся P. aeruginosa и Acinetobacter spp., которые могут приобретать устойчивость к имипенему и реже – к меропенему. Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров, о чем наглядно свидетельствуют результаты изучения меропенема с помощью математического моделирования. Рассмотрению этих и смежных вопросов с акцентом на меропенем посвящена настоящая публикация.
Характеристика бета–лактамаз (БЛ)
и рекомендации по выявлению БЛРС
Продукция БЛ является ведущим механизмом формирования резистентности к b–лактамным антибиотикам у грамотрицательных бактерий. Все известные в настоящее время БЛ (более 300 разновидностей) делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией, а также чувствительностью или резистентностью к действию ингибиторов – клавулановой кислоты, сульбактама, тазобактама [6]. Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка. БЛ классов А, С, D относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента).
Внутри класса А выделены 7 групп [6], из которых повышенное внимание в настоящее время уделяют группе 2be, где сосредоточена большая часть ферментов, обозначенных под термином «бета–лактамазы расширенного спектра» (БЛРС). В отличие от ранее известных «бета–лактамаз широкого спектра», гидролизирующих природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколения, БЛРС дополнительно гидролизуют цефалоспорины III и IV поколений (не затрагивая цефамицины2). Они сохраняют чувствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоциированной резистентностью к другим антибиотикам: гентамицину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60% [7]. Ответственные за синтез БЛРС гены локализованы на плазмидах, которые реплицируются автономно в цитоплазме бактериальной клетки и способны передаваться большому числу других особей как внутри вида, так и путем межвидовой и межродовой передачи. Этот процесс носит эпидемический характер, а антибиотики способствуют селекции резистентных клонов бактерий. Факторами риска распространения БЛРС являются:
• предшествующая терапия цефалоспоринами III поколения [8] (их чрезмерное потребление в течение длительного времени также ведет к вспышкам инфекций, обусловленных метициллинрезистентными стафилококками [9]);
• применение артериальных, центральных венозных и мочевых катетеров;
• оказание медицинской помощи в ОРИТ, крупных больницах (более 500 коек), учреждениях социальной защиты.
По данным многоцентрового исследования MYSTIC, среди стран Европы наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (до 40% среди всех изученных энтеробактерий) [10]. В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90% [11].
Согласно зарубежным публикациям имипенем и меропенем в равной степени сохраняют активность против энтеробактерий, продуцирующих БЛРС [12, 13], что подтверждают и российские исследователи [14] (табл. 1).
Согласно рекомендациям NCCLS, штаммы E. coli и Klebsiella spp., продуцирующие БЛРС, должны рассматриваться как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам (кроме цефамицинов), азтреонаму [15], а лечение соответствующих инфекций цефалоспоринами III–IV поколения неэффективно и ведет к дальнейшему распространению БЛРС.
Выявление штаммов, продуцирующих БЛРС, невозможно осуществить рутинными методами оценки антибиотикочувствительности, поэтому часто пользуются косвенными признаками. Если выделен госпитальный штамм клебсиеллы или кишечной палочки, устойчивый при определении диско–диффузионным методом хотя бы к одному из трех антибиотиков – цефотаксиму, цефтриаксону или цефтазидиму, то не следует назначать цефалоспорины, а наиболее надежными средствами в этом случае являются карбапенемы.
В таблице 2 представлены критерии чувствительности K. pneumoniae и E. coli к цефалоспоринам, позволяющие рассматривать штаммы этих микроорганизмов как подозрительные на продукцию БЛРС.
В качестве подтверждающих тестов используют стандартные диски с обычным содержанием цефотаксима и цефтазидима (по 30 мкг на диск) и диски, содержащие комбинации каждого из этих антибиотиков с клавулановой кислотой (30 мкг цефалоспорина + 10 мкг клавуланата). Микроорганизм считается продуцентом БЛРС, если зона задержки роста вокруг диска с комбинацией цефалоспорина и клавуланата на 5 мм и более превышает диаметр зоны вокруг диска с цефалоспорином. Для положительного результата достаточно выявить различия хотя бы для одной пары дисков.
В методе серийных разведений в бульоне микроорганизм считается продуцентом БЛРС, если значение МПК в присутствии клавуланата на 3 и больше разведений уступает соответствующему значению МПК цефалоспорина без клавуланата.
Достаточно демонстративным является метод двух дисков. На чашку Петри с агаром Mueller–Hinton, предварительно засеянным исследуемым микроорганизмом, накладывают диск с амоксициллином/клавуланатом, а на расстоянии 30 мм от него – диск с одним из цефалоспоринов III поколения (расстояние измеряется от центра дисков). Возможны варианты наложения 2 и 3 дисков с различными цефалоспоринами (и азтреонамом) вокруг диска с амоскициллином/клавуланатом. Если микроорганизм продуцирует БЛРС, зона ингибиции роста вокруг диска с цефалоспорином окажется «вытянутой» в сторону диска с амоксициллином/клавуланатом или происходит слияние зон. Причиной наблюдаемого эффекта является подавление роста микроорганизма в той зоне, куда диффундируют и клавуланат, и цефалоспорин (рис. 1).
БЛ класса С относятся к наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов (AmpC), которые обнаруживаются практически у всех грамотрицательных бактерий. В отличие от плазмидных БЛРС они не передаются другим энтеробактериям и характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. Общими свойствами этих ферментов являются: способность гидролизовать пенициллины и цефалоспорины I–III поколения; устойчивость к действию ингибиторов; чувствительность к цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам.
Для бактерий группы Enterobacter, Serratia, Morganella, P. aeruginosa характерен индуцибельный тип экспрессии генов. При отсутствии в среде антибиотиков фермент практически не вырабатывается, но после контакта с некоторыми b–лактамами, в частности, с цефтазидимом, скорость синтеза резко возрастает [16], что может сопровождаться селекцией ванкомицинрезистентных энтерококков [17]. При нарушении регуляторных механизмов возможна постоянная гиперпродукция фермента. Мощным индуктором хромосомных БЛ класса С является имипенем [18], поэтому его применение нередко ведет к селекции штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. Согласно международному исследованию MYSTIC распространенность индуцибельных AmpC штаммов в России и Польше одинаково высока и достигает 30% (в других странах Европы этот показатель находится в пределах 5–9%) [19].
Значение представителей других классов БЛ не столь существенно, поскольку цефалоспорины III–IV поколений наряду с карбапенемами в подавляющем большинстве случаев сохраняют свою активность.
Механизмы формирования
резистентности к карбапенемам
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости синегнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [20]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA– MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино [21] (рис. 2). При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл3), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [22].
В Европейских странах наиболее высокую активность против P. aeruginosa сохраняют меропенем, амикацин и пиперациллин/тазобактам [23] (рис. 3А). В России в ОРИТ наименьший уровень устойчивости синегнойной палочки отмечается к меропенему, амикацину и цефтазидиму, в то время как резистентность к имипенему, ципрофлоксацину, пиперациллину/тазобактаму и особенно гентамицину выше [24] (рис 3Б).
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. В многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в России, 92% изолятов P. aeruginosa от больных с тяжелыми инфекциями в ОРИТ были чувствительны к меропенему [26].
Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [27]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных БЛ, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [28].
Эффект инокулюма
Инокулюм–эффект заключается в значительном (в 4 раза и выше) увеличении МПК при повышении плотности бактериальной популяции в 100 раз. Это показатель in vitro, который используется для предсказания риска неэффективности терапии в случаях тяжелых инфекций с высокой бактериальной нагрузкой [30]. При абсцессах, менингитах, эндокардитах, нозокомиальных пневмониях концентрация возбудителя в очаге инфекции может достигать 109 КОЕ/мл, что ведет к неэффективности цефалоспоринов, несмотря на чувствительность к ним микроорганизмов in vitro [30–32]. Эффекту инокулюма особенно подвержены антисинегнойные b–лактамы – пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим и цефепим [33, 34].
