Откройте свой Мир!

В работе рассматриваются актуальные вопросы изучения коллективной
ментальности, социальных технологий и их идеологического обеспечения,
предпосылочности мышления и структуры взаимопонимания, логики развития
идей, зависимости этики от мировоззрения, теории и истории науки, смены
мировоззренческой парадигмы.


Концепция работы: 1 -- кризис, выдаваемый аналитиками и экспертами за
финансово-экономический, является на самом деле кризисом нравственных
устоев; 2 -- наличие или отсутствие нравственных устоев производно от
характера мировоззрения и логики его исторической изменчивости; 3 --
анализ этой логики выводит на проблемную ситуацию в сфере гуманитарного
знания; 4 -- методологический разбор проблемной ситуации позволяет
сделать выводы радикального прогностического свойства.


Подробнее: http://forum.russ2.com/inde...

При этом синдроме дефект межжелудочковой перегородки сочетается с расширением легочной артерии, что отличает его от тетрады Фалло, при которой легочная артерия сужена. Клиническая картина. При синдроме Эйзенменгера цианоз выражен умеренно, потом усиливается, становится постоянным; нарастает одышка даже при небольшом физическом напряжении; отмечается кровохарканье; сердце увеличено в поперечнике, резкий систолический шум выслушивается у левого края грудины, в области III—IV реберных хрящей, акцент второго тона и шум Грэхема Стилла на легочной артерии. При рентгеноскопии обнаруживается выраженное расширение легочной артерии. При ангиокардиографии контрастное вещество попадает из правого желудочка в легочную артерию и аорту. Аорта располагается над дефектом и фактически отходит от обоих желудочков. Прогноз. Тяжелый. Лечение. Медикаментозное при возникающих явлениях декомпенсации. Большое значение имеет регулирование образа жизни. Сужение легочной артерии (stenosis a. pulmonalis). Сужение легочной артерии бывает изолированным или входит в тетраду Фалло, где сочетается с дефектом межжелудочковой перегородки и транспозицией аорты. Различают инфундибулярный (подклапанный) и клапанный стеноз. Уменьшается поступление крови в легкие, нарушается газообмен, наступает кислородное голодание с небольшим цианозом лица и рук, который усиливается при физическом напряжении. Отмечается общее недомогание. Пальцы часто имеют вид барабанных палочек. Нередко наблюдается общее недоразвитие. Из клинических симптомов самым характерным является одышка, которая мучает больных даже в спокойном состоянии и резко усиливается при небольшом физическом напряжении. Одышка преобладает над выраженностью цианоза. Наблюдается гипертрофия правого желудочка, отсюда пульсация в подложечной области. Слышен грубый систолический шум над легочной артерией; на шейные сосуды шум не распространяется. Ощущается систолическое дрожание над легочной артерией, второй тон на легочной артерии в отличие от открытого боталлова протока не акцентирован, а ослаблен. Печень увеличена. Отмечается ее пульсация, отличающая сужение легочной артерии от тетрады Фалло, при которой пульсация печени встречается как исключение. При рентгеноскопии обнаруживается закругление контуров сердца как в передней проекции, так и во втором косом положении. Сердце расширено в обе стороны, влево — за счет гипертрофии и расширения правого желудочка. Дуга легочной артерии более выпукла за счет постстенотического расширения. При ангиокардиографическом исследовании характерно позднее поступление контрастного вещества в легкие. При зондировании сердца определяется значительное повышение давления в правом желудочке и систолический градиент давления перед правым желудочком и легочной артерией. Увеличивается количество эритроцитов и гемоглобина. Нарушение кровообращения наступает в зависимости от степени стеноза. Стеноз перешейка аорты — коарктации аорты (stenosis isthmus aortae-coarctatio aortae). Коарктация аорты является аномалией ее развития. На месте сужения стенка аорты истончена. Чаще всего стеноз бывает в области перешейка аорты несколько выше впадения боталлова протока в аорту. В этом месте имеется физиологическое сужение во внутриутробном периоде. В тех случаях, когда это сужение не подвергается обратному развитию, оно остается. Таким образом, коарктация аорты является не следствием заболевания, а аномалией развития. Находящиеся над сужением и под ним участки аорты изгибаются к месту сужения в виде дуги. Отсюда название coarctatio: со arcus (arcus — дуга). Различают два типа сужения перешейка аорты: инфантильный и взрослый. Впрочем, это разграничение не имеет большого значения. Коарктация аорты инфантильного типа — тяжелая врожденная аномалия. При инфантильном типе наблюдается диффузное сужение просвета аорты. Инфантильный тип сужения часто сочетается с другими аномалиями развития сердца — дефектом межжелудочковой перегородки, гипоплазией восходящей аорты и др. Боталлов проток вливается в аорту под сужением. Расширенный боталлов проток в дальнейшем закрывается без достаточного развития коллатералей. Если сужение аорты достигает значительной степени и имеется слабое развитие коллатерального кровообращения, то рано наступает картина тяжелой сердечной недостаточности вследствие механического препятствия на пути кровотока. Сердце увеличено в размерах, значительно увеличивается также печень, появляется одышка, нарастают отеки. Артериальное давление в верхних конечностях значительно повышается, а на нижних конечностях часто не определяется. Больные жалуются на сердцебиение, головную боль, головокружение. Нижние конечности холодные. Лицо краснеет при физическом напряжении. При высоком артериальном давлении на сердце падает большая нагрузка, быстро наступает недостаточность кровообращения и дети умирают в раннем возрасте. В детском возрасте причиной смерти может быть присоединившийся бактериальный эндокардит, в юношеском возрасте — разрыв аорты, кровоизлияние в мозг. Лечение. В настоящее время — радикальное хирургическое (резекция суженного участка аорты). Коарктация аорты у взрослых встречается чаще в виде изолированной аномалии. При «взрослом» типе сужения перешейка аорты степень его бывает различна. Артериальные сосуды, отходящие от аорты над местом сужения, питающие верхнюю часть туловища, расширены, особенно артерии области затылка и лопаток. Выявляется пульсация этих сосудов, выслушиваются шумы. Артериальные сосуды, отходящие от аорты ниже места сужения и снабжающие кровью висцеральные органы и нижние конечности, недоразвиты, иногда совсем не прощупываются, пульсация слабая. Разница в состоянии сосудов верхней и нижней половины туловища и в величине артериального давления верхних и нижних конечностей имеет решающее диагностическое значение и не встречается при другой патологии сердца. На уровне первого и второго межреберья слева выслушивается резкий систолический шум в верхней части грудины. Шум этот выслушивается и в межлопаточном пространстве. Первый тон ослаблен, второй тон на аорте акцентуирован. Артериальное давление, особенно систолическое, в верхних конечностях резко повышено. На нижних конечностях артериальное давление понижено. Это имеет дифференциально-диагностическое значение для исключения гипертонической болезни. Метод аортографии дает возможность не только диагностировать коарктацию аорты, но и уточнить локализацию, степень сужения и ее протяженность. Последнее имеет большое значение при проведении операции. Недостаточность сердечной деятельности с нарушением кровообращения наступает в среднем возрасте; гемодинамика до наступления недостаточности компенсируется левым желудочком. Средняя продолжительность жизни больных 30—35 лет. Смерть наступает от недостаточности кровообращения, от кровоизлияния в мозг или разрыва аорты. Лечение. Только хирургическое резекция суженной части аорты, что дает хороший эффект. Тетрада Фалло. Тетрада Фалло это комбинация врожденных пороков с перемещением аорты вправо. При этом синдроме сочетаются дефект межжелудочковой перегородки, сужение легочной артерии разной интенсивности при смещении начальной части аорты вправо и гипертрофии правого желудочка. Наблюдается сужение общего ствола легочной артерии различной степени — от умеренного до полного закрытия. При этом постепенно развивается коллатеральная сеть сосудов для поддержания кровообращения в малом круге. Дек-стропозиция аорты может быть различной степени. Аорта выходит не только из левого желудочка, но и из правого и как бы сидит верхом на межжелудочковой перегородке. В 20—25% случаев дуга аорты направлена вправо. Дефект межжелудочковой перегородки может быть различной величины. Гипертрофия правого желудочка не аномалия развития, а результат большой нагрузки. Клиническая картина. Вследствие стеноза легочной артерии в легкие поступает мало крови (легочная гипоксия). В аорту попадает кровь не только из левого желудочка, но и из правого, минуя легкие. Все это обусловливает развитие резкого цианоза, который особенно выражен на верхних и нижних конечностях. Пальцы принимают форму барабанных палочек. Дыхание доходит до 30—40 в минуту. Цианоз иногда резко усиливается (кожные покровы больного становятся темно-синими), сопровождается тяжелой одышкой и психическим возбуждением. Такой приступ длится несколько минут, иногда и больше. Он объясняется, по-видимому, временным рефлекторным спазмом легочной артерии. При тетраде Фалло сердце бывает расширено, на легочной артерии определяется систолический шум, второй тон на легочной артерии выслушивается слабо, артериальное давление понижено. Число эритроцитов достигает 6 ООО ООО—8 ООО ООО, а гемоглобин 20—22 г%. В моче находят белок. На электрокардиограмме признаки перегрузки правого (преимущественно) и левого сердца. При рентгеноскопии левые контуры сердца образуют большую вогнутую дугу — от крупных сосудов до высоко находящейся верхушки сердца. Форма сердца напоминает «деревянную туфлю». При ангиокардиографии можно установить нарушение последовательности заполнения полостей сердца и сосудов. При зондировании констатируется резкое повышение давления в правом желудочке, в то время как в легочной артерии оно понижено. Прогноз. Неблагоприятный. Повторяющиеся приступы отягощают течение заболевания. Больные погибают от тромбоза мозговых сосудов, не достигнув зрелого возраста. Лечение. Хирургическое — устранение стеноза легочной артерии и закрытие дефекта межжелудочковой перегородки.

Стеноз аортального клапанаСтеноз устья аорты (аортальный стеноз) — это сужение выносящего тракта ЛЖ в области аортального клапана, ведущее к затруднению оттока крови из ЛЖ и резкому возрастанию градиента давления между ЛЖ и аортой.

Стеноз устья аорты выявляется у 20–25% лиц, страдающих пороками сердца, причем у мужчин он встречается в 3–4 раза чаще, чем у женщин.

---

Навигация по разделу:

• Этиология стеноза аортального клапана (причины аортального стеноза)
• Изменение гемодинамики: - концентрическая гипертрофия левого желудочка; - диастолическая дисфункция; - фиксированный ударный объем; - нарушения коронарной перфузии; - декомпенсация сердца.
• Клинические проявления: - жалобы, одышка, отеки; - осмотр, аускультация, перкуссия, артериальное давление.
• Диагностика стеноза аортального клапана - ЭКГ, Эхокардиография, Рентгендиагностика, Катетеризация сердца и т.д.
• Диагностика и дифференциальная диагностика
• Прогноз

---

Этиология стеноза аортального клапанаРазличают три основные формы аортального стеноза:

• клапанную (врожденную или приобретенную);
• подклапанную (врожденную или приобретенную);
• надклапанную (врожденную).

Клапанный стеноз устья аорты может быть врожденным и приобретенным.
Причинами приобретенного аортального стеноза являются:

• ревматическое поражение створок клапана (наиболее частая причина);
• атеросклероз аорты;
• инфекционный эндокардит и некоторые другие;
• первично-дегенеративные изменения клапанов с последующим их обызвествлением.

При ревматическом эндокардите происходит сращение створок клапана, они уплотняются и становятся ригидными, что и является причиной сужения клапанного отверстия.

Нередко наблюдается обызвествление (кальциноз) аортального клапана, которое еще больше уменьшает подвижность створок и суживает клапанное кольцо.


Сходные изменения наблюдаются при инфекционном эндокардите и некоторых других заболеваниях, ведущих к формированию аортального стеноза (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)
Атеросклеоз аорты сопровождается выраженным склерозированием, дегенеративными процессами, кальцинозом и тугоподвижностью створок и фиброзного клапанного кольца, что также приводит к затруднению оттока крови из ЛЖ.

Иногда у лиц пожилого и старческого возраста в качестве причины аортального стеноза выделяют так называемые первично-дегенеративные изменения клапана с последующим его обызвествлением, что получило название “идиопатический кальцифицированный стеноз устья аорты”. Однако эту форму стеноза, самостоятельность которой вызывает сомнения, очень трудно дифференцировать от кальциноза аортального клапана, развившегося на фоне атеросклеротического или ревматического процесса в клапане.

Наконец, врожденный клапанный стеноз устья аорты связан с аномалиями развития створок клапана, например с формированием двустворчатого клапана аорты. На поздних стадиях развития заболевания к врожденным нарушениям структуры аортального клапана также присоединяется выраженный кальциноз, что способствует еще большему сужению аортального отверстия.

Таким образом, на определенном этапе развития заболевания у больных с аортальным стенозом любого генеза обнаруживается выраженное обызвествление и деформация аортального клапана, что далеко не всегда позволяет с уверенностью говорить об этиологии данного порока (ревматизм, атеросклероз, врожденный порок).

Правда, следует иметь в виду, что ревматический стеноз устья аорты во многих случаях сочетается с ревматическим поражением митрального клапана или выраженной недостаточностью клапана аорты.

При аортальном стенозе, формирующемся в пожилом и старческом возрасте на фоне атеросклероза аорты или первично-дегенеративных изменений створок клапана с его обызвествлением, клапанная обструкция выражена в меньшей степени и обычно не сопровождается значительными нарушениями гемодинамики.
Стеноз аортального клапана

• Независимо от этиологии аортального стеноза, на определенном этапе формирования порока происходит выраженное обызвествление аортального клапана, что нередко еще больше увеличивает клапанную обструкцию и затрудняет проведение дифференциальной диагностики.
• Ревматический стеноз устья аорты в большинстве случаев сочетается с ревматическим поражением митрального клапана или выраженной недостаточностью клапана аорты.
• При аортальном стенозе, формирующемся в пожилом и старческом возрасте на фоне атеросклероза аорты или первично-дегенеративных изменений створок клапана с его обызвествлением, клапанная обструкция выражена в меньшей степени и обычно не сопровождается значительными нарушениями гемодинамики.

Изменения гемодинамики Клиническая картина стеноза устья аорты обусловлена характерными гемодинамическими нарушениями, возникающими при этом пороке.
При аортальном стенозе затрудняется ток крови из левого желудочка в аорту, вследствие чего значительно увеличивается градиент систолического давления между полостью левого желудочка и аортой. Он превышает обычно 20 мм рт. ст., а иногда достигает 100 мм рт. ст. и более.

Вследствие такой нагрузки давлением повышается функция левого желудочка и возникает его гипертрофия, которая зависит от степени сужения аортального отверстия. Так, если в норме площадь аортального отверстия около 3 см?, то ее уменьшение вдвое вызывает уже выраженное нарушение гемодинамики.

Особенно тяжелые нарушения возникают при уменьшении площади отверстия до 0,5 см?. Конечное диастолическое давление может оставаться нормальным или слегка повышаться (до 10- 12 мм рт. ст.) вследствие нарушения расслабления левого желудочка, что связывают с выраженной гипертрофией его. Благодаря большим компенсаторным возможностям гипертрофированного левого желудочка, сердечный выброс долго остается нормальным, хотя при нагрузке он увеличивается меньше, чем у здоровых лиц.

При появлении симптомов декомпенсации наблюдаются более выражен ное повышение конечного диастолического давления и дилатация левого желудочка.


1. Концентрическая гипертрофия левого желудочкаСужение устья аорты и затруднение оттока крови из ЛЖ (т.е. возникновение на пути кровотока так называемого “третьего барьера”) приводит к значительному росту систолического градиента давления между ЛЖ и аортой, который может достигать 50 мм рт. ст. и больше.

В результате резко возрастает систолическое давление в ЛЖ и внутримиокардиальное напряжение. Значительное и длительное увеличение постнагрузки приводит к развитию выраженной концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. При этом полость желудочка не увеличивается в размерах.

В течение длительного времени (до 15–20 лет) порок остается полностью компенсированным: несмотря на высокий градиент давления, гипертрофированный ЛЖ обеспечивает нормальный сердечный выброс и уровень АД (по крайней мере, в покое). Этому способствуют также характерные для аортального стеноза брадикардия и компенсаторное удлинение систолы ЛЖ.
2. Диастолическая дисфункцияНесмотря на сохранение в течение длительного времени нормальной сократимости миокарда и систолической функции ЛЖ, выраженная гипертрофия миокарда сопровождается диастолической дисфункцией ЛЖ, возникающей в первую очередь вследствие нарушения податливости мышечной массы желудочка и угнетения процесса активного расслабления миокарда ЛЖ.

Нарушение диастолического наполнения желудочка сопровождается ростом КДД в ЛЖ и давления наполнения. В результате происходит перераспределение диастолического потока крови в пользу ЛП, которое усиливает свои сокращения. Вклад предсердия в формирование ударного объема значительно увеличивается. Это является по сути вторым важным компенсаторным механизмом поддержания нормального сердечного выброса. Если по каким-то причинам предсердие “выпадает” из сокращения (например, при фибрилляции предсердий), происходит резкое ухудшение состояния больных аортальным стенозом.

С другой стороны, нарушение диастолической функции ЛЖ закономерно сопровождается ростом давления в ЛП, а также в венах малого круга кровообращения. В этих условиях воздействие любых неблагоприятных факторов (физическая нагрузка, подъем АД у больных с сопутствующей АГ, возникновение фибрилляции предсердий и др.) может привести к заметному увеличению застойных явлений в легких и появлению клинических признаков левожелудочковой недостаточности, в данном случае ее диастолической формы.
3. Фиксированный ударный объемНесмотря на то что сердечный выброс у больных со стенозом устья аорты в течение длительного времени остается неизмененным, прирост его во время физической нагрузки заметно снижен. Это объясняется главным образом существованием на пути кровотока “третьего барьера” — обструкции аортального клапанного кольца.

Неспособность ЛЖ к адекватному увеличению УО во время нагрузки (фиксированный ударный объем) объясняет частое появление у больных аортальным стенозом признаков нарушения перфузии головного мозга (головокружения, синкопальные состояния), характерных для этих больных даже в стадии компенсации порока. Нарушению перфузии периферических органов и тканей способствуют вазоконстрикторные сосудистые реакции, обусловленные в том числе активацией САС, РААС и вазоконстрикторных эндотелиальных факторов.
4. Нарушения коронарной перфузии Нарушения коронарной перфузии при стенозе устья аорты наступают достаточно рано. Они обусловлены действием следующих факторов:

- выраженной гипертрофией миокарда ЛЖ и относительным преобладанием мышечной массы над количеством капилляров (относительная коронарная недостаточность);

- повышением КДД в гипертрофированном ЛЖ и, соответственно, уменьшением диастолического градиента между аортой и желудочком, под действием которого во время диастолы и осуществляется коронарный кровоток;

- сдавлением субэндокардиальных сосудов гипертрофированным миокардом ЛЖ.

Таким образом, даже при отсутствии сопутствующего атеросклеротического сужения коронарных артерий у больных аортальным стенозом закономерно выявляются признаки коронарной недостаточности, причем задолго до развития сердечной декомпенсации.
5. Декомпенсация сердцаДекомпенсация сердца обычно развивается на поздних стадиях заболевания, когда снижается сократительная способность гипертрофированного миокарда ЛЖ, уменьшается величина ФВ и УО, происходит значительное расширение ЛЖ (миогенная дилатация) и быстрый рост конечно-диастолического давления в нем, т.е. возникает систолическая дисфункция ЛЖ. При этом повышается давление в ЛП и венах малого круга кровообращения и развивается картина левожелудочковой недостаточности.

Иногда у больных с тяжелой левожелудочковой недостаточностью при значительном расширении ЛЖ и фиброзного кольца двустворчатого клапана развивается относительная недостаточность митрального клапана (“митрализация” аортального порока), которая еще больше усугубляет признаки застоя крови в легких.

Наконец, если в течение 2–3-х лет с момента возникновения левожелудочковой недостаточности не наступает летального исхода, высокое давление в легочной артерии может приводить к развитию компенсаторной гипертрофии ПЖ, а затем и к его недостаточности, хотя эти изменения в целом не характерны для больных аортальным стенозом. Они могут появляться, как правило, на конечной стадии развития заболевания, особенно при “митрализации” аортального порока сердца.



Клинические проявленияБольные со стенозом устья аорты в течение длительного времени не испытывают заметного дискомфорта, что свидетельствует о полной компенсации порока.
Клинические проявления при стенозе аортального клапана

• Стеноз устья аорты в течение длительного времени протекает бессимптомно.
• При значительном сужении клапанного отверстия наиболее характерны жалобы, обусловленные наличием фиксированного ударного объема, относительной коронарной недостаточностью и левожелудочковой недостаточностью: - головокружение, обмороки при нагрузке или быстрой перемене положения тела; - быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке; - приступы типичной стенокардии; - одышка при нагрузке, а затем и в покое; - в тяжелых случаях — приступы удушья (сердечная астма или отек легких).
• Жалобы, связанные с появлением признаков правожелудочковой недостаточности (отеки, тяжесть в правом подреберье и др.), относительно редко встречаются у больных с изолированным стенозом устья аорты и возникают при значительной легочной гипертензии, в том числе обусловленной сочетанием аортального стеноза и пороков митрального клапана.

ЖалобыПервые жалобы появляются обычно при сужении устья аорты примерно до 50% ее просвета. Поначалу (в стадии компенсации) жалобы больных отражают признаки фиксированного сердечного выброса и относительной коронарной недостаточности. Для больных аортальным стенозом характерны головокружения, подташнивание, обморочные состояния (синкопе), появляющиеся при физической нагрузке или быстром изменении положения тела. Эти симптомы объясняются невозможностью адекватного увеличения сердечного выброса при нагрузке и преходящей недостаточностью мозгового кровообращения.

Следует помнить, что изредка причиной синкопальных состояний могут быть внезапно наступающие нарушения АВ-проводимости (АВ-блокады II и III степени), в целом весьма характерные для больных со стенозом устья аорты.

Со временем на фоне описанных клинических проявлений фиксированного ударного объема появляются быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке (недостаточная перфузия скелетных мышц, в том числе за счет вазоконстрикторных сосудистых реакций).

Типичные приступы стенокардии напряжения или покоя очень характерны для части больных аортальным стенозом. Боли в области сердца появляются еще в период компенсации порока в результате относительной коронарной недостаточности, которая появляется или усугубляется во время физической нагрузки. Боль обычно локализуется за грудиной (редко — в области верхушки или во II–IV межреберье слева от грудины), иррадиирует в левую руку и плечо, купируется нитроглицерином.
ОдышкаОдышка — весьма характерная жалоба больных аортальным стенозом. Вначале она носит интермиттирующий характер и появляется при физической нагрузке или тахикардии любого происхождения, свидетельствуя, главным образом, о наличии диастолической дисфункции ЛЖ, ведущей к умеренному повышению давления в ЛП и легочных венах. Со временем одышка становится более стойкой, возникает при все меньшем физическом напряжении и даже в покое, иногда приобретая характер ортопноэ. Возникновение приступов удушья (сердечная астма или рецидивирующий альвеолярный отек легких), как правило, свидетельствует о присоединении к диастолической дисфункции ЛЖ нарушений его сократимости и указывает на вступление больного в финальный период развития заболевания.
ОтекиЖалобы на появление отеков на ногах, чувства тяжести в правом подреберье и других признаков правожелудочковой недостаточности не очень характерны для больных с изолированным стенозом устья аорты. Правожелудочковая недостаточность чаще развивается при выраженном падении сократимости ЛЖ, значительной легочной гипертензии, а также при сочетании аортального стеноза и пороков митрального клапана (в том числе при “митрализации” аортального порока).

Внезапная сердечная смерть возникает у 5–10% больных со стенозом устья аорты, главным образом, у лиц пожилого и старческого возраста с выраженной обструкцией аортального клапана.
ОсмотрПри общем осмотре обращает на себя внимание характерная бледность кожных покровов (“аортальная бледность”), обусловленная снижением сердечного выброса и возникающей на этом фоне склонностью периферических сосудов к вазоконстрикторным реакциям.

Акроцианоз возникает в более поздних стадиях заболевания и обычно не столь выражен, как при митральных пороках сердца.

Отеки на ногах выявляются достаточно редко.
Пальпация и перкуссия сердца В стадии компенсации, когда преобладает выраженная концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ без расширения его полости, отмечают резко усиленный концентрированный и мало смещенный верхушечный толчок. Обычно он располагается в V межреберье по срединно-ключичной линии. Границы относительной тупости сердца практически не изменены. Иногда определяется “двойной” верхушечный толчок, обусловленный усиленным сокращением ЛП.

Следует еще раз напомнить, что даже в этот начальный период заболевания, условно называемый стадией компенсации, несмотря на отсутствие дилатации ЛЖ и сохранение насосной (систолической) функции сердца, у больных могут наблюдаться первые клинические признаки порока: головокружение, обмороки, стенокардия и даже одышка. Последняя обусловлена наличием выраженной диастолической дисфункции ЛЖ.

В стадии декомпенсации, которая характеризуется не только диастолической дисфункцией, но и снижением сократимости миокарда, наблюдается дилатация полости ЛЖ. При пальпации определяется усиленный верхушечный толчок, расположенный в V–VI межреберье кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Левая граница относительной тупости сердца смещена влево. При резко выраженной дилатации ЛЖ проекция сердечной тупости на переднюю грудную стенку принимает вид “аортальной конфигурации” с подчеркнутой “талией” сердца.

Кроме того, при значительном сужении аортального клапанного отверстия и сохраненной функции ЛЖ на основании сердца нередко пальпаторно определяется систолическое дрожание, обусловленное низкочастотными колебаниями, образующимися при прохождении крови через суженное клапанное отверстие. Систолическое дрожание может определяться также в яремной вырезке и на сонных артериях.
Аускультация сердцаВ типичных случаях для стеноза устья аорты характерен грубый интенсивный систолический шум в зоне аускультации аорты и разнообразные изменения II и I тонов, чаще их ослабление.
При выслушивании определяется выраженный систолический шум, который ослабевает по направлению к верхушке cердца и отчетливо проводится на сосуды шеи; II тон на аорте бывает ослаблен.

При фонокардиографии помимо описанных выше изменений, иногда удается зарегистрировать аортальный тон изгнания через 0,04- 0,08 с после I тона. Он лучше регистрируется у левого края грудины.

Иногда систолический шум приобретает “дистанционный” характер. Такой дистанционный шум может по своей интенсивности варьировать от слышимого фонендоскопом, расположенным на небольшом расстоянии от грудной стенки, до слышимого без фонендоскопа на расстоянии нескольких шагов от больного.
Артериальный пульс и АД В начальных стадиях заболевания артериальный пульс и АД практически не изменены. При значительном сужении аортального клапана пульс становится малым, низким и редким (pulsus parvus, tardus et rarus). Замедление сердечного ритма является своеобразным компенсаторным механизмом, обеспечивающим более полное изгнание крови через суженное отверстие аортального клапана.

При выраженном аортальном стенозе наблюдается уменьшение систолического и пульсового АД, что отражает характерные для порока изменения гемодинамики (уменьшение сердечного выброса).
Изменения других органовВлажные хрипы в легких свидетельствуют о наличии у больного левожелудочковой недостаточности и застое крови в малом круге кровообращения. Гепатомегалия, так же как и другие признаки правожелудочковой недостаточности, редко встречается при изолированном аортальном стенозе.



Инструментальная диагностикаЭКГЭКГ долго может оставаться постоянной. Позднее выявляются отклонения электрической оси сердца влево и другие признаки гипертрофии левого желудочка: увеличение зубца R, снижение сегмента ST, изменение зубца Т в левых грудных отведениях.
При стенозе устья аорты на ЭКГ определяются:

• Выраженные признаки гипертрофии ЛЖ с его систолической перегрузкой (депрессия сегмента RS–Т и двухфазный или отрицательный зубец Т в левых грудных отведениях).
• При выраженном аортальном стенозе, особенно при “митрализации” порока, увеличиваются амплитуда и продолжительность зубцов Р в левых грудных отведениях.
• Признаки полной или неполной блокады левой ножки пучка Гиса (не всегда).

Рентгеновское исследование Длительное время в период компенсации порока размеры сердца почти не изменены, что объясняется отсутствием заметной дилатации ЛЖ.

При декомпенсации сердца и развитии миогенной дилатации желудочка наблюдаются типичные рентгенологические признаки его расширения, в частности удлинение нижней дуги левого контура сердца.

При значительном смещении верхушки влево угол между сосудистым пучком и контуром ЛЖ становится менее тупым, а “талия” сердца — более подчеркнутой. Такая конфигурация сердца получила название “аортальной”, так как наиболее отчетливо проявляется при аортальных пороках сердца (недостаточности клапана аорты и стенозе устья аорты в стадии декомпенсации).

Кроме того, выраженное сужение устья аорты нередко приводит к постстенотическому расширению аорты, что объясняется значительным увеличением скорости систолического потока крови через суженное аортальное отверстие и высоким давлением струи крови на стенку аорты.

Наконец, при застое крови в малом круге кровообращения на рентгенограммах выявляются признаки венозной и артериальной легочной гипертензии, описанные выше.
ЭхокардиографияПри эхокардиографии находят утолщение створок аортального клапана с множественным эхо-сигналом с них, уменьшение систолического расхождения створок клапанного отверстия в период систолы.

Обнаруживается также гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка; конечный диастолический диаметр полости левого желудочка долго остается нормальным.
Катетеризация сердца Катетеризация левых отделов сердца производится с целью предоперационной верификации диагноза и прямого измерения градиента давления между ЛЖ и аортой, который косвенно характеризует степень сужения аортального отверстия:

- при незначительном стенозе (площадь аортального отверстия от 1,3 см2 до 2 см2) градиент давления не превышает 30 мм рт. ст.;

- при умеренном стенозе (площадь аортального отверстия от 0,75 см2 до 1,3 см2) градиент давления составляет от 30 до 50 мм рт. ст.;

- при выраженном стенозе (площадь отверстия менее 0,75 см2) градиент давления превышает 50–60 мм рт. ст.