При количестве микробов выше 107–108 КОЕ/мл растет частота спонтанных хромосомных мутаций, ведущих к дерепрессии гена AmpC и гиперпродукции БЛ, гидролизующих пенициллины, цефалоспорины, и не чувствительных к действию ингибиторов. Их селекцию можно подавить путем выбора оптимального режима воздействия меропенема. Методом компьютерного моделирования тяжелой нозокомиальной пневмонии при высокой дозе инокулюма (15 мл 1х108 КОЕ/мл) in vitro показано, что при концентрации антибиотика в плазме (С), соответствующей Сmin/МПК=1,7 (ее можно достичь путем 3–часовой инфузии 500 мг меропенема [35]), в сочетании с тобрамицином подавляется рост P. aeruginosa дикого типа и цефтазидимрезистентного штамма и полностью ингибируется формирование AmpC мутантов на протяжении всего срока наблюдения (5 дней), в то время как в отсутствие аминогликозида к концу 24 ч возобновляется рост бактериальных популяций обоих штаммов, а после двух суток происходит селекция AmpC мутантов дикого типа при той же концентрации меропенема [36] (рис. 4). Благодаря этой стратегии (комбинация меропенема с аминогликозидами) можно подавить образование спонтанных мутантов P. aeruginosa у иммунокомпетентных пациентов при условии, что Т>МПК = 100%, то есть речь идет о постоянной инфузии антибиотика.
Оптимизация режимов
дозирования меропенема
Карбапенемы относятся к зависимым от времени антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК в течение 40–50% интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [37]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии [38].
На примере меропенема достаточно хорошо изучено применение b–лактамов в режиме продленной инфузии, когда разовая доза препарата вводится в течение 3–х часов. Этому во многом способствовало применение метода симуляции Monte Carlo, разработанного на основе компьютерного моделирования, позволяющего анализировать вероятность достижения определенных фармакодинамических целей с учетом вышеперечисленных факторов [39]. Исходя из параметра 40%Т>МПК методом Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [40] (рис. 5). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [41]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с вентилятор–ассоциированной пневмонией (ВАП), где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [42] (табл. 3). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [43]. Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий, наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [44,45].
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Частой ошибкой в лечении вновь возникающих инфекций у госпитализированных больных является недооценка высокой вероятности наличия резистентных возбудителей и использование на начальном этапе эмпирической терапии «простых» антибиотиков, резервируя мощные препараты широкого спектра для пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается и/или у которых уже высеяны резистентные микроорганизмы. Такой подход может быть приемлем при нетяжелых и средней тяжести внебольничных инфекциях, но, как свидетельствуют многочисленные исследования, при нозокомиальных инфекциях кровотока и ВАП неадекватная стартовая антимикробная терапия сопровождается достоверным увеличением летальности, а последующая ее коррекция (после получения результатов микробиологического исследования) не улучшает исходов заболевания [46–48] (рис. 6). Kollef M.H. и соавт. [49] показали, что при нозокомиальных инфекциях терапия оказывается неадекватной в 2 раза чаще, чем при внебольничных инфекциях (34% против 17%), а предшествующее применение антибиотиков, являясь фактором риска высокой резистентности возбудителя, еще в 1,5 раза повышает вероятность проведения неадекватной терапии (45%).
Накоплено много данных о том, что раннее применение карбапенемов в режиме деэскалационной эмпирической терапии существенно повышает эффективность лечения. Согласно результатам российского исследования АСЭТ [50] монотерапия тяжелых нозокомиальных инфекций (пневмонии, распространенного перитонита, инфицированного панкреонекроза) меропенемом по клинической и бактериологической эффективности превосходит стандартную терапию b–лактамами и фторхинолонами в комбинации с аминогликозидами и/или метронидазолом и/или ванкомицином.
Отечественными авторами [51] проведен сравнительный анализ различных схем антибактериальной терапии при нозокомиальных перитонитах и абдоминальном сепсисе. Наиболее высокая эффективность была достигнута при монотерапии карбапенемом, в два раза ниже была эффективность при использовании комбинации цефепима и метронидазола и самая низкая отмечалась при монотерапии защищенным пенициллином. Назначение карбапенемов при распространенном перитоните и инфицированном панкреонекрозе, требующем обязательного оперативного лечения, является наиболее эффективным режимом антибиотикотерапии, а средняя продолжительность монотерапии может достигать 3 нед [52]. Показано достоверное снижение летальности в 3 раза при панкреатогенном сепсисе, леченном карбапенемами в сравнении с другими антимикробными препаратами [49]. Считается, что тяжесть состояния больного по шкале АРАСНЕ II свыше 13 баллов и по шкале Ranson более 4 баллов является абсолютным показанием к назначению карбапенемов при панкреонекрозе независимо от наличия результатов микробиологического исследования, подтверждающих факт инфицирования поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки [53]. В проспективном рандомизированном исследовании [54] сравнивали эффективность меропенема с имипенемом в профилактике септических осложнении при тяжелой форме панкреонекроза (в каждой группе по 88 пациентов). Частота возникновения панкреатогенных и внепанкреатических инфекций была практически одинаковой (11,4% против 13,6% и 21,6% против 23,9% соответственно), не было отличий по срокам госпитализации и клиническим исходам.
При сравнении меропенема и имипенема по результатам мета–анализа 27 разных источников не выявлены различия в смертности пациентов при лечении тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций нижних отделов дыхательного тракта, органов брюшной полости и малого таза, а также сепсиса (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,71–1,35). Однако у меропенема отмечена более высокая клиническая (ОШ 1,04; 95% ДИ 1,01–1,06) и бактериологическая (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,01–1,08) эффективность и наблюдалось меньше осложнений, выявленных с помощью лабораторных тестов (тромбоцитоз, повышение уровня печеночных ферментов) либо по клинической симптоматике [55]. Меропенем безопаснее имипенема при лечении больных с сопутствующими заболеваниями центральной нервной системы и нарушенной функцией почек и может использоваться для терапии бактериальных менингитов.
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям.
С позиции доказательной медицины (мета–анализ и данные мультицентровых исследований) карбапенемы наиболее надежны в качестве средств стартовой эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижения смертности при проведении деэскалационной терапии.
В качестве препаратов второго ряда карбапенемы применяются при неэффективности терапии первоначально выбранными антибиотиками, что явилось причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы, и при анамнестических указаниях на недавнюю терапию несколькими антибиотиками. Длительность лечения обычно составляет от 3–5 до 14 суток и определяется конкретной клинической ситуацией.
Целенаправленная терапия антисинегнойными карбапенемами проводится при документированных инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС, где выбор препаратов за редким исключением ограничен меропенемом и имипенемом. При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.
Литература
1. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28:157–163.
2. Fish D.N., Singletary T.J. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17(4):644–669.
3. Blumer J.I. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agent 1997: 8(2):73–92.
4. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK–0826), a long acting carbapenem, tested against selected resistant strains 2001; 13:363–376.
5. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.
6. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. A functional classification scheme for beta–lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211–1233.
7. Andes D., Craig W.A. Impact of extended spectrum beta–lactamase (ESBL) production on the activity of cefepime in a murine–thigh infection model. Abstracts of the 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Desember 2001.
8. Kollef M. Appropriatr empirical antibacterial therapy for nosocomial infections. Drugs 2003 ; 63(2): 2157–2168.
9. McGowan J.E., Tenover F.C. Control of antimicrobial resistance in the health care system. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: 297–311.
10. Jones R.N., Pfaller M.A., and the MYSTIC Study Group. Antimicrobial activity of selected agents against strains of Escherichia coli, Klebsiella spp. And Proteus mirabilis with resistance phenotypes consistent with an extended spectrum beta–lactamase: report from the MYSTIC programme in Europe (1997–2000). Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 1):P438.
11. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2000; 1–6.
12. Jacoby G.A. Extended–spectrum beta–lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino–beta–lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11:875–87.
13. Patterson J.E., Recb M., Jorgensen J.H. Extended–spectrum–beta–lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicrob Infect Dis Newsletter 1998; 16:57–61.
14. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; 7(4):323–336.