Диагностика и дифференциальная диагностикаДля распознавания этого порока большое значение имеет обнаружение систолического шума во втором, а иногда в первом и третьем межреберьях справа у края грудины. Особенно характерно систолическое дрожание в той же области, но оно выявляется далеко не всегда; II тон на аорте бывает ослаблен.

Иногда максимум систолического шума определяется на верхушке или у левого края грудины, что требует дифференциальной диагностики с недостаточностью митрального клапана, сужением легочной артерии и дефектом межжелудочковой перегородки. В таких случаях помогает тщательная аускультация сердца и запись фонокардиограммы.

В отличие от митральной недостаточности, при аортальном стенозе I тон на верхушке сохранен, а II тон на аорте ослаблен. Систолический шум имеет более грубый тембр и ромбовидную форму на фонокардиограмме, в отличие от убывающего шума при митральной регургитации. При вдыхании амилнитрита аортальный систолический шум усиливается, а при митральной недостаточности - ослабевает.

При рентгеноскопии у больных митральным пороком рано удается выявить отклонение пищевода на уровне левого предсердия.

В отличие от стеноза легочной артерии, при аортальном пороке ослаблен II тон на аорте, а не на легочной артерии. При рентгеновском исследовании обнаруживается преимущественное увеличение левого, а не правого желудочка.

В отличие от дефекта межжелудочковой перегородки, при аортальном стенозе систолический шум проводится на сосуды шеи; II тон на аорте ослаблен.

Систолический шум над аортой может выслушиваться при других заболеваниях: ее атеросклерозе, расширении, вызванном гипертонией или сифилисом, недостаточности клапана аорты. В этих случаях систолический шум не бывает грубым или скребущим, обычно он более короткий и не имеет характерного для стеноза аорты усиления в середине систолы; II тон сохранен или даже усилен.

Иногда трудно исключить аортальный стеноз при обнаружении систолического шума на подключичной и сонной артерии, обусловленного их частичной окклюзией. При этом максимум шума определяется на шее или в надключичной ямке. Шум не занимает всей систолы и может исчезнуть при полной окклюзии артерии; II тон над аортой бывает сохранен.

Большие трудности возникают при дифференциальной диагностике аортального стеноза с мышечным и мембранным субаортальном стенозом. Так же как в случаях сочетания аортального стеноза с другими пороками сердца, большое значение имеет эхокардиография.

Редкой причиной аортального стеноза является охроноз. На аутопсии: створки мирального клапана утолщены у основания, имеются участки черного цвета, основание клапана и фиброзное кольцо кальцинированы. Аналогичные изменения в аортальных заслонках. В интиме аорты пятна черного цвета, в области которых - фиброзные бляшки с атероматозом и кальцинозом. В левой сонной артерии - аневризма. В суставах и хрящах ребер - синовия черного цвета.

Алкаптонурия - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты и, вследствие этого, нарушением обмена тирозина с накоплением в соединительной ткани и выделением с мочой промежуточного продукта обмена тирозина - гомогентизиновой кислоты (ГГК).

Образовавшаяся в избыточном количестве ГГК выделяется с мочой, что и придает ей темное окрашивание (в результате окисления ГГК). Аналогичное окрашивание мочи происходит при добавлении к ней растворов оснований нитрата серебра и др., что может обуславливать ложноположительную реакцию на наличие сахара в моче. До второго или третьего десятилетия жизни е динственным клиническим проявлением алкоптонурии является темное окрашивание мочи и пота. В дальнейшем, по мере накопления ГГК и ее полимеров в соединительной ткани, происходит характерное окрашивание в черно-синий или черно-коричневый цвет хрящей, связок, склер. Возможно отложение пигмента в почках, надпочечниках, щитовидной железе, бронхах, сердце (на клапанах), в сердечной мышце, сосудах сердца, эндотелии сосудов.

На первый план выступает темное окрашивание кожи в подмышечной области, паховой области (место большого скопления потовых желез), ушных раковин, кисти, кончика носа (в местах, где хрящевая ткань покрыта тонким слоем кожи). Накопление ГГК в суставах, хрящах, связках приводит к постепенным дегенеративным изменениям с развитием тяжелой суставной патологии, вплоть до анкилоза.

Суставная патология присоединяется с третьего или четвертого десятилетия жизни больных. Поражение сердца при алкаптонурии обусловлено дегенеративными изменениями сердечной мышцы, которые могут привести к нарушениям ритма. ГГК и ее полимеры откладываются на клапанах сердца, приводя к дальнейшей кальцификации с развитием кальцифицирующих пороков сердца. Прежде всего поражается аортальный клапан, а, в последующем, развивается и недостаточность кровообращения. Поражение почек проявляется нефропатией, мочекислым диатезом и мочекаменной болезнью.

Специального лечения алкаптонурии не существует. Считают, что назначение аскорбиновой кислоты в больших дозах не уменьшает образования ГГК, но тормозит ее связывание с соединительной тканью. Особенностью нашего наблюдения явилось развитие (помимо аортального стеноза) выраженной недостаточности митрального клапана.



Прогноз
Прогноз зависит от выраженности стеноза. Основные, прогностически значимые симптомы - боли в сердце, обмороки, признаки левожелудочковой недостаточности.

Длительность жизни после появления этих симптомов- в среднем 5 лет, в 5% всех случаев- 10- 20 лет.

СЕНСАЦИОННЫЕ ОПЕРАЦИИ РАНДАСА БАТИСТЫ
Порочный круг химических реакций в сердце бразильский кардиолог разрезает скальпелем
Вадим Сергеевич Репин - член-корреспондент Российской академии медицинских наук.
Большое сердце не значит здоровое сердце
ПРЕСТИЖНЫЙ американский журнал "Тайм" в конце прошлого года опубликовал имена победителей конкурса "Герои медицины-97". В их числе оказался бразильский хирург Рандас Батиста, работающий в маленьком городке Куритиба на юге Бразилии. Этот хирург привлек к себе всеобщее внимание беспрецедентным, на первый взгляд, "сумасшедшим" способом лечения недостаточности сократительной функции сердца, которая ежегодно является причиной гибели сотен тысяч пациентов.
У истоков болезни могут быть разные пусковые механизмы. Вследствие вирусной инфекции, нарушения кровообращения и некоторых возрастных событий эффективность сердечных сокращений начинает понижаться, что ведет к компенсаторному росту сердечной мышцы. Отсутствие согласованности между ионными токами и сократимостью мышечных волокон является одной из главных причин частичной неполноценности сердца как перераспределительного насоса. Ведь основная функция сердца - это прогонять венозную кровь через легкие для насыщения ее кислородом. На втором этапе всю кровь, богатую кислородом, сердце распределяет по периферии. При сердечной недостаточности сердце не в состоянии сначала справиться с большими объемами перекачиваемой крови при нагрузках, а в конце заболевания - даже с обычными бытовыми нагрузками. Больные в конечной стадии заболевания не в состоянии активно передвигаться и вынуждены находиться на постельном режиме. Желудочки сердца хуже растягиваются и хуже сокращаются, что приводит к уменьшению объема перекачиваемой крови на число сокращений.
Можно заставить такое сердце лучше сокращаться с помощью лекарств. Однако при этом не удается остановить компенсаторный рост сердечной мышцы. Ограниченные возможности лекарств объясняются тем, что в период расцвета болезни в сердечной мышце накапливаются многочисленные молекулярные поломки - не только в системах энергетики, сократительном аппарате, молекулярном "кабеле" передачи сигналов от ионных каналов, но и в других молекулярных сетях. В результате сердечная мышца выходит из состояния автоматического гомеостаза.
Чем больше масса сердечной мышцы, тем труднее заставить мышцу эффективно и синхронно сокращаться. Необычайно важные генетические находки обнаружили сотрудники фирмы "Genentech" в Калифорнии, которые опубликовали данные в самых престижных научных журналах США. Они показали, что в гипертрофированной больной мышце повторяются события, которые происходили в сердце в зародыше. Больные миоциты начинают вырабатывать кардиотрофин и другие сигналы, которые заставляют клетки расти, но не дифференцироваться. Сердечный "насос" с более толстыми стенками все хуже и хуже откачивает кровь из камер. Из-за неполного расслабления мышцы изменяется геометрия сокращения мышцы. К тому же вследствие нарушения обмена электролитов сердечная мышца "отекает". Когда размеры и масса сердца почти удваиваются, эффективность работы органа как помпы снижаются в 7-10 раз.
Этот порочный круг химических реакций в сердце традиционно пытаются разорвать с помощью лекарств. Однако лекарства способны в лучшем случае лишь приостановить развитие нежелательных событий в сердце, но не радикально восстановить утраченные физиологические свойства сердечной мышцы. Большинство таких больных, особенно на заключительных этапах болезни, нуждаются в пересадке здорового сердца. Только в США из 50 тыс. больных, ожидающих операцию, получают полноценную помощь 2500 человек. Остальные погибают, не дождавшись операции. Именно безысходность и желание помочь любыми способами обреченным пациентам толкают хирургов на поиски нетрадиционных решений. В других странах операции пересадки сердца остаются недоступными большинству рядовых пациентов по многим причинам. Вот почему дерзкие, нетрадиционные операции бразильского хирурга оказались в центре внимания мировой медицины.
Сам Батиста кратко формулирует свою позицию так: "Если пересадка сердца может спасти от силу 1% всех больных, то моя операция может помочь остальным 99% пациентов на земном шаре". В опытах на животных, а также с помощью специальных расчетов хирург обосновал идею, что избыток функционально неполноценной сердечной мышцы превращается в "балласт", мешающий оставшейся здоровой мускулатуре сокращаться эффективно и откачивать кровь из желудочков сердца. Цель его операции заключается в удалении всех гипертрофированных областей миокарда и сшивании оставшихся кусков относительно неповрежденной мышцы в заново сконструированные желудочки, имеющие нормальные исходные размеры. Результаты его операций превзошли все ожидания.
Батиста показывал своим американским и европейским хирургам вылеченных пациентов. До операции больные почти не могли ходить и целый день проводили в кровати из-за огромной слабости. Теперь эти люди играют в футбол и вернулись к основной профессии (в том числе водителя большегрузных трейлеров). Сам Батиста прооперировал с хорошим результатом более 50 пациентов. В настоящее время метод "обрезания" сердечной мышцы апробируется рядом американских хирургов в клиниках США. Согласно предварительной информации эффективность лечения достигает невиданных пределов - 60-70%. Американские хирурги добавили к основной операции подстраховочные технологии для мониторинга ритма сердца, силы и частоты сердечных сокращений во время операции и послеоперационном периоде. Но все хирурги, участвующие в испытании операции, испытывают подлинный энтузиазм от результатов лечения. Хотя никто пока не имеет строго рационального объяснения причины успеха.
Операция Батисты получает новую косвенную научную аргументацию из последних исследований регенерации сердечной мышцы. Иссечение гипертрофированных участков сердечной мышцы создает условия для регенерации мышцы из резервов стволовых клеток, оставшихся в мышце от эмбриональных стадий развития. Фактически с помощью скальпеля хирург удаляет функционально неполноценную ткань, которая занимает важное пространство. После резекции остатки здоровой мышцы регенерируют, копируя здоровую ткань.
Заново созданная мышца должна быть более функциональной и продуктивной за счет более интенсивного кровообращения. Функциональную неполноценность миокарда уже начинают лечить пересадками трансгенных стволовых мышечных клеток, которые можно получить из клеточных банков. Особенность этих клеток заключается в том, что они вырабатывают гораздо больше специального ростового фактора, необходимого для роста капилляров между мышечными волокнами. Эти специальные линии клеток хорошо размножаются при температуре 25-30 С, тогда как при температуре человеческого тела клетки начинают дифференцироваться и выделять ростовой фактор, который локально усиливает разрастание капилляров. В области "молекулярной микрохирургии" сердца очень интенсивно работают ученые США, Японии и Европы. Созданы искусственные "мини-хромосомы" с генами новообразования капилляров, которые пересажены в разные линии клеток человека. Закончен этап клинических испытаний генной и клеточной терапии на животных. Ряд фирм уже начал серию ограниченных клинических испытаний на тщательно отобранных пациентах. Это направление медицины обещает превратиться в клиническую реальность в течение следующих 10 лет.
Направленную доставку генов в ростковых клетках сердечной мышцы можно сопоставить с прививкой новых саженцев к деревьям, столь распространенной среди ботаников-селекционистов. "Привой" здоровых эмбриональных клеток к износившейся сердечной мышце может действительно оказаться рутинным способом лечения болезней миокарда.
По существующим правилам, операция Батисты может широко использоваться в клиниках США и Европы только после серьезных и тщательных проверок в нескольких ведущих хирургических клиниках. Испытания обычно длятся около 5 лет. Находясь в клиниках США, Батиста был не в состоянии прооперировать нескольких обреченных пациенток, которые умоляли его помочь. Таковы оборотная сторона медали и парадоксы биоэтики для всех новых значительных операций, обещающих революцию в медицине. Врач из Бразилии не может оперировать пациентов, согласных на операцию, в стране, где не получено официального разрешения федеральных органов на новый тип операции. В этом есть своя логика, поскольку в случае неуспеха операции закон должен защищать врача-профессионала от родственников и членов семьи, которые во многих случаях пытаются через суд и страховой полис умершего оштрафовать врача.
Однако в собственной клинике Батисты в Бразилии список клиентов (в том числе из других стран), ожидающих операцию, давно перевалил за несколько сотен. Эти операции обреченным небогатым пациентам хирург начинал делать практически бесплатно. До сих пор клиника Батисты оснащена весьма скромно, а послеоперационный материал для гистологических исследований он хранит в банках из-под знаменитого бразильского кофе. Именно дефицит денег и отсутствие сверхтехнологий заставляют талантливых и пытливых искать новые пути решения старых проблем. Поэтому очень часто новые замечательные операции рождаются не в самых богатых и престижных хирургических клиниках, а в маленьких больницах, где хирурги оказывают помощь людям практически бесплатно. Вот почему деньги не при всех ситуациях являются условием новых прорывов в медицине. Каждая такая успешная операция приближает время, когда новый вид хирургии сердца станет доступным всем обреченным больным. Как мы видим на данном примере, прогресс приходит не только с новыми технологиями, но и с новыми "еретиками" в медицине, заставляющими думать по-новому.
В течение года имя Рандаса Батисты стало известным каждому в Бразилии, и его популярность сейчас сопоставима лишь с королем футбола Пеле. Мир меняется к лучшему, если в одну ночь простые хирурги становятся знаменитыми, как короли.

Имя бразильского доктора Рандаса Хосе Вилела Батисты стало легендарным после создания уникального метода хирургического лечения больных, страдающих кардиомиопатией. Впервые он применил его в 1984 году – прооперировал обреченную пациентку с тяжелой сердечной недостаточностью. Больная, не имевшая никаких шансов на выздоровление, выписалась из больницы с явным улучшением здоровья. Во всем мире коллеги назвали эту операцию «парадоксом Батисты», но ее автору в родной стране запретили ее практиковать. Более того, на него завели уголовное дело «за опыты над людьми».