15. NCCLS 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7–A5, 5th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa.
16. Jones R.N. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 2001; 119: 397S–404S.
17. Quale G., Landman D., Saurina G. et al. Molecular epidemiology of a sitywide outbreak of extended–spectrum beta–lactamase producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002;35:834–841.
18. Shah P.M. Parenteral carbapenems. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl 1): 175–180.
19. Pfaller M.A., Jones R.N., and the MYSTIC Study Group. Antimicrobial susceptibility of inducible AmpC beta–lactamase produsing Gram–negative bacilli from the European Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) programme 1997–2000. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 1):P439.
20. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36(Suppl A): 1–17.
21. Livermore D.M. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47:247–250.
22. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology and impact. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1); S11–S23.
23. Turner P.J. Trends in antimicrobial susceptibilities among bacterial pathogens isolated from patients hospitalized in European medical centers: 6–year report of the MYSTIC surveillance study (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: 281–289.
24. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У. и др. Сравнительная активностьантисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов P.aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2003; 5(1): 35–46.
25. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Skeikb W., et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2):S191–7.
26. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Деревянко И.И. и др. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 43(1):15–23.
27. Lepper P.M., Grusa E., Reichl H., et al. Consumption of imipenem correlates with beta–lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920–2925.
28. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3):25–34.
29. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., исследовательская группа РОСНЕТ. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2006; 8(3):243–259.
30. Queenan A.M., Foleno B., Gownley C., et al. Effects of inoculum and beta–lactamase activity in AmpC– and extended–spectrum beta–lactamase (ESBL)–producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates tested by using NCCLS ESBL methodology. J Clin Microbiol 2004; 42: 269–275.
31. Burgess D.S., Hall R.G. In vitro killing of parenteral beta–lactams agains standart and high inocula of extended–spectrum beta–lactamase and non–ESBL producing Klebsiella pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49:41–46.
32. Kang C.L., Pai H., Kin S.H., et al. Cefepime and the inoculum effect in tests with Klebsiella pneumoniae produsing plasmid–mediated AmpC–type beta–lactamase. J Antimicrob Chemother 2004; 54:1130–1133.
33. Tam V.H., Schilling A.N., Melnick D.A., Coyle E.A. Comparison of beta–lactams in counter selecting resistance of Pseudomonas aeruginosa. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:145–151.
34. Thomson K.S., Moland E.S. Cefepime, piperacillin–tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended–spectrum beta–lactamase–roducing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3548–3554.
35. Danekar P.K., Maglio D., Sutherland C.A., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0,5 and 2 g every 8 hours as a 3–hour infusion. Pharmacother 2003; 23:988–991.
36. Tam V.H., Schilling A.N., Neshat S., et al. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:4920–4927.
37. Drusano G.L. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14(1):48.
38. Mouton J., van den Anker J. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995; 28:275–286.
39. Jumbe N., Louie A., Leafy R., et al. Application of a mathematical model to prevent in vivo amplification of antibiotic–resistant bacterial population during therapy. J Clin Invest 2003; 112: 275–285.
40. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
41. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1):S42–S50.
42. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S., Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337–1339.
43. Lorente L., Huidobro S., Martin M., Mora M. Meropenem administration by intermittent infusion versus continuous infusion for the treatment of nosocomial pneumonia. Critical Care 2005; 9(Suppl 1):P38.
44. Kuri J., Maglio D., Nightingale C., Nicolau D. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:565–568.
45. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:1264–1270.
46. Alvarez–Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU–Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–394.
47. Rello J., Sa–Borges M., Correa H., et al. The value of routine microbial investigation in ventilator–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196–200
48. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., et al. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Chest 2000;118:146–155.
49. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462–474.
50. Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В. и др. Анализ адекватности стартовых эмпирических Режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клин Фармакол Тер 2006; 15:14–21.
51. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. (ред). Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. М. 2003; Изд.3: 185 с.
52. Tellado J.M., Christou N.V. Intra–abdominal infections. – Madrid. “Harcourt” 2000; 219–246.
53. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. и др. Эффективность пефлоксацина (абактала) в комплексном лечении больных с панкреонекрозом. Антибиотики и химиотерапия 2001; 46(5): 24–27.
54. Manes G., Rabitti P.G., Menchise A., et al. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas 2003; 27:79–83.
55. Edwards S.J., Emmas C.E., Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Cur Med Research Opinion 2005; 21:785–794.
Afanasy Matveev,
20-04-2010 19:05
(ссылка)
алгоритмы АБТ тяжелых бактериальных инфекций
Алгоритмы антибиотикотерапии тяжелых бактериальных инфекций1924
Зубков М.Н.
Согласно современной концепции раннее назначение адекватной (перекрывающей спектр наиболее важных возбудителей) антибактериальной терапии (АБТ) при тяжелых инфекциях снижает летальность больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3] (рис. 1). При стартовом назначении антибиотика максимально широкого спектра (деэскалационный режим) можно ожидать снижения показателей смертности при таких угрожающих жизни инфекциях, как сепсис тяжелого течения; вентилятор–ассоциированная пневмония (ВАП); распространенный перитонит, инфицированный панкреонекроз.
Основные возбудители и выбор
антибиотикотерапии при тяжелых
бактериальных инфекциях
При тяжелом сепсисе АБТ должна быть начата в течение первого часа после постановки диагноза и взятия крови для посева. В этиологии сепсиса заметную роль играют стафилококки, включая коагулазонегативные виды (S. epidermidis и др.), наблюдается неуклонное увеличение метициллин (оксациллин) резистентных штаммов, растет частота сепсиса, вызываемого Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. [4] (рис. 2). Для выбора оптимальной схемы эмпирической АБТ следует принимать во внимание локализацию первичного очага, место возникновения сепсиса (внебольничный, госпитальный), уровень устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций (рис. 3). При первоначальном старте с карбапенемов или с комбинации препаратов, перекрывающих спектр возможных патогенов, и стабилизации гемодинамики, регрессе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР)1 и органной дисфункции в течение 3–4 дней переход на антибиотик более узкого спектра по результатам бактериологического исследования оправдан с позиции контроля резистентности проблемных возбудителей и экономии материальных средств.
Нозокомиальная пневмония является самой частой инфекцией (>45%) в ОРИТ и ведущей причиной летальных исходов, что обусловлено высокой частотой инвазивных вмешательств (интубация трахеи и др.) и более тяжелым течением основного и сопутствующих заболеваний у этих больных [5]. При ранней ВАП, возникшей в течение первых 5 сут. после искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в качестве возбудителей доминирует микрофлора, обычно колонизирующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам. При поздней ВАП (более 5 сут. ИВЛ) преобладают полирезистентные нозокомиальные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA2 [4] (рис. 2). Независимыми факторами риска возникновения ВАП, вызванной полирезистентными возбудителями (ПРВ), являются: длительность ИВЛ более 7 дней (ОШ3=6); предшествующая АБТ (ОШ=14); назначение цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов, имипенема, способствующих селекции ПРВ (ОШ=4) [6].
У всех пациентов с подозрением на ВАП (о чем свидетельствует появление лихорадки, гнойной мокроты, снижение уровня оксигенации, наличие лейкоцитоза или лейкопении с увеличением количества юных форм) до начала АБТ необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, произвести количественный посев и окраску мокроты или эндотрахеального аспирата по Граму. Обилие полиморфно–ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) подтверждает наличие воспаления, а возможность дифференцировать грамотрицательные палочки и грамположительные кокки позволяет обосновать выбор эмпирического режима АБТ. При большом количестве ПЯЛ и отсутствии бактерий можно предположить присутствие атипичных микроорганизмов (вирусы, легионеллы, микобактерии) либо неинфекционную природу заболевания. Диагностическим титром является 105–106 бактерий в 1 мл аспирата, а при исследовании бронхоальвеолярного лаважа – 104 микробов/мл. Чувствительность количественного метода может быть снижена предшествующим назначением АБТ в течение 48–72 ч до забора образца. При ранней ВАП назначают препараты без антисинегнойной активности. При поздней ВАП в отсутствие микробиологических данных и факторов риска наличия ПРВ проводят стартовую АБТ с учетом локальных данных мониторинга антибиотикорезистентности. При подозрении на MRSA препаратами выбора являются ванкомицин и линезолид, а при наличии риска инфекции Acinetobacter или P. aeruginosa – меропенем. Не ранее 48–72 ч от начала АБТ возможна ее коррекция с учетом динамики заболевания и дополнительных данных микробиологического мониторинга. При высокой клинической эффективности стартовой АБТ и отсутствии осложнений продолжительность лечения в течение 7 сут. оказывается достаточной. У пациентов с инфекциями, вызванными Acinetobacter или P. aeruginosa, может потребоваться более продолжительная терапия. Алгоритм микробиологического мониторинга и АБТ ВАП представлен на рисунке 4.
Тяжелые интраабдоминальные инфекции (ИАИ) представлены распространенным перитонитом, панкреатогеным абсцессом и инфицированным панкреонекрозом. Они характеризуются быстрым развитием генерализованной реакции макроорганизма, обусловленной действием бактериальных эндо– и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Отличительными особенностями ИАИ являются полиэтиологичность, охватывающая широкий круг потенциальных возбудителей инфекционного процесса, и полимикробная этиология, осложняющая клиническую оценку результатов микробиологического исследования при установлении ведущего возбудителя инфекции и часто представленная аэробно–анаэробными ассоциациями микроорганизмов [7].
Перитонит является воспалением брюшины, сопровождающимся местными и общими симптомами. Первичные перитониты встречаются редко (около 1% случаев). Основную проблему представляют вторичные перитониты, возникающие как осложнение острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Летальность при тяжелых формах заболевания составляет 25–30%, а при развитии полиорганной недостаточности достигает 80–90% [8]. При вторичных перитонитах этиологическими агентами являются собственные микроорганизмы кишечника с естественным (невысоким) уровнем резистентности (среди аэробов чаще Escherichia coli, среди анаэробов чаще Вacteroides fragilis) [9]. Энтерококки часто выделяются из перитонеальной жидкости в ассоциации с другими бактериями, но эффективность лечения ВП не зависит от степени активности антибактериальных препаратов против Enterococcus spp. [10]. Проведение микробиологической диагностики при внебольничном перитоните нецелесообразно в отличие от послеоперационного перитонита, где возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем резистентности (P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., MRSA и MRSE4) и повышается роль Enterococcus spp. в качестве этиологического агента [11] (рис. 2).
Третичный перитонит (без источника инфекции) встречается у больных в критических состояниях с нарушением механизмов противоинфекционной защиты и вызывается полирезистентными штаммами Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., грибами рода Candida [12].
Хирургическое лечение составляет основу медицинской помощи при перитонитах: проведение операции в первые часы дает до 90% выздоровлений, в течение первого дня – 50%, позже третьего дня – всего 10% [13]. Однако, по возможности, операцию лучше отложить на 2–3 часа для целенаправленной подготовки к ней. Исход заболевания зависит от качества предоперационной подготовки и оперативной тактики, а также от грамотного комплексного лечения больного в послеоперационном периоде, где наряду с прочими лечебными мероприятиями важную роль играет эмпирическая антимикробная терапия (рис. 5). Ее продолжительность составляет 5–7 дней при отсутствии вторичных осложнений.
Панкреонекроз (ПН) является формой острого панкреатита (ОП) с некротической деструкцией поджелудочной железы (ПЖ). У 25–70% больных происходит инфицирование некротических очагов на 1–3–й неделях заболевания, а в сроки более 3 мес., как правило, развиваются панкреатогенные абсцессы [14]. Для диагностики и прогноза ОП, помимо оценки клинической картины заболевания и лабораторных показателей, важным является проведение инструментальных обследований, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, лапароскопию, компьютерную томографию (КТ). Методом ранней и точной дифференциальной диагностики стерильного ПН и его септических осложнений является чрескожная пункция под контролем УЗИ или КТ с микробиологическим исследованием биосубстрата. Определение уровня прокальцитонина (ПКТ) с высокой долей вероятности позволяет диагностировать наличие инфекции. Стартовую оценку тяжести проводят по шкалам APACHE II и Ranson, для динамической оценки тяжести используют АРАСНЕ II и SOFA (шкала оценки полиорганной дисфункции). При значениях шкалы Ranson/Glasgow более 4 баллов, APACHE II более 9 баллов развитие деструктивного панкреатита носит преимущественно осложненный характер. Динамическая ежедневная оценка тяжести состояния больного по шкале APACHE II составляет основу объективизации показаний к операции и дифференцированного подхода в выборе тактики комплексного лечения при ПК. На современном уровне для точного прогнозирования течения ОП и его осложнений целесообразным является определение уровня содержания С–реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) в крови больного панкреатитом в динамике заболевания. В совокупности показатели позволяют оценить распространенность ПК (табл. 1).
Тактика и методы комплексного лечения деструктивного панкреатита определяются фазой патологического процесса и тяжестью состояния больного. Его следует проводить в условиях отделения интенсивной терапии (рис. 6). Основой выбора антибактериальных препаратов при ПК являются данные микробиологических исследований и способность антибиотиков селективно проникать в ткани ПЖ через гематопанкреатический барьер [15,16]. В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани ПЖ можно выделить три группы антибактериальных препаратов (табл. 2).
Монотерапия проводится меропенемом, имипенемом, эртапенемом (в отсутствие риска синегнойной инфекции) и цефоперазоном/сульбактамом. Комбинированная терапия включает метронидазол в комбинации с цефепимом или цефтриаксоном, или с фторхинолонами (пефлоксацином, ципрофлоксацином, левофлоксацином). При риске инфекции проблемными микроорганизмами используют следующие режимы АБТ: P. aeruginosa – меропенем (1–2 г 3 раза/сут.) или имипенем (0,5 г 4 раза/сут.); MRSA – ванкомицин (15 мг/кг/сут. в 2 введения) или линезолид (600 мг 2 раза/сут.); E. coli, Klebsiella spp. (БЛРС+)5 – меропенем (имипенем) ± амикацин (15 мг/кг/сут.) или нетилмицин (5–6 мг/кг/сут.); Candida spp. – флуконазол (6 мг/кг/сут.), при резистентности – амфотерицин/каспофунгин/вориконазол. Необходимо помнить, что инвазивный кандидоз при ПК возникает у 37% больных, а отсутствие антимикотической терапии резко увеличивает риск летального исхода [17].
Длительность АБТ при различных клинических формах ПК зависит от тяжести состояния больных, продолжительности многоэтапного хирургического лечения, регресса симптомов ССВР (тяжесть состояния по АРАСНЕ II ≤3 баллов).
Показанием к операции является инфицированный ПК и/или панкреатогенный абсцесс, септическая флегмона забрюшинной клетчатки, гнойный перитонит независимо от степени полиорганных нарушений.
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)6 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Природной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, S. pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении P. aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в ОРИТ [18,19]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [20]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [21] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 ч по сравнению с 1 ч у антисинегнойных карбапенемов [22].
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости синегнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [23]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA–MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино. При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл7), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [24].
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [26]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз8, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [27].
Оптимизация режимов
дозирования карбапенемов
Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров. Карбапенемы относятся к время–зависимым антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК бактерий в течение 40–50%–го интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [28]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Исходя из параметра 40%Т>МПК методом математического моделирования Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин. каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [29] (рис. 7). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [30]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с ВАП, где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [31] (рис. 8). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше, в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [32] (рис. 9). Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [33,34].
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижение смертности при проведении деэскалационной терапии.
При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.
1 ССВР характеризуется двумя или более признаками: темпе-
ратура тела >38°С или <36°С; частота сердечных сокращений
>90/мин.; частота дыхательных движений >20/мин.; лейкоци-
ты крови >12х109/л или <4х109/л, и/или незрелых форм >10
2 Метициллинрезистентные штаммы S. aureus.