Только через 9 лет, чтобы спасти жизнь умирающему молодому человеку, Батиста решился нарушить запрет. К нему принесли умирающего 25-летнего шофера-дальнобойщика, заболевшего после укуса насекомого так называемым американским трипаносомозом, приводящим к развитию кардиомиопатии в течение нескольких недель. Тогда медицинский мир после долгого тщательного изучения результатов, которые получил Батиста, встал на защиту доктора и добился для него права оперировать.

В медицинской науке сегодня его метод лечения называется «операция Батисты» (научное название – ventricular volume reduction surgery – ремоделирование левого желудочка сердца). Сегодня Батиста – автор семи уникальных методов хирургического лечения. Однако получивший мировое признание доктор спустился со звездного Олимпа и отправился в бедную провинцию Амазонии, в маленький сельский госпиталь. Большинство его пациентов – бедные крестьяне с тяжелейшими формами сердечной недостаточности, при которых жизнь больному может спасти только пересадка сердца. Рассчитывать на нее эти больные не могут.

Всемирно известный доктор впервые приехал в Россию, в петербургский НИИ кардиологии, и провел четыре операции, абсолютно новые для российской кардиохирургии. Заведующий отделом хирургии сердца и сосудов НИИ, доктор медицинских наук Михаил Гордеев, оценил свое впечатление после этих операций так: «По-нашему, это – шок. Мы пока даже не можем предположить, что даст нам освоение этой технологии, но то, что это станет новым витком развития для кардиохирургии, – несомненно». Все операции доктор Батиста провел для петербуржцев бесплатно.

– Вы впервые приехали в Россию, а утверждаете, что чувствуете себя как дома. Почему?
– Мы живем в очень тесном мире, у меня четверо детей, и они наполовину русские, потому что у меня русская жена. В моем городе вообще много русских, среди них много моих друзей. Поэтому людей, с которыми я сейчас общаюсь, воспринимаю как родных.

Я приехал из бедной страны и вижу, что в России люди живут намного лучше, чем на моей родине. Но надеюсь, что и мои соотечественники будут жить так же хорошо.

– В чем заключается «парадокс Батисты»?
– Суть этого метода заключается в иссечении массы миокарда и уменьшении полости левого желудочка так называемого «большого сердца», то есть сердца, пораженного кардиомиопатией, не способного выполнять свои функции «кровяного насоса». При этом я уменьшаю размеры сердца не за счет иссечения рубцовых тканей, а за счет жизнеспособного миокарда, чтобы уменьшить камеру сердца. Удаленный кусочек даже продолжает биться в руке хирурга. А иссеченные сердца начинают сильнее сокращаться уже на операционном столе.

Дело в том, что у здорового человека сердце имеет стандартные размеры, у больного оно расширяется, чтобы компенсировать недостаточность сердечных сокращений. До определенного момента эта способность к компенсации человека спасает. Но потом расширение приводит к неизбежному ухудшению состояния больного. Причины развития кардиомиопатии, приводящей к увеличению полостей сердца до той стадии, когда оно уже не в состоянии выполнять свои функции, до конца так и не известны. Называются разные причины – от гипертониии и ишемической болезни сердца до вирусной инфекции и укусов насекомых. Единственным путем спасения пациентов на последней стадии сердечной недостаточности долгое время считалась трансплантация.

– Как получилось, что вы стали автором именно этих операций?
– Я просто подумал: почему бы не применить принципы физического закона Лапласа (французский математик XVII века) к сердечно-сосудистой системе человека? Если размеры сердца превышают его нормальные объемы, надо его сократить.

Между прочим, я родился в один день с Лапласом, только на 300 лет позже. В Бразилии думают, что его способности перешли ко мне, но я не верю в переселение душ.

А если серьезно, я 12 лет стажировался в США, Европе. Там очень хорошая аппаратура, высококлассное оборудование. В моей стране этого нет. Если бы вы посмотрели, с какими инструментами я работал! Они были похожи на некачественные инструменты стоматолога. К тому же их было мало. Я пришел к этому методу по самой банальной причине – от бедности. Парадокс в том, что чем беднее страна, тем больше возможностей для творчества и разработки новых методик. Потому что медики в нашей стране не обременены массой законов, которые страшно переступить. Однажды перед операцией в США администрация известной клиники попросила не готовить пациента к операции, потому что прежде им надо проконсультироваться с юристом. Когда я сказал, что в Бразилии юристов обычно едят, они не поняли моей шутки.

– Ваши оппоненты утверждают, что операции по иссечению сердца – не панацея, потому что дают только временный эффект.
– А в медицине, особенно в кардиологии, как известно, вообще нет такого понятия, как излечение. Во-первых, потому, что какую бы замечательную операцию ни выполнил хирург, она все равно сделана поздно. Во-вторых, даже самая удачная операция не лечит, а улучшает качество жизни человека. К примеру, стентирование или шунтирование тоже на время облегчают состояние больного: патологический процесс ведь продолжается.

Многие сегодня уповают на трансплантацию сердца. Однако не многие знают, что это замена одной болезни на другую. Не случайно в вашей стране собственно трансплантация стоит 100 тысяч долларов, а послеоперационная терапия, препятствующая отторжению трансплантированного органа, обходится в еще большую сумму. Я оперирую людей, которые либо уже находятся на реанимационной койке и жизни им отмерено несколько недель, либо состояние их здоровья таково, что они уже не могут выходить из дома и проживут максимум год. Говорить в таких ситуациях, что 5 лет нормальной жизни, подаренной им хирургом, – это временный эффект, не совсем правильно.

– Есть ли статистические данные, характеризующие продолжительность жизни ваших послеоперационных пациентов?
– У меня есть такие больные, которые после операции живут с хорошим качеством жизни 15 лет, а до операции стояли в очереди на трансплантацию. Дождались бы они ее, если в Бразилии эта операция доступна не более чем 1 проценту нуждающихся? (В России сейчас трансплантация сердца временно вообще не проводится – И.Б.). Прежде чем озвучить статистические данные, хочу напомнить, что речь идет о фактически безнадежных больных. Из них шансы покинуть живыми операционную имеют 95 процентов, из больницы выйдут 80 процентов. Через два года 60 процентов прооперированных больных будут живы, и если они проживут еще три года, то наступает стабилизация состояния и им гарантировано еще 10 лет жизни. При этом надо учесть, что операции в моей бедной клинике проводятся без современной аппаратуры, в том числе и без баллона контрапульсации, если бы я мог ее использовать, эффективность была бы значительно выше.

– Наши кардиохирурги говорят, что эта методика работает исключительно в ваших руках, то есть является авторским методом, поэтому они намерены применять ее в сочетании с другими, ставшими уже традиционными методами…
– Недавно я был в Индии, и мне задали там аналогичный вопрос: «Почему у других хирургов нет таких результатов, которые получаете вы?» Может быть, другие просто не знают, как это делать. Хотя я знаю докторов в Японии, Германии, Македонии, у которых результаты даже лучше моих. И в петербургском НИИ кардиологии они будут лучше, потому что здесь хорошее оборудование и здесь есть намного больше возможностей для наблюдения после операции. А ко мне однажды пришел на прием человек из джунглей через много лет после операции, о котором я думал как о давно умершем…

– Вы все время говорите о том, что у вас бедная клиника в бедном провинциальном городе. Но при этом спасаете множество людей…
– Бразилия – страна футбола. Поэтому у нас очень высоко оценивается умение работать в команде, если командной работы нет, то и результата не будет. Причем команда – это все участники процесса – от кардиохирурга до уборщицы. Доктора, о которых я говорил, учились у меня. И в своей клинике я тоже обучаю свою команду. В первую очередь средний медицинский персонал. Когда я рассказываю, как я нанимаю его на работу, в других странах люди недоверчиво смеются. Но это правда. Если у меня нет медсестры, я задаю вопрос уборщице: «Сколько будет дважды два?» И если она отвечает хотя бы «три» или «пять», значит, может заменить медсестру. Еще один тест – попадание иглой в апельсин 100 раз. Я считаю – если вскрикивает от боли больше 10 раз, значит, не сумеет быть медсестрой. Но в результате наша команда побеждает болезнь.

Наша клиника не может позволить себе образованных медсестер. Хотя в Бразилии есть 4–5 высококлассных клиник, где и средний медицинский персонал с образованием, и высокотехнологичные операции можно выполнять. Но я рад, что правительство направило меня в джунгли Амазонии, потому что я могу многое изменить не только в своем маленьком городе, у меня есть возможность заниматься творческим поиском и находить новые способы лечения, которые помогут людям в других странах справиться с болезнью. А там, в первоклассных клиниках, на все вопросы, касающиеся здоровья, есть готовые ответы. Сердечная недостаточность 4-й стадии? Значит, требуется трансплантация. В моей это невозможно, надо искать другой ответ.

– Почему, например, в США делают очень мало таких операций?
– В США медицина – это бизнес. К примеру, установка помпы для улучшения сокращений сердца стоит 1 миллион долларов, трансплантация – 0,5 миллион долларов, а операция Батисты – всего 30 тысяч долларов. В США такое лечение невыгодно.

– У нас кардиохирургия – особая область медицины, большая часть операций проводится за счет бюджетных средств. Но больных с кардиомиопатией не оперируют…
– Если нет способа лечения этих больных, то кардиологи и не направляют их к кардиохирургам. Если им что-то предложить, то станет понятно, как их много.

– Вы провели в нашем НИИ кардиологии четыре операции. Они были для вас обычными или сложными?
– Мы делали обычные операции по уменьшению больших сердец пациентам с ишемической болезнью. Они увеличились из-за последствий инфаркта миокарда. Ваши хирурги намереваются использовать этот метод одновременно с аортокоронарным шунтированием, что намного улучшит эффективность лечения этой группы больных, вернет эффективность сердечной машине.

Введение


  Общеизвестно, что
синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и острый респираторный
дистресс-синдром (ОРДС) являются постоянным спутником любой острой
хирургической и соматической патологии и во многом определяют течение и исходы
при жизнеугрожающих состояниях, так как летальность при тяжелых формах ОРДС
варьирует в пределах 50%.

  Безусловно, это связано с большим разнообразием факторов, приводящих к
возникновению СОПЛ/ОРДС, которые делятся на причины, оказывающие прямое воздействие на легкие: 1)
аспирация жидкостей (желудочный сок, пресная или соленая вода, жидкие
углеводороды); 2) ингаляция токсических веществ (высокие концентрации
кислорода, дым, едкие химикалии (двуокись азота, соединения аммония, кадмия,
хлора, фосген); 3) легочная инфекция (пневмония, цитомегаловирусная инфекция);
4) радиационный пневмонит; 5) эмболия легочной артерии; 6) очень быстрое
расправление легкого при пневмотораксе; 7) контузия легкого; и не оказывающие прямого действия на легкие: 1) шок
любой этиологии; 2) инфекция (сепсис, перитонит и т.п.); 3) травма (жировая
эмболия, неторакальная травма, черепно-мозговая травма, ожоги); 4) отравление
препаратами (героин, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, метазон,
прокопсифан); 5) гематологические нарушения (диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови, массивная гемотрансфузия, состояния после искусственного
кровообращения); 6) разные (панкреатит, уремия, лимфатический карциноматоз,
эклампсия, состояние после кардиоверсии, инфаркт кишечника, внутриутробная
гибель плода, тепловой удар, гипотермические повреждения, обширные
хирургические вмешательства, артериальная эмболия с высокой степенью ишемии,
трансплантация легких, реакция на гемотрансфузию, сердечно-легочная реанимация)
[1, 2, 6, 8].

  Поэтому тактика интенсивной терапии во многом зависит от тяжести
синдрома острого повреждения легких и должна преследовать следующие цели [3]:
1) ликвидация заболевания, вызвавшего развитие СОПЛ/ОРДС (проведение
оперативного вмешательства, хирургическая санация очага инфекции, лечение шока
и т.п.); 2) коррекция и поддержание
адекватного газообмена (использование различных вариантов респираторной
поддержки); 3) улучшение легочного кровотока; 4) гемодинамическая поддержка
(инфузионная терапия, дофамин, допамин, добутрекс, адреналин); 5) уменьшение
отека легких (РЕЕР-терапия, салуретики, ультрагемофильтрация, кортикостероиды);
6) коррекция синдрома эндогенной интоксикации; 7) коррекция разных стадий и фаз
острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; 8) профилактика
постгипоксических кровотечений из желудочно-кишечного тракта (антациды); 9)
рациональная антибактериальная терапия; 10) нутритивная поддержка; 11) седация,
анальгезия и миорелаксация (атарактики, анестетики, наркотические анальгетики,
миорелаксанты). Контролем эффективности проводимой терапии должны служить
клинические симптомы болезни, температурная реакция, динамика изменений в
системе гемокоагуляции, лабораторные признаки воспаления, состояния
центрального и периферического кровообращения, степень коррекции изменений
газообмена и биомеханики дыхания, а также показатели летальности. Одним из
основных звеньев интенсивной терапии СОПЛ/ОРДС является своевременно начатая и
адекватно проводимая респираторная поддержка. Поэтому в данной статье
излагается подходы к ее проведению, отражающие личный опыт автора и результаты
исследований, основанных на доказательствах.


Респираторная поддержка


  Последние
литературные данные [33] свидетельствуют, что при проведении респираторной
поддержки целесообразно следовать концепции "безопасной" ИВЛ [36,
37], основными положениями которой являются:

  1) пиковое давление в дыхательных путях – не более 35 смН2О;

  2) дыхательный объём – не более 6-8 мл/кг массы тела;

  3) частота дыхания и минутный объём вентиляции – минимально необходимые,
для поддержания РаСО2 на уровне 30-40 мм рт. ст.;

  4) скорость пикового инспираторного потока – в диапазоне от 30-40 до
70-80 л/мин;

  5) профиль инспираторного потока – нисходящий (рампообразный);

  6) фракция кислорода в дыхательной смеси – минимально необходимая для
поддержания достаточного уровня оксигенации артериальной крови и транспорта
кислорода к тканям;

  7) выбор РЕЕР – в соответствии с концепцией "оптимального
РЕЕР", при котором транспорт кислорода к тканям максимальный;

  8) выбор ауто-РЕЕР – избегать появления высокого ауто-РЕЕР - не более
50% от величины общего РЕЕР;

  9) продолжительность инспираторной паузы (ИП) – не более 30% от
продолжительности времени вдоха;

  10) отношение вдох/выдох – не инвертировать отношение вдох/выдох более
1,5:1;

  11) синхронизация больного с респиратором – использование седативной
терапии и при необходимости непродолжительной миоплегии, а не гипервентиляции.



  Алгоритм респираторной поддержки

  Поддержание газообмена на различных этапах интенсивной терапии при
остром респираторном дистресс-синдроме осуществляется с помощью различных
вариантов ИВЛ (CMV, A/CMV, CPPV, PRVC (VAPS), PC-IRV, IMV/SIMV, CPAP). При
тяжелых формах ОРДС наиболее "оптимальными" режимами являются PC или
PRVC, а не вентиляция по объему (VC).