3 ОШ – отношение шансов.
4 Метициллинрезистентные штаммы S. epidermidis (MRSE).
5 Штаммы, продуцирующие бета–лактамазы расширенного
спектра (БЛРС), гидролизующие природные и полусинтети-
ческие пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколе-
ния, цефалоспорины III и IV поколений. Они сохраняют чув-
ствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их
бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоции-
рованной резистентностью к другим антибиотикам: гентами-
цину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60%.
6 В 2008 году в России зарегистрирован новый препарат дори-
пенем.
7 Согласно критериям NCCLS значения МПК для чувствитель-
ных, с умеренной чувствительностью и резистентных штам-
мов P. aeruginosa составляют, соответственно, ≤4 мкг/мл, 8
мкг/мл и ≥16 мкг/мл.
8 Бета–лактамазы AmpC способны гидролизовать пеницилли-
ны и цефалоспорины I–III поколения, устойчивы к действию
ингибиторов, чувствительны к цефалоспоринам IV поколения
и карбапенемам.
Литература
1. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S. et al. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Chest 2000;118:146–155.
2. Alvarez–Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU–Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–394.
3. Rello J., Sa–Borges M., Correa H. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196–200.
4. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – №2–3. – С.33–41.
5. Kollef M.H. Prevention of hospital–associated pneumonia and ventilator–associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 32:1396–1405.
6. Trouillet J.L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator–associated pneumonia caused by potentially drug–resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 :531–539.
7. Хирургические инфекции: руководство/Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпникова. – СПб.: Питер, 2003. – 864 с.
8. Infectious diseases in Critical Care Medicine / Ed. B.A. Cuhna. Marcel Dekker Inc., 1998. – 848 p.
9. Brook I., Frazier E.H. Aerobic and anaerobic microbiology of retroperitoneal abscesses. Clin Infect Dis 1998; 26:938–941.
10. Sittges–Serra A, Lopez MJ, Girvent M. et al. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra–abdominal sepsis. Br J Surg 2002; 89:361–967.
11. Tellado J.M., Christou N.V. Intra–abdominal infections. – Madrid. « Harcourt »2000 ; 219–246.
12. Nathens A.B., Rotstein O.D., Marshal J.C. Tertiary peritonitis : clinical features of a complex nosocomial infection. World J Surg 1998; 22:158–163.
13. Клиническая хирургия. Под ред. Р. Кондена, Л. Найхуса. Пер. с англ. – М.: Практика, 1998. – 716 с.
14. Isenmann R., Beger H.G. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection. Baiillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999; 13:291–301.
15. Koch R., Drewelow B., Liebe S. et al. Pancreatic penetration of antibiotics. Chirurg 1991; 62:317–322.
16. Buchler M., Friess H. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterol 1992; 103:1902–1908.
17. Issenmann R., Schwartz M., Rau B. et al. Characteristics of infections with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002; 26: 372–376.
18. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28:157–163.
19. Fish D.N., Singletary T.J. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17(4):644–669.
20. Blumer J.I. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agent 1997: 8(2):73–92.
21. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK–0826), a long acting carbapenem, tested against selected resistant strains 2001; 13:363–376.
22. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.
23. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36(Suppl A): 1–17.
24. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology and impact. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1); S11–S23.
25. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Skeikb W. et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2):S191–S197.
26. Lepper P.M., Grusa E., Reichl H. et al. Consumption of imipenem correlates with beta–lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920–2925.
27. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3):25–34.
28. Drusano G.L. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14(1):48.
29. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
30. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1):S42–S50.
31. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S., Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337–1339.
32. Lorente L., Huidobro S., Martin M., Mora M. Meropenem administration by intermittent infusion versus continuous infusion for the treatment of nosocomial pneumonia. Critical Care 2005; 9(Suppl 1):P38.
33. Kuri J., Maglio D., Nightingale C., Nicolau D. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:565–568.
34. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:1264–1270.
Зубков М.Н.
Согласно современной концепции раннее назначение адекватной (перекрывающей спектр наиболее важных возбудителей) антибактериальной терапии (АБТ) при тяжелых инфекциях снижает летальность больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3] (рис. 1). При стартовом назначении антибиотика максимально широкого спектра (деэскалационный режим) можно ожидать снижения показателей смертности при таких угрожающих жизни инфекциях, как сепсис тяжелого течения; вентилятор–ассоциированная пневмония (ВАП); распространенный перитонит, инфицированный панкреонекроз.
Основные возбудители и выбор
антибиотикотерапии при тяжелых
бактериальных инфекциях
При тяжелом сепсисе АБТ должна быть начата в течение первого часа после постановки диагноза и взятия крови для посева. В этиологии сепсиса заметную роль играют стафилококки, включая коагулазонегативные виды (S. epidermidis и др.), наблюдается неуклонное увеличение метициллин (оксациллин) резистентных штаммов, растет частота сепсиса, вызываемого Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. [4] (рис. 2). Для выбора оптимальной схемы эмпирической АБТ следует принимать во внимание локализацию первичного очага, место возникновения сепсиса (внебольничный, госпитальный), уровень устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций (рис. 3). При первоначальном старте с карбапенемов или с комбинации препаратов, перекрывающих спектр возможных патогенов, и стабилизации гемодинамики, регрессе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР)1 и органной дисфункции в течение 3–4 дней переход на антибиотик более узкого спектра по результатам бактериологического исследования оправдан с позиции контроля резистентности проблемных возбудителей и экономии материальных средств.
Нозокомиальная пневмония является самой частой инфекцией (>45%) в ОРИТ и ведущей причиной летальных исходов, что обусловлено высокой частотой инвазивных вмешательств (интубация трахеи и др.) и более тяжелым течением основного и сопутствующих заболеваний у этих больных [5]. При ранней ВАП, возникшей в течение первых 5 сут. после искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в качестве возбудителей доминирует микрофлора, обычно колонизирующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам. При поздней ВАП (более 5 сут. ИВЛ) преобладают полирезистентные нозокомиальные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA2 [4] (рис. 2). Независимыми факторами риска возникновения ВАП, вызванной полирезистентными возбудителями (ПРВ), являются: длительность ИВЛ более 7 дней (ОШ3=6); предшествующая АБТ (ОШ=14); назначение цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов, имипенема, способствующих селекции ПРВ (ОШ=4) [6].
У всех пациентов с подозрением на ВАП (о чем свидетельствует появление лихорадки, гнойной мокроты, снижение уровня оксигенации, наличие лейкоцитоза или лейкопении с увеличением количества юных форм) до начала АБТ необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, произвести количественный посев и окраску мокроты или эндотрахеального аспирата по Граму. Обилие полиморфно–ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) подтверждает наличие воспаления, а возможность дифференцировать грамотрицательные палочки и грамположительные кокки позволяет обосновать выбор эмпирического режима АБТ. При большом количестве ПЯЛ и отсутствии бактерий можно предположить присутствие атипичных микроорганизмов (вирусы, легионеллы, микобактерии) либо неинфекционную природу заболевания. Диагностическим титром является 105–106 бактерий в 1 мл аспирата, а при исследовании бронхоальвеолярного лаважа – 104 микробов/мл. Чувствительность количественного метода может быть снижена предшествующим назначением АБТ в течение 48–72 ч до забора образца. При ранней ВАП назначают препараты без антисинегнойной активности. При поздней ВАП в отсутствие микробиологических данных и факторов риска наличия ПРВ проводят стартовую АБТ с учетом локальных данных мониторинга антибиотикорезистентности. При подозрении на MRSA препаратами выбора являются ванкомицин и линезолид, а при наличии риска инфекции Acinetobacter или P. aeruginosa – меропенем. Не ранее 48–72 ч от начала АБТ возможна ее коррекция с учетом динамики заболевания и дополнительных данных микробиологического мониторинга. При высокой клинической эффективности стартовой АБТ и отсутствии осложнений продолжительность лечения в течение 7 сут. оказывается достаточной. У пациентов с инфекциями, вызванными Acinetobacter или P. aeruginosa, может потребоваться более продолжительная терапия. Алгоритм микробиологического мониторинга и АБТ ВАП представлен на рисунке 4.
Тяжелые интраабдоминальные инфекции (ИАИ) представлены распространенным перитонитом, панкреатогеным абсцессом и инфицированным панкреонекрозом. Они характеризуются быстрым развитием генерализованной реакции макроорганизма, обусловленной действием бактериальных эндо– и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Отличительными особенностями ИАИ являются полиэтиологичность, охватывающая широкий круг потенциальных возбудителей инфекционного процесса, и полимикробная этиология, осложняющая клиническую оценку результатов микробиологического исследования при установлении ведущего возбудителя инфекции и часто представленная аэробно–анаэробными ассоциациями микроорганизмов [7].
Перитонит является воспалением брюшины, сопровождающимся местными и общими симптомами. Первичные перитониты встречаются редко (около 1% случаев). Основную проблему представляют вторичные перитониты, возникающие как осложнение острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Летальность при тяжелых формах заболевания составляет 25–30%, а при развитии полиорганной недостаточности достигает 80–90% [8]. При вторичных перитонитах этиологическими агентами являются собственные микроорганизмы кишечника с естественным (невысоким) уровнем резистентности (среди аэробов чаще Escherichia coli, среди анаэробов чаще Вacteroides fragilis) [9]. Энтерококки часто выделяются из перитонеальной жидкости в ассоциации с другими бактериями, но эффективность лечения ВП не зависит от степени активности антибактериальных препаратов против Enterococcus spp. [10]. Проведение микробиологической диагностики при внебольничном перитоните нецелесообразно в отличие от послеоперационного перитонита, где возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем резистентности (P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., MRSA и MRSE4) и повышается роль Enterococcus spp. в качестве этиологического агента [11] (рис. 2).
Третичный перитонит (без источника инфекции) встречается у больных в критических состояниях с нарушением механизмов противоинфекционной защиты и вызывается полирезистентными штаммами Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., грибами рода Candida [12].
Хирургическое лечение составляет основу медицинской помощи при перитонитах: проведение операции в первые часы дает до 90% выздоровлений, в течение первого дня – 50%, позже третьего дня – всего 10% [13]. Однако, по возможности, операцию лучше отложить на 2–3 часа для целенаправленной подготовки к ней. Исход заболевания зависит от качества предоперационной подготовки и оперативной тактики, а также от грамотного комплексного лечения больного в послеоперационном периоде, где наряду с прочими лечебными мероприятиями важную роль играет эмпирическая антимикробная терапия (рис. 5). Ее продолжительность составляет 5–7 дней при отсутствии вторичных осложнений.
Панкреонекроз (ПН) является формой острого панкреатита (ОП) с некротической деструкцией поджелудочной железы (ПЖ). У 25–70% больных происходит инфицирование некротических очагов на 1–3–й неделях заболевания, а в сроки более 3 мес., как правило, развиваются панкреатогенные абсцессы [14]. Для диагностики и прогноза ОП, помимо оценки клинической картины заболевания и лабораторных показателей, важным является проведение инструментальных обследований, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, лапароскопию, компьютерную томографию (КТ). Методом ранней и точной дифференциальной диагностики стерильного ПН и его септических осложнений является чрескожная пункция под контролем УЗИ или КТ с микробиологическим исследованием биосубстрата. Определение уровня прокальцитонина (ПКТ) с высокой долей вероятности позволяет диагностировать наличие инфекции. Стартовую оценку тяжести проводят по шкалам APACHE II и Ranson, для динамической оценки тяжести используют АРАСНЕ II и SOFA (шкала оценки полиорганной дисфункции). При значениях шкалы Ranson/Glasgow более 4 баллов, APACHE II более 9 баллов развитие деструктивного панкреатита носит преимущественно осложненный характер. Динамическая ежедневная оценка тяжести состояния больного по шкале APACHE II составляет основу объективизации показаний к операции и дифференцированного подхода в выборе тактики комплексного лечения при ПК. На современном уровне для точного прогнозирования течения ОП и его осложнений целесообразным является определение уровня содержания С–реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) в крови больного панкреатитом в динамике заболевания. В совокупности показатели позволяют оценить распространенность ПК (табл. 1).
Тактика и методы комплексного лечения деструктивного панкреатита определяются фазой патологического процесса и тяжестью состояния больного. Его следует проводить в условиях отделения интенсивной терапии (рис. 6). Основой выбора антибактериальных препаратов при ПК являются данные микробиологических исследований и способность антибиотиков селективно проникать в ткани ПЖ через гематопанкреатический барьер [15,16]. В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани ПЖ можно выделить три группы антибактериальных препаратов (табл. 2).
Монотерапия проводится меропенемом, имипенемом, эртапенемом (в отсутствие риска синегнойной инфекции) и цефоперазоном/сульбактамом. Комбинированная терапия включает метронидазол в комбинации с цефепимом или цефтриаксоном, или с фторхинолонами (пефлоксацином, ципрофлоксацином, левофлоксацином). При риске инфекции проблемными микроорганизмами используют следующие режимы АБТ: P. aeruginosa – меропенем (1–2 г 3 раза/сут.) или имипенем (0,5 г 4 раза/сут.); MRSA – ванкомицин (15 мг/кг/сут. в 2 введения) или линезолид (600 мг 2 раза/сут.); E. coli, Klebsiella spp. (БЛРС+)5 – меропенем (имипенем) ± амикацин (15 мг/кг/сут.) или нетилмицин (5–6 мг/кг/сут.); Candida spp. – флуконазол (6 мг/кг/сут.), при резистентности – амфотерицин/каспофунгин/вориконазол. Необходимо помнить, что инвазивный кандидоз при ПК возникает у 37% больных, а отсутствие антимикотической терапии резко увеличивает риск летального исхода [17].
Длительность АБТ при различных клинических формах ПК зависит от тяжести состояния больных, продолжительности многоэтапного хирургического лечения, регресса симптомов ССВР (тяжесть состояния по АРАСНЕ II ≤3 баллов).
Показанием к операции является инфицированный ПК и/или панкреатогенный абсцесс, септическая флегмона забрюшинной клетчатки, гнойный перитонит независимо от степени полиорганных нарушений.
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)6 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Природной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, S. pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении P. aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в ОРИТ [18,19]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [20]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [21] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 ч по сравнению с 1 ч у антисинегнойных карбапенемов [22].
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости синегнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [23]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA–MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино. При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл7), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [24].
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [26]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз8, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [27].
Оптимизация режимов
дозирования карбапенемов
Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров. Карбапенемы относятся к время–зависимым антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК бактерий в течение 40–50%–го интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [28]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Исходя из параметра 40%Т>МПК методом математического моделирования Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин. каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [29] (рис. 7). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [30]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с ВАП, где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [31] (рис. 8). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше, в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [32] (рис. 9). Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [33,34].
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижение смертности при проведении деэскалационной терапии.
При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.
1 ССВР характеризуется двумя или более признаками: темпе-
ратура тела >38°С или <36°С; частота сердечных сокращений
>90/мин.; частота дыхательных движений >20/мин.; лейкоци-
ты крови >12х109/л или <4х109/л, и/или незрелых форм >10
2 Метициллинрезистентные штаммы S. aureus.
3 ОШ – отношение шансов.
4 Метициллинрезистентные штаммы S. epidermidis (MRSE).
5 Штаммы, продуцирующие бета–лактамазы расширенного
спектра (БЛРС), гидролизующие природные и полусинтети-
ческие пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколе-
ния, цефалоспорины III и IV поколений. Они сохраняют чув-
ствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их
бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоции-
рованной резистентностью к другим антибиотикам: гентами-
цину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60%.
6 В 2008 году в России зарегистрирован новый препарат дори-
пенем.
7 Согласно критериям NCCLS значения МПК для чувствитель-
ных, с умеренной чувствительностью и резистентных штам-
мов P. aeruginosa составляют, соответственно, ≤4 мкг/мл, 8
мкг/мл и ≥16 мкг/мл.