  Индивидуальный выбор параметров и режимов искусственной вентиляции
легких, в соответствии с концепцией "безопасной" ИВЛ, обеспечивающих
достаточную экскурсию грудной клетки и аускультативное проведение дыхательных
шумов в легких с обеих сторон, (CMV, PRVC - Vt+FTPIP (Pplat, MAP)T PEEP (PEEPi)
+ графический мониторинг вентиляцииT форма волны инспираторного потокаTI/E
(PC-IRV)TFiO2) позволяет добиваться удовлетворительной (SaO2>90%, PaO2>60
мм.рт.ст.) или достаточной (SaO2>95%, PaO2>80 мм.рт.ст.) оксигенации у
более 85% больных с СОПЛ/ОРДС без существенных нарушений гемодинамики на фоне
адекватной гемодинамической поддержки [3].

  Алгоритм респираторной поддержки при остром респираторном
дистресс-синдроме (ОРДС) нами представляется следующим образом (рис. 1).

  На основании данного алгоритма выбор объема и вариантов респираторной
поддержки целесообразно проводить в следующем порядке.

  При появлении цианоза, повышенной работы дыхания (тахипноэ, участие
вспомогательной мускулатуры), кислородной зависимости (РаО2870 мм.рт.ст.,
SaO2890% при FiO2<0,4) и расстройств газообмена (AaDO2>150 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<300 мм.рт.ст. при FiO2= 0,21, Qs/Qt=7-10%), снижении
Clt от нормы на 5-15% больной переводится в режим СРАР с уровнем положительного
давления в дыхательных путях от 4 до 7 смН2О или BiPAP (3 смН2О и 6 смН2О).

  Если на фоне СРАР87 смН2О или BiPAP (84 смН2О и 8 смН2О) сохраняются,
или изначально имеются, цианоз, повышенная работа дыхания (одышка, участие
вспомогательной мускулатуры в акте дыхания), умеренные расстройства газообмена
(PaO2<70 мм.рт.ст., SaO2=88-92% при FiO2=0,4; AaDO2>300 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<200 мм.рт.ст. при FiO2=0,21, Qs/Qt>10%), снижение
Clt от нормы на 20-35% на фоне стабильной гемодинамики пациент переводится на
ИВЛ: режимы - CMV (CPPV, PC) или PRVC (Vt= 8-10 мл/кг, FiO2=0,6, F=80% от
возрастной нормы) с уровнем PEEP, равным 4-5 смН2О.

  При достижении на фоне выше указанных параметров респираторной поддержки
достаточной экскурсии грудной клетки, PaO2870 мм.рт.ст., SaO2=93-95%
устанавливается частота аппаратных дыхательных циклов, необходимая для
поддержания PaCO2, равное 32-35 мм.рт.ст., а FiO2 снижается до 0,45-0,3 под
контролем SaO2.





 









  Если движения грудной клетки ограничены, то необходимо увеличивать PIP
ступенчато по 2-3 смН2О до достижения "нормального" уровня экскурсии
грудной клетки и оценить результат. При сохранении PaO2 на уровне менее 60
мм.рт.ст. при FiO2=0,6 нужно увеличивать уровень РЕЕР ступенчато по 1-2 смН2О
до достижения PaO2865 мм.рт.ст., SaO2892%.

  В дальнейшем для улучшения оксигенации и выбора "оптимальных"
параметров респираторной поддержки используются два варианта: подбор PEEP и PIP
с использованием концепции "открытых" легких [22] или PEEP и Vt по
петле Paw/Vt.



  Концепция "открытых" легких (Open-Lung Strategy)

  Принцип "открытых" легких предпочтителен при остро развившихся
ситуациях (утопление, массивная аспирация, вдыхание токсических газов), которые
приводят к разрушению сурфактанта и коллабированию альвеол, что сопровождается
критическими расстройствами газообмена и биомеханики дыхания. Суть метода
заключается в следующем: в течение 7-10 минут ступенчато (по 4-6 смН2О),
поступательно-возвратным способом на 3 вдоха в течение 10 секунд, в режиме PC
повышаются уровни PIP и PEEP до уровней, при которых PaO2/FiO2 достигает
460-480 мм.рт.ст. Как правило, это достигается при PIP= 50-56 смН2О и РЕЕР =
20-28 смН2О. Затем пиковое давление на вдохе и положительное давление конца
выдоха снижаются по 1-2 смН2О до резкого падения респираторного индекса (более
чем на 50-70 мм.рт.ст.), после чего величины PIP и PEEP возвращают к исходным,
что приводит к росту PaO2/FiO2; и вновь снижают до уровней на 2-3 смН2О, выше,
чем те, при которых, наблюдалось быстрое падение оксигенации. В среднем
величина PIP после применения маневра "открытых" легких составляет
24-32 смН2О, РЕЕР - 16-20 смН2О, а разница между ними не превышает 10-18 смН2О.
Данная стратегия снижает уровень летальности и сокращает длительность
проведения респираторной поддержки (уровень доказательств С) (табл. 1).



  Графический мониторинг вентиляции (анализ петли Vt/Paw)

  "Оптимизацию" величин PEEP и Vt по петле Vt/Paw целесообразно
использовать при среднетяжелых и тяжелых проявлениях ОРДС (II и III стадии),
когда применение высоких уровней давлений (и их перепадов) в дыхательных путях,
даже в течение короткого промежутка времени, может привести к баротравме легких
[25].

  При данном методе в режиме реального времени находят величину давления,
соответствующую нижней точке перегиба на петле объем/давление при РЕЕР= 0
смН2О, которая, в зависимости от степени повреждения легких, обычно варьирует
от 8 до 13 смН2О. После этого уровень положительного давления конца выдоха
устанавливается равным данному давлению или на 2 смН2О выше [7, 18, 20, 26, 34,
35, 42]. В дальнейшем проводится подбор дыхательного объема путем его
ступенчатого увеличения или уменьшения на 20-30 мл до появления или
исчезновения "клюва" на данной дыхательной кривой. То есть при
"оптимальном" Vt не должно быть "клюва" на петле Vt/Paw,
который свидетельствует о перерастяжении легких [4].

  Графический мониторинг петли Vt/Paw в процессе респираторной поддержки
при СОПЛ/ОРДС увеличивает выживаемость больных за счет снижения Vt и PIP
(Pplat) (категория доказательств В) [39].



  Дальнейшие этапы алгоритма респираторной поддержки и вентиляция с
обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV)

  После подбора PEEP, PIP, Vt, и достаточной оксигенации (SaO2>95%,
PaO2>80 мм.рт.ст.), фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси уменьшается
до уровня, при котором SaO2=94-95%, PaO2> 70 мм.рт.ст. Если же после
вышеуказанных маневров сохраняется гипоксемия (SaO2<90%, PaO2<60
мм.рт.ст.), то FiO2 увеличивают до 70-100% на фоне инотропной поддержки
гемодинамики. В том и другом случаях для снижения уровней давлений в
дыхательных путях и/или поддержания оксигенации необходимо придерживаться
следующей схемы. При пиковом давлении вдоха более 35-40 смН2О использовать
замедляющуюся форму волны инспираторного потока, а если на фоне ее применения
уровень PIP в течение 6 часов и более остается более 40-45 смН2О и MAP>17-20
смН2О, РЕЕР> 10 смН2О, I/E = 1:1-1:1,2, SaO2Ј93% при FiO2>0,7,
PaO2/FiO2<80-100 мм.рт.ст, Clt,d< 0,4-0,6 мл/смН2О/кг, переходить на
вентиляцию с обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV) 1,5:1
- 2:1 в течение 2-4-6 часов в сочетании с допустимой гиперкапнией (PaCO2= 55-65
мм.рт.ст.), при отсутствии противопоказаний для ее применения (повышение
внутричерепного давления, инфаркт миокарда и т.п.), с последующим возвращением
к CMV, PRVC. То есть PC-IRV применяется только
тогда, когда "традиционными" способами не удается следовать концепции
"безопасной" ИВЛ и обеспечить оксигенацию на достаточном уровне. Как
альтернатива режиму PC-IRV может применяться режим высокочастотной
осцилляторной вентиляции.

  В клинической практике перевод в режим PC-IRV проводится по следующей
схеме. Респиратор переключается на прессоциклический режим работы, а FiO2
одновременно увеличивается до 100%. Время вдоха сначала увеличивается до 60% от
всего дыхательного цикла (1,5:1), а в дальнейшем до 67% (2:1), а пиковое
давление на вдохе устанавливается на уровне 2/3 от PIP, использовавшегося при
традиционной ИВЛ, что обеспечивает доставку в дыхательные пути пациента Vt= 6-8
мл/кг. Частота дыхания первоначально выбирается от 16 до 25 дых/мин. Затем она
уменьшается или увеличивается на основании вида кривой потока во время фазы
выдоха: частота подбирается такая, чтобы каждый новый аппаратный вдох начинался
в тот момент, когда поток на выдохе возвращается к нулю (или базовому потоку).
Уровень аппаратного РЕЕР снижается до 5-7 смН2О. Через 20-25 минут оценивается
величина тотального уровня РЕЕР, его регистрация и производится окончательная
настройка давлений в дыхательных путях, частоты дыхания и I/E. PIP
увеличивается дробно по 2 смН2О до достижения SaO2=100% (как правило PIP
увеличивается на 4-6 смН2О или вообще не требуется его увеличения при I/E= 2:1)
и сохранения желаемого PaCO2, а I/E и частота дыхания подбираются так, чтобы
получить тотальное положительное давление конца выдоха, достаточное для
стабилизации альвеол в открытом состоянии. После стабилизации газообмена и
гемодинамики FiO2 снижается до уровня, когда PaO2=80-100 мм.рт.ст., SaO2 =
96-98%.

  Необходимо помнить, что на этапах респираторной поддержки ОРДС, особенно
на фоне "жестких" параметров вентиляции, возможно развитие волюмо- и
баротравмы. В ургентных ситуациях диагностику синдрома утечки воздуха
целесообразно осуществлять на основании следующих клинико-инструментальных
критериев: внезапное падение SaO2 до 40-50% на фоне ИВЛ и относительно
стабильного состояния пациента; отставание одной половины грудной клетки при
аппаратном вдохе; ослабление дыхания со стороны повреждения; нарастающая
тахикардия; подкожная эмфизема при пневмомедиастинуме.

  После развития синдрома утечки воздуха и дренирования плевральной
полости (переднего средостения) наиболее целесообразно не применять более
"жесткие" параметры ИВЛ, а увеличивать FiO2 в среднем на 30-35% от
исходного.



  Протокол "малых" дыхательных объемов и пермиссивная
("допустимая") гиперкапния

  Наибольшие трудности в оптимизации респираторной поддержки возникают у
больных с наиболее тяжелыми формами ОРДС.

  При этом отдельного внимания заслуживает выбор величины дыхательного
объема. Для определения оптимального дыхательного объема при ОРДС были
проведены мультицентровые рандомизированные исследования, в которых оценивались
исходы при остром респираторном дистресс-синдроме при вентиляции Vt, равным
6,2±0,8 мл/кг (432 наблюдения) и 11,8±0,8 мл/кг (429 случаев). В ходе этих исследований
было установлено, что при ИВЛ с дыхательным объемом, равным 6 мл/кг,
летальность достоверно ниже (31,0%), чем при вентиляции с дыхательным объемом
12 мл/кг (39,8%), что явилось основанием признать исследования доказательными
(категория доказательств В, см. табл.1) [13,39].

  Однако, использование малых дыхательных объемов (6 мл/кг и менее), хотя
и уменьшает риск баротравмы и обеспечивает хорошую оксигенацию артериальной
крови, закономерно сопровождается существенным повышением РаСО2 (до 60-70 мм.рт.ст.)
за счет альвеолярной гиповентиляции и большого шунта справа-налево,
составляющего 30-50% сердечного выброса [22]. Появился даже термин
"допустимая гиперкапния". Поэтому применение низких Vt требует
жесткого контроля как PetCO2, так и газового состава (PaO2, PaCO2) и
кислотно-щелочного состояния крови (pH, BE).



  Выбор положительного давления конца выдоха и роль внутреннего РЕЕР


  Для определения "оптимальных" уровней РЕЕР предложено
несколько вариантов: 1) титрование РЕЕР до PaO2>60 мм.рт.ст. при FiO2<0,5
без нарушения сердечного выброса [14]; 2) по градиенту P(a-et)CO2 [5,29]; 3)
концепция "Open Lung" [22]; 4) по петле Vt/Paw [7,23]; 5) протокол
CMV с малыми дыхательными объемами [39].

  Однако, данные рандмизированного исследования (549 наблюдений) по оценке
низких (8,3±3,2 см вод.ст) и высоких (13,2±3,5 см вод.ст) уровней РЕЕР в
процессе респираторной поддержки при ОРДС свидетельствуют о том, что величина
положительного давления конца выдоха не влияет на число баротравм (10% и 11%
соответственно), длительность ИВЛ (14,5 сут и 13,8 сут соответственно) и
летальность пациентов (24,9% и 27,5% соответственно) (категория доказательств
В) [9, 32, 40].

  В то же время, сегодня установлено, что вентиляция малыми дыхательными
объемами (4-6 мл/кг) с большой ЧДД приводит к возникновению достоверно большего
уровня внутреннего РЕЕР (PEEPi), чем вентиляция и "традиционным" Vt
(5,8 см Н2О и 1,4 см Н2О соответственно). Это приводит к протективному эффекту
ИВЛ за счет уменьшения частоты феномена "открытия-закрытия" альвеол
(стабильный уровень функциональной остаточной емкости легких), что снижает
вторичное повреждение легких самой механической вентиляцией [10].

  Поэтому, в процессе
респираторной поддержки положительное давление конца выдоха должно использоваться
в обязательном порядке.



  Высокочастотная осцилляторная вентиляция (High-frequency oscillatory
ventilation)

  В рандомизированном исследовании на 148 пациентах с использованием
традиционной ИВЛ (Vt=6-10 мл/кг, РЕЕР = 10-18 смН2О) или высокочастотной осцилляции
(5 Гц, поток 40 л/мин) было показано, что HFOV способствует улучшению
оксигенации, но не влияет на снижение летальности при ОРДС (категория
доказательств В) [12].



  Кинетическая терапия и прон-позиция

  На этапах проведения респираторной поддержки при СОПЛ/ОРДС целесообразно
применять кинетическую терапию и прон-позицию (положение больного на животе).
Критериями адекватности ее проведения являются следующие критерии: увеличение
Clt на 15-25% от исходного уровня, PaO2/FiO2 на 30-40% от исходного уровня.
Однако в процессе использования данного метода могут возникать расстройства
центральной гемодинамики, повышение внутричерепного давления и обструкция
трахеобронхиального дерева.

  По данным рандомизированных исследований прон-позиция улучшает оксигенацию,
но не увеличивает выживаемость пациентов с СОПЛ/ОРДС (категория доказательств
А, В) [16, 31].