8 Бета–лактамазы AmpC способны гидролизовать пеницилли-
ны и цефалоспорины I–III поколения, устойчивы к действию
ингибиторов, чувствительны к цефалоспоринам IV поколения
и карбапенемам.
Литература
1. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S. et al. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Chest 2000;118:146–155.
2. Alvarez–Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU–Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–394.
3. Rello J., Sa–Borges M., Correa H. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196–200.
4. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – №2–3. – С.33–41.
5. Kollef M.H. Prevention of hospital–associated pneumonia and ventilator–associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 32:1396–1405.
6. Trouillet J.L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator–associated pneumonia caused by potentially drug–resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 :531–539.
7. Хирургические инфекции: руководство/Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпникова. – СПб.: Питер, 2003. – 864 с.
8. Infectious diseases in Critical Care Medicine / Ed. B.A. Cuhna. Marcel Dekker Inc., 1998. – 848 p.
9. Brook I., Frazier E.H. Aerobic and anaerobic microbiology of retroperitoneal abscesses. Clin Infect Dis 1998; 26:938–941.
10. Sittges–Serra A, Lopez MJ, Girvent M. et al. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra–abdominal sepsis. Br J Surg 2002; 89:361–967.
11. Tellado J.M., Christou N.V. Intra–abdominal infections. – Madrid. « Harcourt »2000 ; 219–246.
12. Nathens A.B., Rotstein O.D., Marshal J.C. Tertiary peritonitis : clinical features of a complex nosocomial infection. World J Surg 1998; 22:158–163.
13. Клиническая хирургия. Под ред. Р. Кондена, Л. Найхуса. Пер. с англ. – М.: Практика, 1998. – 716 с.
14. Isenmann R., Beger H.G. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection. Baiillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999; 13:291–301.
15. Koch R., Drewelow B., Liebe S. et al. Pancreatic penetration of antibiotics. Chirurg 1991; 62:317–322.
16. Buchler M., Friess H. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterol 1992; 103:1902–1908.
17. Issenmann R., Schwartz M., Rau B. et al. Characteristics of infections with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002; 26: 372–376.
18. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28:157–163.
19. Fish D.N., Singletary T.J. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17(4):644–669.
20. Blumer J.I. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agent 1997: 8(2):73–92.
21. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK–0826), a long acting carbapenem, tested against selected resistant strains 2001; 13:363–376.
22. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.
23. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36(Suppl A): 1–17.
24. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology and impact. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1); S11–S23.
25. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Skeikb W. et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2):S191–S197.
26. Lepper P.M., Grusa E., Reichl H. et al. Consumption of imipenem correlates with beta–lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920–2925.
27. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3):25–34.
28. Drusano G.L. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14(1):48.
29. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
30. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1):S42–S50.
31. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S., Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337–1339.
32. Lorente L., Huidobro S., Martin M., Mora M. Meropenem administration by intermittent infusion versus continuous infusion for the treatment of nosocomial pneumonia. Critical Care 2005; 9(Suppl 1):P38.
33. Kuri J., Maglio D., Nightingale C., Nicolau D. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:565–568.
34. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:1264–1270.
Afanasy Matveev,
03-04-2010 13:37
(ссылка)
мифы ЗППП
Оральный секс безопасен
Заразиться при оральном сексе весьма реально: ЗППП, включая ВИЧ, передаются при оральных контактах. Конечно, оральный секс считается менее опасным, нежели анальный или вагинальный. Но если существует хоть один шанс заразиться «менее опасный» — это не аргумент. И оральный секс потому ни в коем случае не является средством профилактики ЗППП. В практике встречается даже сифилис миндалин и гонорейный фарингит
В отношении ВИЧ исследователи приводят следующие данные
- Оральный секс более опасен для «принимающего» партнера;
- Риск оральной передачи ВИЧ снижается (НО НЕ ИСЧЕЗАЕТ), если не допустить эякуляции в рот.
Незащищенный секс с женатым мужчиной/с замужней женщиной безопасенЭто представление абсолютно неверно. Половые контакты с женатым мужчиной или замужней женщиной нисколько не исключают риска заражения. Очень часто заболевания, предающиеся половым путем, протекают в скрытой форме — абсолютно бессимптомно. Особенно такое течение ЗППП характерно для женщин. Самое опасное, что даже сам носитель заболевания, при всем уважении к себе и своим партнерам, может не подозревать о нем.
СПИД (ВИЧ) и другие вирусы переедаются через презервативДо сих пор ходят легенды, что отверстия презерватива превышают размеры вируса ВИЧ, герпеса, гепатита и др. Мы не будем обсуждать степень дырявости презервативов. Приведем только научно подтвержденные факты, которые достоверно показывают, что правильное использование презервативов из латекса надежно защищают от ВИЧ, вирусов, предающихся половым путем, и других ЗППП. Венерическими заболеваниями можно заразиться в местах общественного пользования, таких как бассейны, сауны и баниЗа очень редким исключением, это не так. Возбудители венерических заболеваний, как классических, так и «новых», очень неустойчивы во внешней среде. Без комфортных условий жизни (вне организма человека) они погибают. Кроме того, единичные вирусы и бактерии обычно не могут вызвать заболевание. Для заражения и развития болезни необходимо достаточно большое количество инфекции, которое смогло бы вызвать заболевание. В таких количествах микробы могут попасть в организм только при половом контакте.
Однако некоторые исследователи не исключают такой возможности. Например, в настоящее время существую исследования, которые показывают возможность заразиться хламидийным конъюнктивитом в бане, сауне, бассейне (Подробнее см. «Хламидийный конъюнктивит»). Инфицирование урогенитального тракта (мочеполовых органов) считается возможным также, если у вас возникает желание помочиться в потенциально инфицированную воду: при мочеиспускании уретра раскрывается и становится доступной для внедрения инфекции.
Однако заразиться в местах общественно пользования при соблюдении правил гигиены весьма сложно и проблематично. Достоверно подтвержденных случаев подобного пути заражения ничтожно мало.
Незащищенный секс с лицами, которые регулярно проверяются на ЗППП, абсолютно безопасенЭто, к сожалению, тоже миф. Все заболевания, передающиеся половым путем, очень разные. Попробуем рассказать коротко, почему «чистая» справка — не гарантия от инфицирования.
Первая причина таится в методе, которым проводится исследование на ЗППП. Нет ни одного идеального метода, который бы был чувствителен и достоверен на все 100%. Таким образом, нет ни одного метода исследования на ЗППП, который бы показывал наличие заболевания, если оно есть и не показывал бы его в случае отсутствия инфекции. Это первая причина, почему справкам нельзя доверять.
Вторая причина, почему результат справки может быть недостоверным — это качество лаборатории, проводившей анализы. Зачастую низкая стоимость диагностики венерических заболеваний определяется дешевизной используемых материалов и рабочей силы (лаборантов). Высококвалифицированный специалист по лабораторной диагностике не может быть «дешевым». Низкая же квалификация персонала — это ошибки. Ошибки, приводящие к тому, что вы рискуете своим здоровьем.
Третья причина недостоверности результатов анализов- это особенности самих венерических заболеваний. Так, в частности, ВИЧ и вирус гепатита имеют очень длительный так называемый серонегативный период. Это означает только одно — человек может быть болен уже несколько месяцев и может быть заразен для окружающих, но результаты его анализов еще долго будут оставаться «чистыми».
Четвертая причина также заключена в особенностях некоторых ИППП — инфекций, передающихся половым путем. Такие инфекции, как герпес, цитомегаловирус и ВПЧ — вирус папилломы человека, единожды попав в наш организм, остаются там навсегда. Избавиться от них невозможно. Современные методы лечения позволяют только «подавить» их негативную активность на 5—10 лет. Однако не все люди желают «подавлять» их. Некоторые считают, что сильный иммунитет и правильный образ жизни гарантируют их от активизации инфекции. Да, в «спящем» состоянии эта инфекция причиняет немного вреда самому носителю. И анализы показывают ее наличие, однако пациенту их расшифровывают «попонятнее»: «Ваши анализы в норме — вы ничем не больны». Эта фраза врачей не значит, что вы безопасны и здоровы — она только значит, что на момент получения результатов анализов вам не требуется лечение — внутренние резервы вашего организма и иммунная система сами справляются с инфекцией, не давая ей причинить вам вред. И это все, что могут означать слова врача.