  Отмена респираторной поддержки

  При снижении пикового давления вдоха ниже 14-18 смН2О, MAP до 6-8 смН2О,
PEEP до 4-5 смН2О, улучшении газообмена (PaO2>70 мм.рт.ст., SaO2>95% при
FiO2<0,4), механических свойств легких (Clt,d>0,8-1,0 мл/смН2О/кг) и
положительной рентгенологической картине легких целесообразно осуществлять
отмену ИВЛ по протоколам IMV/SIMV, SIMV+PSV, с переходом в CPAP с уровнем положительного
давления в дыхательных путях, равным 4-5 смН2О, а при его снижении до 3 смН2О и
стабильном состоянии больного проводить экстубацию [3].

  Протокол SIMV+PSV выполняется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и параллельного увеличения
спонтанного (базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2
л/мин каждые 1,5-2 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента
в 2-2,5 раза. Одновременно с уменьшением циклов SIMV каждый самостоятельный
дыхательный цикл поддерживался давлением, равным PIP перед переводом на ВИВЛ
при величине триггера давления – 1,5-2,0 смН2О. В дальнейшем каждые 1-2 часа
величина поддерживающего давления снижалась на 1-2 смН2О до уровня РЕЕР.

  Протокол IMV/SIMV осуществляется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и увеличением спонтанного
(базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2 л/мин
каждые 2-3 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента в 2-2,5
раза.

  После перевода пациента на самостоятельное дыхание в течение 2-6 часов
необходимо осуществлять кислородотерапию через лицевую маску (носовые канюли) с
фракцией кислорода во вдыхательной газовой смеси 25-30%.



  Частичная жидкостная вентиляция легких

  В последние годы проводятся экспериментальные исследования по применению
частичной жидкостной вентиляции легких, основанной на заполнении функциональной
остаточной емкости легких перфторуглеродами, так как в жидкости диффузия
кислорода и углекислого газа происходит лучше, чем в воздухе. Частичная
жидкостная вентиляция легких имеет два потенциальных преимущества: 1)
раскрывает и стабилизирует альвеолы, лишенные сурфактанта; 2) уменьшает
действия на альвеолы медиаторов системного воспалительного ответа и
предотвращает прогрессирование легочного повреждения, но не снижает летальность
при ОРДС (категория доказательств С) [19].



  Ингаляции (инстилляции) сурфактанта

  По данным рандомизированных исследований установлено, что применение
рекомбинантного сурфактанта (Protein C Surfactant) приводит лишь к
транзиторному улучшению оксигенации. Однако, ингаляции сурфактанта (категория
доказательств В) или его инстилляция (категория доказательств С) не влияют на
длительность проведения респираторной поддержки и летальность [38]. Поэтому
данный метод не может быть рекомендован для повседневной клинической практики.



  Ингаляции оксида азота

  Оксид азота (NO) является специфическим релаксирующим фактором,
способствующим вазодилятации [30]. Ингаляция NO на фоне искусственной
вентиляции легких достоверно улучшает оксигенацию и снижает давление в легочной
артерии (категория доказательств В), но не влияет на уровень летальности
(категория доказательств А) [11, 24, 27, 41].



  Экстракорпоральная мембранная оксигенация и экстракорпоральное
удаление углекислого газа

  Проведенные в 70-х годах прошлого столетия рандомизированные
исследования по оценке эффективности экстракорпоральной мембранной оксигенации
(ЭКМО) при тяжелых формах ОРДС показали, что данный метод не увеличивает
выживаемость больных (летальность более 85%) [17, 43]. В последующем появилась
новая технология ЭКМО – низкочастотная вентиляция с положительным давлением с
экстракорпоральным удалением углекислого газа (LFPPV-ECCO2R) [15]. Однако эта
методика не улучшает результаты лечения пациентов с тяжелым ОРДС (категория
доказательств С) [28].



  Синхронизация больного с респиратором и седативная терапия

  Пациентам с СОПЛ/ОРДС целесообразно осуществлять седацию с помощью
внутривенного введения бензодиазепинов (реланиум, мидозолам), пропофола в
сочетании с наркотическими аналгетиками (фентанил, промедол, морфин); при
применении "жестких" параметров искусственной вентиляции легких и
"агрессивных" режимов респираторной поддержки (PC-IRV) назначать
мышечные релаксанты: ардуан в дозе 0,04-0,06 мг/кг (либо аналоги) [3].


Заключение


  В таблице 1
приведены десять методов, применяемых в процессе респираторной поддержки,
обсужденных выше, и показана их эффективность с позиции доказательной медицины
с использованием следующих критериев: улучшение оксигенации, уменьшение
длительности ИВЛ и увеличение выживаемости пациентов с СОПЛ/ОРДС.

  В целом, для дальнейшего снижения смертности при остром респираторном
дистресс-синдроме, особенно при его тяжелых формах, в повседневную клиническую
практику оправдано внедрять концепцию "безопасной" ИВЛ (протективную
вентиляцию легких), графический мониторинг вентиляции, концепцию
"открытых" легких, кинетическую терапию и прон-позицию, осцилляторную
вентиляцию легких.











 


Список литературы


1. Багдатьев В.Е., с соавт. Респираторный
дистресс-синдром. Вест. интенсивной тер. 1996. №2. С.15-25.



2. Власенко А.В., с соавт. Прошлое и будущее определений понятий острого
повреждения легких и респираторного дистресс синдрома и их лечение (обзор
зарубежной литературы) Новости науки и техники. Серия Медицина. Выпуск
Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология. ВИНИТИ РАН НИИ ОР РАМН.
2000. №3. С.2-13.



3. Грицан А.И., Колесниченко А.П. Диагностика и интенсивная терапия острого
респираторного дистресс-синдрома у взрослых и детей. Красноярск, 2002. 202 с.



4. Грицан А.И., с соавт. Графический мониторинг вентиляции при выборе
оптимальных параметров респираторной поддержки у пациентов с острым
респираторным дистресс-синдромом. Анестезиология и реаниматология. 2004. №4.
С.59-63.



5. Николаенко Э.М. Управление функцией лёгких в послеоперационный период после
протезирования клапанов сердца: Дисс. ... докт. мед. наук. М., 1989. 504с.



6. Artigans A., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, Part
2. Ventilatory, Pharmacologic, Supportive Therapy, Study Design Strategies, and
Issues Related to Recovery and Remodeling Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998,
V.157. №4: 1332-1347.



7. Benito S., Lemaire F. Pulmonary pressure-volume relationship in acute
respiratory distress syndrome in adults: role of positive end expiratory
pressure. J. Crit. Care.- 1990, V.5. №1: 27-34.



8. Bernard G.R., et al. Report of the American - European Consensus Conference
on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant
outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994, V.9: 72-81.



9. Bhatia P. No difference in mortality between low and high PEEP. Thorax.
2004, V.59: 842-842.



10. De Durante G., et al. ARDSNet lower tidal volume ventilatory strategy may
generate intrinsic positive end-expiratory pressure in patints with acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V. 165.
№2: 1271-1274.



11. Dellinger R.P., et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with
acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial.
Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit. Care Med. 1998, V.26. №1:
15-23.



12. Derdak S., et al. Multicenter oscillatory ventilation for acute respiratory
distress syndrome trial (MOAT) study investigation. High-frequency oscillatory
ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults: a randomized,
controlled trial . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V.166. №6: 801-808.



13. Eisner M.D., et al. Efficacy of low tidal volume ventilation in patients
with diffrent clinical risk factors for acute lung injury and the acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, V.164. №2:
231-236.



14. Falke K.J. Do changes in lung compliance allow the determination of
"optimal PEEP"? . Anesthesist. 1980, V.29. №4: 165-168.



15. Gattinoni L, et al. Treatment of acute respiratory failure with
low-frequency positive-pressure ventilation and extracorporeal removal of CO2.
Lancet. 1980, V.2: 292-294.



16. Gattioni L., et al. Prone-Supine Study group. Effect of prone positioning
in acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 568-573.




17. Gille JP. [Respiratory support by extracorporeal circulation with a
membrane artificial lung.] Bull. Physiopathol. Respir. (Nancy). 1974, V. 10.
№3: 373-410. (article in French).



18. Harris R.S., et al. An objective analysis of the pressure-volume curves in
acute respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000,
V.161. №2: 432-439.



19. Hirschl R.B.., et al. Prospective, randomized, controlled pilot study of partial
liquid ventilation in adult acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir.
Crit. Сare
Med. 2002, V. 165 (№6): 781-787.



20. Kallet R.H. Pressure-volume curves in the management of acute respiratory
distress syndrome. Respir. Care Clin. N. Am. 2003, V. 3: 321-341.



21. Kallet R.H. Evidence-Based Management of Acute Lung Injury and Acute
respiratory distress syndrome. Respiratory Care. 2004, V. 49: 793-809.



22. Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open . Intensive Care Med.
1992, V.18. №6: 319-321.



23. Lewandowski K., et al. Incidence, severity, and mortality of acute
respiratory failure in Berlin, Germany. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,
V.151. №4: 1121-1125.



24. Lundin S. et al., Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results
of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric
Oxide. Intensive Care Med. 1999, V. 25. №9: 911-919.



25. Maggiore S.M., Brochard L. Pressure-volume curve in the critically ill.
Curr. Opin. Crit. Care. 2000, V.6: 1-10.



26. Mergoni M., et al. Impact of positive end-expiratory pressure on chest wall
and lung pressure-volume curve in acute respiratory failure. Am. J. Respir.
Crit. Care. Med. 1997. V.156: 846-854.



27. Michael J.R. et al. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy:
effect on oxygenation in ARDS . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V.157. №5
Pt 1: 1372-1380.



28. Morris A.H. et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse
ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory distress
syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol.149. №2 Pt 1. P. 295-305.
Erratum in: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, V. 149. №3: 838.



29. Murray J.F., et al. An expanded definition of the adult respiratory
distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, V. 138: 720-723



30. Palmer R.M.J., et al. Nitric oxide release accounts for the biological
activity of endothelium-derived relaxing factor . Nature. 1987, V. 327:
524-526.



31. Pelosy P., et al. Prone position in acute respiratory distress syndrome
Eur. Respir. 2002, V. 20: 1017-1028.



32. Perren A., et al. High versus Low PEEP in ARDS. N. Engl. J. Med. 2004, V.
351: 2128-2129.



33. Piantadosi, C. A., Schwartz, D. A. The Acute Respiratory Distress Syndrome.
Ann. Intern. Med. 2004, V.141: 460-470.



34. Putensen C., et al. Selecting ventilator settings according to variables
derived from the quasi-static pressure/volume relationship in patients with
acute lung injury . Anest. Analg. 1993, V. 77. №3: 436-447.



35. Roupie E., et al. Titration of tidal volume and induced hypercapnia in
acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V.
152. №1: 121-128.



36. Slutsky A.S. Mechanical ventilation. Intens. Care Med. 1994, V. 20, №1:
64-69.



37. Slutsky A. S. The Acute Respiratory Distress Syndrome, Mechanical
Ventilation, and the Prone Position. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 610-612



38. Spragg R.G., et al. Effect of recombinant surfactant Protein C - based
surfactant in the acute respiratory distress syndrome . N. Engl. J. Med. 2004.
V. 351. №9: 884-892.



39. The Acute Respiratory Distress Syndrone Network. Ventilation with lower
tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury
and the acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2000. V.342:
1301-1308.



40. The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network.
Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the
acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2004. V. 351: 327-336.



41. Troncy E. et al. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress
syndrome: a pilot randomized controlled study. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
1998. V. 157. №5: 1483-1488.



42. Vieillard-Baron A., et al. Pressure-volume curves in acute respiratory
distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. №8: 1107-112.



43. Zapol W.M., et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute
respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA. 1979. V. 242. №20: 2193-2196.

Феохромоцитома является хромаффинной гормональноактивной опухолью мозгового вещества надпочечников (гипертензивная опухоль) - продуцирующей чрезмерные количества адреналина, норадреналина и изопротеренола, вследствие чего вызывает злокачественную пароксизмальную или перманентную гипертонию. Хромаффинная опухоль ведет свое начало от клеток мозгового вещества надпочечников - феохромобластов и феохромоцитов. Эти хромаффинные клетки находятся не только в мозговом веществе надпочечников, но и в симпатических ганглиях и параганглиях, рассеянных повсюду в теле человека. Этим объясняется разнообразная локализация феохромоцитом, их анатомическое рассеивание не только в надпочечниках, но и в различных участках живота (по ходу аорты, кишок мочевом пузыре, широкой связке и др.), в грудной клетке, на шее и др. Общее происхождение мозгового вещества надпочечников и симпатической нервной системы объясняет их биологическую близость и сходную гормональную продукцию (катехоламинов). Alezais и Peyron дали наименование параганглиомы расположенным вне надпочечников хромаффинным опухолям, исходящим из параганглиев. Soffer и Maier предлагают сохранить это название только для новообразований, расположенных вне мозгового вещества, не секретирующих катехоламины. Гормональноактивные опухоли хромаффинной ткани, независимо от их локализиции в надпочечниках или вне их, они назвали феохромоцитомой. Название феохромоцитома, данное этим новообразованиям, происходит от греческого слова - коричневый, вследствие аффинитета хромаффинных клеток к солям хрома. Они окрашиваются и коричневый цвет бихроматом калия ввиду наличия в них адреналина и норадреналина.

В 1886 году Frankel впервые описал двустороннюю опухоль мозговою вещества надпочечников, обнаруженную на вскрытии у 18-летней девушки, страдавшей приступообразной гипертонией. Manasse в 1893 г. назвал эти новообразования параганглиомами, а Pick в 1912 г. дал им наименование феохромоцитом В 1926 г. Vaquez. и Donzelot клинически поставили диагноз хромаффинной опухоли, а Roux первый успешно удалил феохромоцитому в том же году.

Частота. Еще недавно феохромоцитомы считались очень редкими гормональноактивными опухолями. Улучшенная диагностика и успешное хирургическое лечение их с каждым годом увеличивают число описываемых случаев Rabin в 1928 г провел изучение опубликованных в литературе описаний 30 больных феохромоцитомами. Согласно Краевскому, их число в 1938 г увеличилось до 70. В 1950 г. Smithwick проанализировал 270 описаний хромаффинных опухолей, из которых только в 33% диагноз был поставлен во время операции, а в 67% - на вскрытии. Пытель в 1959 г установил, что число их достигло около 850. Hermann и Mornex (1964) после тщательного обзора мировой литературы установили, что число описанных феохромоцитом превысило 1000 Из 8000 обследованных больных гипертонией Kvale констатировал гипертензивные опухоли только в 51 случае, то есгь в 0,6%. О.В.Николаев сообщает, что в советской литературе до 1965г. описано 117 случаев заболеваний феохромоцитомой. В США ежегодно диагностируют около 1000 случаев больных с феохромоцитомой, а в Швеции - 40 случаев. Согласно Straus и Wurm, в США ежегодно погибает 50-60 человек от этого заболевания. Vague установил, что от 0,2 до 2% гипертоний вообще вызваны хромаффинными опухолями. В больших сборных статистиках указывается, что частота феохромоцитом составляет 1-3%00 общей заболеваемости, а среди гипертоников она достигает 0,5-1%. Хромаффинные опухоли обычно встречаются в среднем возрасте, между 20 и 50 г. В виде исключения их можно обнаружить в раннем детском и глубоком старческом возрасте. Lindel (1942) описывает случай заболевания пятимесячного ребенка, а Eisenberg и Wallerstein (1932) - старика 82 лет, у которых они установили наличие новообразования в мозговом слое надпочечника. Частота феохромоцитомы у женщин и мужчин одинаковая.