Вся проблема в том, что эти инфекции, даже в «спящем» состоянии могут передаваться при половых контактах. Иногда иммунная система носителя дает сбой — инфекции обостряются. Человек продолжает считать себя «безопасным»: никто ведь не сдает анализы на ЗППП каждый день. Но вирусы в активной стадии — очень заразны.
Вывод из столь длинного повествования один. Даже если вы обладаете специальными познаниями, чтобы расшифровать результаты анализов на ЗППП по позициями «герпес», «цитомегаловирус», «вирус папилломы человека», это не убережет вас от риска инфицирования ВИЧ и гепатитом. Вот откуда «растут ноги» у столь жесткого совета венерологов — даже с постоянным партнером жить половой жизнью в презервативе не менее полугода, предварительно сдав анализы на венерические заболевания. Только через пол года, при повторном отрицательном анализе, можно планировать серьезные отношения и брак. Только через полгода, если партнер инфицирован ВИЧ или гепатитом, анализы уже начнут их находить и показывать.
Незащищенный секс с лицами, имеющими медицинские книжки, безопасен (работники торговли, пищевых производств, детских учреждений и т. д.)Это утверждение более чем спорное. В первую очередь, при проведении подобных массовых обследований государство обязало этих лиц сдавать лишь общий мазок (о недостатках мазка и о результатах, которые он показывает, смотрите статью «Мазок») и серологическую реакцию на сифилис (см. RW). Эти исследования не показывают (и не предназначены для этого) многих венерических болезней, таких как хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, вирус папилломы человека), которые могут присутствовать у человека и при этом никак не изменять результаты общего мазка.
Во-вторых, все мы живем в России и прекрасно представляем, какими методами медицинские книжки делаются: оформление медицинской книжки нередко проходит формально, если не сказать — виртуально. Это вторая причина, по которой на наличие медицинской книжки у партнера полагаться нельзя.
Спринцевание после полового акта у женщин может существенно снизить риск заражения как классическими, так и новыми венерическими болезнямиСогласно современным представлениям, спринцевание не снижает риск заражения венерическими болезнями. Более того, если партнер или сама женщина инфицированы, спринцевание с токами воды способствует продвижению ИППП в верхние отделы половых органов (к шейке матки, матке и маточным трубам). Это провоцирует развитие серьезнейших осложнений ЗППП, таких как воспаление матки и придатков матки (подробнее смотрите статью «Осложнения и последствия ЗППП у женщин»).
Также, спринцевание — один из факторов развития столь неприятных заболеваний, как гарднереллез и дисбактериоз влагалища.
Мочеиспускание и обмывание половых органов непосредственно после полового контакта существенно снижает риск заражения венерическими болезнями у мужчинКонечно, если вы желаете защититься, лучше что-то делать, чем не делать ничего. И риск заражения ЗППП, вероятно, несколько снизится от процедур обмывания и опорожнения мочевого пузыря. Но никто никогда не опубликовывал результаты исследований, которые бы показывали, НАСКОЛЬКО снизится риск заражения. Одно известно достоверно. Использование лишь этих методов профилактики венерических заболеваний рано или поздно всех его приверженцев приводит в кабинет к венерологу с половыми инфекциями в хронической стадии, которые уже успевают вызвать осложнения.
Вреда от этих мероприятий нет никаких, поэтому их лучше использовать. Однако 100% полагаться на них не стоит. Ничто, увы, не заменит визита к венерологу и анализов на венерические заболевания.
См. также: Профилактика после случайных половых связей.
Хлорсодержащие антисептики — надежный метод профилактики заболеваний, передающихся половым путемЭто очень ненадежный метод хотя бы потому, что не дает никаких гарантий. Поэтому использование хлоргексидина (Гибитана, Мирамистина) — весьма ненадежный метод профилактики венерических болезней.
Еще один недостаток регулярного спринцевания этими препаратами для женщин — развитие дисбактериоза влагалища, или гарднереллеза.
Единственной гарантией предупредить развитие некоторых заболеваний, передающихся половым путем — медикаментозная профилактика, которая может быть реализована лишь в течение нескольких дней после полового контакта профессионалом — врачом-венерологом.
Разрешить все свои сомнения по поводу мифов вы всегда сможете на очной консультации венеролога в нашем медицинском центре «Евромедпрестиж». Также у нас вы всегда можете качественно и комфортно обследоваться на ЗППП, сдать анализы на инфекции и вылечить их.
Напоминаем вам, что ни одна статья или сайт не смогут поставить правильный диагноз. Нужна консультация врача!
- Позвоните прямо сейчас: (495) 225-52-05 и запишитесь на прием к Нашим врачам
- Обратитесь в любой из Наших центров
- Получите бесплатную Онлайн-консультацию наших специалистов
- Выберите себе подходящую программу лечения или удобный тариф
Смотрите также:
- Профилактика после случайных связей
- Инкубационный период ЗППП
- В чем опасность ЗППП
- ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем
- Пути передачи ЗППП
- ИППП – инфекции, передающиеся половым путем
- Группы риска заражения ЗППП
Afanasy Matveev,
03-04-2010 13:21
(ссылка)
Что такое ЗППП? Какие заболевания входят в эту категорию?
ЗПППЗППП (заболевания, передающиеся половым путем) довольно распространенное явление в современном мире.
Термин «ЗППП» несколько шире, чем термин «венерические болезни», потому что помимо самих венерических болезней он включает в себя ряд заболеваний, передающихся неполовым путем:
После попадания возбудителя заболевания, передающегося половым путем, в организм человека и по окончании инкубационного периода практически все болезни такого рода начинают проявлять себя в разной степени. Наряду с «традиционными» симптомами (повышение температуры тела, общая слабость и др.) могут появиться специфические симптомы: зуд в области половых органов, выделения, появление язв и эрозий на половых органов, увеличение лимфатических узлов и т.д. Однако коварство некоторых заболеваний (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз) заключается в практически полном отсутствии клинической картины.
При обнаружении каких-либо симптомов венерических заболеваний или при малейшем подозрении на ЗППП необходимо обратиться за помощью к врачу для прохождения анализов. В случае подтверждения диагноза назначаются различные медикаментозные средства в зависимости от диагноза. Практически во всех случаях прогноз лечения благоприятный.
Термин «ЗППП» несколько шире, чем термин «венерические болезни», потому что помимо самих венерических болезней он включает в себя ряд заболеваний, передающихся неполовым путем:
- сифилис
- трихомониаз
- хламидиоз
- гарднереллез
- гонорея
- трихомониаз
- кандидоз
- микоплазмоз
- уреаплазмоз
- генитальный герпес
- цитомегаловирус
- ВИЧ-инфекция
- мягкий шанкр
- папилломовирусная инфекции
- цитомегаловирусная инфекция
После попадания возбудителя заболевания, передающегося половым путем, в организм человека и по окончании инкубационного периода практически все болезни такого рода начинают проявлять себя в разной степени. Наряду с «традиционными» симптомами (повышение температуры тела, общая слабость и др.) могут появиться специфические симптомы: зуд в области половых органов, выделения, появление язв и эрозий на половых органов, увеличение лимфатических узлов и т.д. Однако коварство некоторых заболеваний (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз) заключается в практически полном отсутствии клинической картины.
При обнаружении каких-либо симптомов венерических заболеваний или при малейшем подозрении на ЗППП необходимо обратиться за помощью к врачу для прохождения анализов. В случае подтверждения диагноза назначаются различные медикаментозные средства в зависимости от диагноза. Практически во всех случаях прогноз лечения благоприятный.
В этой группе, возможно, есть записи, доступные только её участникам.
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