Локализация. Обычно феохромоцитомы располагаются в мозговом слое надпочечников. Smithwick, Grahan, Hume а. all. установили, что они в два раза чаще локализуются в правом надпочечнике и в 9% - возникают в обоих железах. По данным Soffer (1961) двусторонние хромаффинные опухоли у детей встречаются в два раза чаще (24%), чем у взрослых. При налиии феохромоцитом у лиц одной семьи в 50% они бывают двусторонними. Гипертензивные опухоли в 10% случаев локализуются вне надпочечников, исходя из хромаффинной ткани, рассеянной в других участках тела. Чаще всего эктопические феохромоцитомы локализуются по соседству с почками, по ходу брюшной аорты (обычно вблизи ее бифуркации - около органа Цукеркандля), по верхнему краю поджелудочной железы, в хилусе почек, в заднематочном пространстве, в стенках мочевого пузыря (Rosenberg, 1957), широкой связке и др. Реже (1%) можно обнаружить хромаффинные опухоли в грудной клетке (Phillips) - по протяжению симпатической ганглионарной цепи или в стенках пищевода (Thulin), в вилочковой железе и даже в мозге (Cahill).

Существует два вида параганглием. Одни составлены из феохромоцитом полностью напоминают опухоли мозгового слоя надпочечников. Анатомически и физиологически это истинные феохромоцитомы, но аберрантно расположенные. Вторые - происходят из первоначальных недифференцированных клеток - симпатобластов и не секретируют гормонов. Клетки этих новообразований более мелкие, полиморфные и хромаффинная реакция их более слабая, чем у феохромоцитом

Патологоанатомия

Макроскопически феохромоцитомы представляют собой плотные или кистозные образования округлой формы Они имеют хорошо выраженною капсулу, диаметр их варьирует от 1 до 15 см. В большей части случаев хромаффинные опухоли доброкачественны, консистенция их мягкая, вес достигает от 20 до 300 г. В литературе описываются опухоли весом до 3600 г (Colcock, Hume). Реже встречаются мелкие опухолевые обазования, еле выступающие над поверхностью надпочечника. Хромаффиные опухоли хорошо васкуляризованы Обычно они не срастаются с соседними органами, благодаря чему их легко удаляют. По Graham, лишь в 14% случаев можно прощупыванием обнаружить опухоли в мозговом веществе надпочечников.

Злокачественные феохромобластомы составляют 6-10% общего числа ромаффинных опухолей (Soffer). Hume установил на основании изучения 626 случаев, что частота их достигает 2,8%. Обычно такие опухоли располагаются вне надпочечников и исходят из параганглиев. При двусторонних формах злокачественное перерождение достигает 30%. Ramson а аll. В 1958 г. описали обнаруженные ими в литературе 115 случаев злокачественых феохромобластом. Гистологически очень трудно доказать злокачественый характер гипертензивных опухолей, так как и при доброкачественных формах в хромаффинных клетках наблюдаются полиморфизм, атипичность, гиперхромия, наличие множественных митозов и даже прорастание в кровеносные сосуды. Ввиду этого Symington и Goodal считают несомненно злокачественными только те феохромоцитомы, которые дают метастазы в те участки тела, где эмбрионально нет хромаффинной ткани. Такие опухоли плохо капсулированы и прорастают не только в соседние, но и в отдаленные вены. При электронной микроскопии также нельзя с полной уверенностью определить доброкачественность или злокачественность процесса. Однако правильная форма ядер и умеренное количество эргастоплазмы все же аргументы, указывающие на доброкачественность феохромоцитомы. Феохромоластомы дают метастазы в печень, легкие, кости и лимфатические сосуды. Их гормональная секреторная активность обычно слабая или вообще они не продуцируют гормонов. Множественные феохромоцитомы чаще всего претерпевают злокачественную дегенерацию. Феохромобластомы обильно кровоснабжаются, так как охвачены густой сетью кровеносных сосудов.

На разрезе феохромоцитомы имеют коричнево-красноватый цвет. Нередко их поверхность испещрена темными пятнами, вызванными кровоизлияниями некрозами и участками рубцевания, которые придают опухоли своеобразный вид.

В гистологическом отношении структура опухолей мозгового слоя надпочечников и расположенных вне надпочечников одинаковая. Микроскопически опухоль состоит из полигональных, неправильной формы и разных размеров хромаффинных клеток. Размеры их варьируют от 15 до 45 микронов. Клетки окрашиваются хромовыми солями в желто-коричневый цвет. Протоплазма клеток мелкозернистая, базофильная, реже эозинофильиая. Секреторные зернышки содержат обильное количество катехоламинов. Bassler, Page и Jacoby в 1964 г. при помощи электронной микроскопии обнаружили, что грануляций в феохромоцитомных клетках гораздо больше, чем в нормальных клегках мозгового вещества. Форма и размеры ядер феохромоцитом более разнообразны и они окрашиваются интенсивнее цитоплазмы. Кровоснабжение феохромоцитомы осуществляется богатой сетью капилляров, достигающих до каждой клетки хромаффиппой опухоли. Таким образом обеспечиваеюя быстрое и легкое излияние больших количеств адреналина и норадрапалина в кровоток при необходимости со стороны организма.

Клиническая картина

Клиническая каршна феохромоцитомы обусловливается чрезмерной секрецией адреналина и норадреналина мозговым слоем надпочечников. Главным, доминирующим симптомом является артериальная гипертония. В зависимости от ее стойкосги и способа проявления разграничивают две основные формы заболевания, сопровождаемые: 1) пароксизмальиой, 2) перманентной гипертонией.

Пароксизмальная форма гипертонии встречается в 25-30% случаев. Она характеризуется приступообразным повышением артериального давления, достигающего экстремальных величин, превышающих 300 мм рт. ст. Гипертония вызывается секретированием избыточных количеств, преимущественно адреналина, хромаффинной опухолью. Состояние характеризуется внезапным наступлением гиперадренергического синдрома. Больной находится в напряженном состоянии, мучительно скован, кожа лица приобретает мергвецкую бледность. Больной испытывает чувство неопределенного страха. Кожа становится «гусиной», иногда покрывается холодным потом. Зрачки расширяются (мидриаз). Иногда отмечаются нарушения слуха и зрения, достигающие явлений слуховой и зрительной галлюцинации. В тяжелых случаях развиваются психическая дезориентация, нарушения речи, помрачение сознания и эпилептиформные судороги. Во время гипертонического криза больной жалуется на головокружение, темные круги перед глазами, очень сильную головную боль, пульсации в висках, чувство сдавления в затылочной области, стеснение в груди, скованность конечностей. Нередко наблюдаются кризы типа ангинозных с чувством смертельного страха, сильная жажда, позывы к мочевыделепию. Устанавливаются также беспокойство, дрожь, рвота, слюнотечение и икота. Иногда появляются сильные, режущие боли в животе, которые могут симулировать острый живог. Имеются сообщения о проведении ошибочных операций у таких больных по поводу явлении острого живота (Graham и др.).

Пульс в начале кризиса сильно у чащенный -120 до 160 ударов в минуту, причем видны пульсации в сердечной области. В 20% случаев наблюдается Брадикардия - 40-60 ударов в минуту, вследствие рефлекторного раздражения блуждающего нерва гиперадреналинемией. На электрокардиограмме записанной во время приступа, видны различного вида нарушения сердечного ритма, от синусовой тахикардии до мерцания желудочков.Артериал|ьное давление резко повышается, внезапно достигая от нормальных -высоких величин - 300-350 мм рт. ст. Диастолическое давление может достичь 150 мм рт. ст. Криз гипертензии может сопровождаться диспноэ и резким повышением температуры - до 420С. Эта гиперпирексия вызывается повышенной теплопродукцией вследствие гиперадреналемического гиперкатаболизма и задержкой выделения пота из-за спазма кожных сосудов.

Во время приступа гипертонии количество лейкоцитов возрастает до 20-30000тысяч. В 50-60% случаев наблюдается гипергликемия и глюкозурия, вызванные мобилизацией гликогена адреналином. Иногда обнаруживаются изменения в глазном дне - застойные соски с экссудатом и геморрагиями

В конце криза артериальное давление быстро падает до нормы и даже ниже. Лицо больного обливается потом и краснеет. Выделение мочи обильное потение имеет большое диагностическое значение и наблюдается в 2% случаев. Оно вызывается рефлекторным возбуждением парасимнатического нерва вследствие нарушения терморегуляции. Больные чувствуют себя после приступа очень истощенными.

Кризы обычно длятся от 5 до 10 минут, и в более редких случаях - 1-2 часа. Гипертонические кризы заканчиваются внезапно или постепенно, причем симптомы исчезают один за другим. Нередко исход криза смертельный вследствие наступившего кровоизлияния в мозг, острого отека легких или тяжелого коллапса. По данным Howard и Barker отек легких встречается в 50% случаев. В начале заболевания пароксизмы бывают редкими - через интервалы в несколько месяцев. В интервале между кризами больной чувствует себя совершенно здоровым. Позднее гипертонические кризы учащаются, появляются еженедельно, даже каждый день, а иногда в день бывает по 5-10 и больше кризов.

Кризы могут наступать вследствие: физического напряжения, психического возбуждения, грубой пальпации живота, резкого повышения внутрибрюшного давления (при кашле, икоте, сильном смехе, дефекации или выделении мочи); травмирования, ожогов, при замерзании, вследствие курения табака и др. Нередко они наступают без видимой причины даже во время сна. Развитию их может предшествовать ряд предвестников как: недомогание, бледность кожных покровов, „ползанье мурашек" по коже и мелкие судороги конечностей. В других случаях они приобретают висцеральный характер, выражаясь болью в области сердца типа ангинозной, иррадиирующей к левой руке (Albers, О. В. Николаев).

Перманентная гипертония. Когда мозговое вещество надпочечников секретирует преимущественно норадреналин, характер артериальной гипертонии постоянный. Перманентная гипертония встречается гораздо чаще - в 60 - 70% случаев с феохромоцитомой (Hermann; Mornex, 1964;Albeaux - Fernet, 1966). У половины больных на фоне постоянной гипертонии наблюдаются и пароксизмы, однако они не очень ясно выражены. Начало их нельзя определить, а симптоматология их неполная. Артериальное давление повышается относительно мало - на 20-30 мм рт. ст. выше основных цифр его при перманентной гипертонии. Эту форму гипертонии сравнительно легче диагностировать. У другой половины больных пароксизмы отсутствуют и заболевание клинически нельзя отличить от эссенциальной гипертонической болезни. Именно поэтому такие случаи опухолей мозгового вещества надпочечников нередко остаются невыявленными. Перманентная гипертония характеризуется упорностью и не поддается лечению обычными гипотензивными препаратами. Она сочетается с метаболитными нарушениями и наблюдается в молодом возрасте.

У больных феохромоцитомой, протекающей в сочетании с постоянной гипертонией, вид характерный. Они бледные, худые; с постоянной и умеренной фибрильностью (38°), ускорением СОЭ, тахикардией, беспокойством и обильным потением. Чаще всего обильное выделение пота наступает после приема пищи или эмоциональных переживаний и длится всего несколько минут. Потение имеет большое дифференциальнодиагностическое значение, так как отсутствует при эссенциальной гипертонии. Артериальное давление, когда больной стоит, часто понижается. Перманентную гипеотонию больные переносят плохо и развитие ее злокачественное. Быстро при ней наступают сердечно-сосудистые, почечные, а иногда и со стороны поджелудочной железы осложнения. В таких случаях хирургическое лечение с удалением феохромоцитомы не может привести к полному излечению больного. Смерть обычно наступает вследствие кровоизлияния в мозг, острого отека легких, недостаточности сердца или почек, что заканчивается уремией.

Нарушения метаболизма. Чрезмерная секреция адреналина стимулирует продукцию тиреотропного гормона гипофизом. Это вызывает более или менее выраженные явления гипертиреоидизма. Во время гипертонических кризов основной обмен повышается до +30% - +75%, так как адреналин повышает чувствительность тканей к тироксину. Гиперметаболизм является причиной потери веса большинства больных. Нередко наблюдается увеличение щитовидной железы и появление экзофтальма. При наличии повышенного основного обмена, похудания, нейро-вегетативных нарушений, тремора, экзофтальма и небольшого повышения поглощения радиоактивного йода можно по ошибке поставить диагноз базедовой болезни. Определение уровня белковосвязанного йода, холестерина и проведение рефлексограммы предохраняет от такой ошибки. В таких случаях имеет место не истинный гипертиреоидизм, а реактивный тиреоз, при котором лечение антитиреоидными средствами остается без результата.

Углеводный обмен нередко нарушен. Всего лишь несколько секунд после повышения артериального давления гликемия может достичь 200 мг %. После приступа гипертонического криза у 50% больных наступает преходящая глюкозурия. Удаление гипертензивной опухоли приводит к прекращению гипергликемии. В периоды между гипертоническими кризами и в случаях, характеризующихся постоянной гипертонией, часто обнаруживают гипергликемию и диабет. Наличие гипертонии и сахарной болезни, особенно у лиц молодого возраста, всегда должно направлять внимание врача на поиски феохромоцитомы. Диабет у больных с феохромоцитомой не тяжелый. Он обусловливается функциональным истощением -клеток поджелудочной железы вследствие постоянного раздражения их гипергликемией. Последняя вызвана поступлением в кровоток эксцессивных количеств катехоламинов из феохромоцитомы. Гипергликемия повышается и под влиянием гипергликемического воздействия глюкокортикоидов, обусловленного стимулирующим эффектом адреналина на гипофиз. Нередко при феохромоцитоме устанавливают повышенные уровни 17-кетостероидов и выраженный гирсутизм, что свидетельствует о наличии сопровождающего реактивного гиперкортицизма (Cohen, Williams).

Диагноз и дифференциальный диагноз

Большое значение для постановки диагноза феохромоцитомы имеет сочетание пароксизмальной или перманентной (постоянной) гипертонии с нервнопсихическими расстройствами и нарушениями метаболизма. Гипертонические кризы протекают с очень характерными симптомами, недвусмысленно указывающими на наличие хромаффинной опухоли. Клинический диагноз всегда необходимо подтвердить различными фармакодинамическими пробами а также и величинами катехоламинов в крови и моче. Контрастные рентгенологические исследования уточняют локализацию опухоли мозгового вещества надпочечника, что особенно полезно для ее хирургического удаления.

Гипертонию при феохромоцитоме всегда следует отдифференцировать от:

1.Почечной гипертонии, вызываемой стенозом почечных артерий или нарушенной функцией почечных клубочков.

2.Гипертонической болезни. Неустойчивость артериального давления, характерная для эссенциальной гипертонии, свидетельствует против наличия феохромоцитомы.

3 Псевдофеохромоцитом. Опухоли поджелудочной железы, гидатидные кисты мозгового вещества надпочечников, дивертикулы желудка некоторые новообразования в забрюшинном пространстве могуг вызвать гипертонические кризы вследствие механического раздражения мозгового слоя надпочечников. При псевдофеохромоцитомах гипертония никогда не достигает высоких цифр. Уровень катехоламинов и ванил-миндальной кислоты низкий.

Лечение

Лечение феохромоцитомы только хирургическое. Полное и стойкое выздоровление может наступить только после оперативного удаления хромаффинной опухоли. В литературе описываются отдельные казуистические случаи самоизлечения вследствие наступившего кровоизлияния или некроза в самой опухоли. Консервативное медикаментозное лечение лишь паллиативная мера и проводится только как подготовка больного к операции.

Предоперационная подготовка

Цель ее предотвратить гипертонические кризы, истощающие больного снизить гипертонию и улучшить общее состояние пациента. Гиперадреналинемия исчерпывает резервы гликогена из печени. Вследствие повышенного обмена веществ, частых и тяжелых гипертонических кризов, повышения температуры расстройства пищеварения и обильного пота больные очень истощены и слабы. Поэтому в предоперационную подготовку следует включить диетический режим с высококаллорийной, богатой витаминами и углеводами пищей. Это будет способствовать накоплению гликогена в печени и восстановлению утраченных сил больного. Увеличение веса является показателем хорошего эффекта такой подготовки. Чтобы избежать пароксизмальных гипертонических кризов, больной должен соблюдать постельный режим, причем ему необходимо обеспечить физический и психический покой и хороший сон, назначением барбитуратов. Нужно свести к минимуму любые раздражения способные вызвать приступ гипертонического криза (грубые пальпации, не транспортировать больного в операционный зал в положении сидя, согнутым в люмбальной области, сильные эмоции, кофе, сигареты и др.).

В настоящее время при предоперационной подготовке больных, страдающих феохромоцитомой, с целью подавить реакцию их к катехоламинам, применяют долгодействующий альфа-адреноблокатор феноксибензамин (дибензамин), обладающий более продолжительным действием, чем регитин. Последний ввиду его менее длительного эффекта более подходящ для применения во время самой операции. Чтобы избежать тахикардии и нарушений ритма сердца, которые могут вызываться альфа-блокатором, феноксибензамин комбинируют с бета-адреноблокатором пропранололом. Дозы бета-адреноблокаторов зависят от частоты пульса. Альфа-адренергические блокаторы очень благоприятно воздействуют на предоперационную коррекцию гиповолемии. Они понижают артериальное давление и восстанавливают объем плазмы крови, оказывая сосудорасширяющее воздействие. Такая подготовка помогает избежать гипертонических кризов во время введения больного в наркоз и при отсепаровывании опухоли. Однако она предрасполагает к ортостатической гипотонии, вследствие чего больной должен находиться в это время на постельном режиме. Некоторые авторы рекомендуют утром и вечером вводить внутримышечно по 3-5 мг регитина. Ross и Prichard (1967) проводят в течение трех дней перед операцией внутривенное капельное введение регитина в дозе 1 мг на кг веса. Не все школы согласны с применением кортикоидных гормонов при подготовке больных с феохромоцитомой к операции. Некоторые хирурги (Dubost, Angelescu и др.) вводят по 100-200 мг кортизона за 24 часа за два дня до хирургического вмешательства.

Подготовку наших больных мы проводили в течение 10-15 дней до операции, назначая на пероральный прием алфа-адреноблокатор регитин в суточной дозе 50-100 мг. При более значительном повышении артериального давления дополнительно вводили по 10 мг регитина внутримышечно или 5 мг - внутривенно. Перед операцией больные получили транквилизаторы, успокаивающие средства, - и -блокаторы, средства, расширяющие коронарные сосуды, и 2 раза им вводили внутримышечно по 100 мг кортизона. Мы считаем применение кортизона необходимым как при предоперационной подготовке, так и во время самой операции и в послеоперационный период,ввиду сопутствующего феохромоцитоме гипокортицизма

Оперативные доступы

Благодаря улучшенным диагностическим возможностям в настоящее время постановка диагноза феохромоцитомы в большинстве случаев осуществляется до проведения хирургического удаления этой опухоли. Успешному исходу операции и легкому течению послеоперационного периода в значительной мере способствует не только предоперационная подготовка, но и выбор подходящего оперативного доступа. Для удаления хромаффинной опухоли используют разные виды доступов к надпочечникам: внутрибрюшные (срединный и поперечный), экстраперитонеальные-передний по Фею, боковой по Леришу и задний по Юнгу. Также применяются и чрездиафрагмальный внеплевральный доступ и чрезгрудной чрездиафрагмальный доступ.

Когда хромаффинная опухоль одиночная и размеры ее небольшие, а ее локализация предварительно определена, многие хирурги предпочитают люмбальный внебрюшинный доступ Лериша

Ссылаясь на то, что в 10% случаев феохромоцитома расположена двусторонне и в 12% - эктопически, большинство западных авторов, в принципе, предпочитают производить для удаления опухоли лапаротомии. Так, например, Priestley. a all. и Cahill а. аll. производят поперечную надпупочную лапаротомию, а другие (Vaysse; Dubost, Blomdeau, et Piwnica) предпочитают срединную лапаротомию. Преимущества трансабдоминального доступа в том, что он дает возможность осмотреть оба надпочечника и всю брюшную полость, чтобы установить, нет ли там эктопически расположенной феохромоцитомы всюду, где нормально имеется хромаффинная ткань. Этот оперативный доступ имеет особые преимущества при множественных гипертензивных опухолях. Ввиду хорошей видимости, которую он обеспечивает, мобилизация и удаление феохромоцитомы проводятся значительно легче, что позволяет быстро прекратить кровоизлияние, если оно начинается. Отделение и переязка центральной надпочечниковой вены осуществляется более доступно и легче, и это дает возможность избежать развития гипертонического криза во время операции.

Однако лапаротомия, особенно поперечная, значительно более травмирующая операция, чем люмботомия. При трансабдоминальном доступе можно поранить селезенку, поджелудочную железу и другие органы, что осложнит течение послеоперационного периода. Существует опасность поражения печеночных вен при отдалелении опухоли мозгового вещества правого надпочечника, особенно у больных с увеличенной печенью.

При точном топическом диагнозе, когда феохромоцитома локализована в нем из надпочечников, наиболее подходящим и нетравмирующим является люмбальный доступ субпериостальной резекцией XII- и, если необходимо, XI-ребра. О. В. Николаев предлагает только экзартикулировать II-ребро. Этот подход обеспечивает достаточно широкое оперативное поле и возможность без инцидентов отпрепаровывать сосуды опухоли, а также и удалить ее. При необходимости этот доступ может быть расширен как люмбо-лапаротомия.

Оперативная техника. При удалении феохромоцитомы необходимо осуществить широкий доступ, проведение атравмирующей операции обеспечить хорошую анатомо-топографическую ориентацию. Выявление омаффинной опухоли во время операции, если она была предварительно точно локализована, нетрудная задача. Легко можно распознать исходящую мозгового вещества надпочечников гипертензивную опухоль. Однако, если она не локализована в предполагаемом месте в надпочечнике, тогда необходимо провести поиски эктопического хромаффинного новообразования, исходящего из параганглиев. Чаще всего аберрантные феохромоцитомы обнаруживаются по ходу брюшной аорты, между солнечным сплетением и бифуркацией аорты, в жировой ткани около почек, вблизи печени, заднематочно, широкой связке и, редко (только в 1%), в грудной клетке.

Поиски и мобилизацию хромаффинной опухоли надо проводить осторожно, избегая травмирования. Грубое сдавливание расширителями может принести к излиянию больших количеств адреналина и норадреналина в кровеное русло, которые вызовут тяжелый гипертонический криз. При обнаружении феохромоцитомы, прежде всего необходимо перевязать центральную надпочечниковую вену, чтобы предотвратить грубое „вторжение" катехоламинов в кровоток при мобилизации опухоли. Особенно трудно отделить хромаффинную опухоль с короткой и широкой центральной веной. Перевязав ее в непосредственной близости к cava inf. или к левой почечной вене связана с опасностью их ранения, что может вызвать профузное кровоизлияние.

Cahill и Papper рекомендуют не спешить накладывать окончательных перевязок на центральную надпочечниковую вену и на другие сосуды, исходящие из феохромоцитомы, а взять их на держалки пробными нитками, что поможет контролировать оператору излияние катехоламинов в кровоток. Таким образом можно предохранить оперированного от наступления тяжелого гипертонического криза. Если больной впадает в состояние коллапса эти пробные лигатуры v.v. suprarenalis распускают и кровяное давление снова повышается. Как только оно достигнет нормальной величины, лигатуры опять затягивают. Таким образом при расслаблении и затягивании сосудов хромаффинной опухоли, по мнению этих авторов, можно регулировать артериальное давление оперированного. Стойкий гемостаз они проводят после удаления опухоли. При хорошей оперативной технике и умелом ведении реанимации во время операции (применяя альфа- и бета-адренолитики), адаптированной для отдельных моментов хирургического вмешательства, последнее можно проводить в условиях значительного постоянства гемодинамических показателей без резких колебаний давления.

Мобилизацию небольшой и доброкачественной хромаффинной опухоли технически нетрудно выполнить, так как она не срастается с окружающими ее тканями и органами. Если установлена небольшая опухоль мозгового слоя надпочечников в одном из полюсов этой железы, ее можно удалить частичной резекцией надпочечника. В таких случаях некоторые авторы рекомендуют проводить только энуклеацию опухоли, чтобы сохранить как можно большую часть паренхимы надпочечника. Когда размеры феохромоцитомы больше и она охватывает весь надпочечник, тогда необходимо удалять опухоль при тотальной адреналэктомии. О. В. Николаев и А. П. Калинин рекомендуют не тратить времени на перевязку сосудов опухоли мозгового слоя надпочечников. Они советуют прежде всего удалить опухоль и тампонировать оперативное поле на 5-8 минут, после чего провести окончательный гемостаз. В тех случаях, когда налицо крупная феохромоцитома, отделять сосудистую ножку опасно, так как ее ткань, как и стенки сосудов легко рвутся и могут наступить профузные кровотечения или гипертонические кризы. Особенно склонны к руптурам кистозно измененные феохромоцитомы. Чтобы снизить до минимума кровоточивость при удалении хромаффинной опухоли, необходимо заранее внимательно перевязать ее главные артериальные и венозные сосуды. С левой стороны это сравнительно нетрудно сделать, и удаление опухоли несет меньше рисков. Опасность существует при низком местоположении опухоли и особенно при эктопической локализации ее в хилусе почки. В таких случаях можно нанести повреждение почечным сосудам и, если нельзя наложить швы на сосуды, необходимо провести нефрэктомию. При перевязывании некоторых ветвей почечной артерии наступает ишемия почек с развитием после этого инфаркта почки и почечной гипертонии. Тромбоз почечных вен может наступить при их ранении во время операции, поэтому необходимо проводить профилактическую терапию антикоагулянтами, а при неуспехе - прибегнуть к нефрэктомии. При расположении феохромоцитом в левом надпочечнике налицо опасность ранения сосудов селезенки, а также и ее разрыва, что вызывает необходимость в проведении спленэктомии.

Если хромаффинная опухоль располагается в правом надпочечнике, при перевязке центральной вены может наступить разрыв нижней полой вены и профузное кровоизлияние. Чтобы остановить это опасное кровотечение, участок необходимо тампонировать, после чего освободить нижнюю полую вену выше и ниже места ее повреждения. Для прекращения кровотечения используют резиновые держалки и накладывают шев на сосуд. Особенно часто профузные кровоизлияния наступают при злокачественых феохромоцитомах вследствие их сплошной спайки со стенками нижней полой вены или прорастания ее в просвет этого сосуда. В таких случаях необходимо провести и резекцию инфильтрированного участка вены с ее окончательной перевязкой. Такой случай описал Scheinin в 1960 г. Он резецировал прилежащий сегмент нижней полой вены вследствие прорастания ее феохромобластомой, вес которой достигал 650 г.

Если злокачественная опухоль мозгового слоя надпочечников инфильтрироовала почку, последнюю необходимо удалить вместе с новообразованием. При прорастании феохромоцитомы в поджелудочную железу производят левостороннюю панкреатэктомию со спленэктомией. Такой случай описал 1959 г. Hradec.

Когда больного с хромаффинной опухолью оперируют без предварительной предоперационной подготовки адреноблокаторами, как и при неосторожной травмирующей манипуляции с новообразованием, может во время операции начаться сильный гипертонический криз. Такие кризы могут наступить и при неумелом ведении наркоза и реанимации. В таких случаях артериальное давление может достичь экстремных высоких цифр и вызвать серьезные осложнения - инсульт мозга, кровоизлияния в сетчатку глаза со следующей затем слепотой, или острый отек легких из-за наступившей левосторонней сердечной недостаточности. После удаления гипертензивной опухоли артериальное давление сразу снижается, вызывая тяжелый коллапс. Если давление не падает резко, то необходимо спровоцировать во время операции проведением теста с регионом. При положительных результатах этого теста, налицо данные на двухстороннюю феохромоцитому. В таких случаях операцию продолжают, проводя ревизию и другого надпочечника или же поиски эктопически расположенной хромаффинной опухоли. После удаления феохромоцитомы оперативную рану зашивают послойно.

Послеоперационные осложнения

По сравнению с осложнениями во время операции, которые могут наступить в момент отделения феохромоцитомы, послеоперационные отступают на задний план.

Поздние кровотечения в оперативном поле скудные и обычно не требуется ревизии раны для проведения окончательного гемостаза. Введение дренажа в ложу удаленной опухоли позволяет контролировать возможное наступление послеоперационного кровотечения и при необходимости провести соответствующее переливание крови.

При чрезбрюшинном доступе оперативное поражение желудочно-кишечного тракта довольно значительное, и поэтому в первые дни после операции может наступить парез кишечника. Этому благоприятствует гиперадреналинемия угнетающая перистальтику в тех случаях, когда феохромоцитома не была удалена.

Относительно часто после удаления феохромоцитомы наблюдается острая недостаточность почек, сопровождающаяся олигурией и анурией. Они обуславливаются изменениями сосудов почек, наступающих вследствие частых гипертонических кризов, нарушающих клубочковую фильтрацию. При развитии этих осложнений проводят такие же меры, как и после любой операции на органах брюшной полости и почках. С профилактической целью О. В. Николаев и А. П. Калинин проводят во время операции новокаиновую паранефральную блокаду по Вишневскому. При тяжелой анурии применяют экстракорпоральный диализ.

СВЁРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ

Свёртывающая система крови (синоним система гемокоагуляции) — многоступенчатая ферментная система, при активации которой растворенный в плазме крови фибриноген подвергается после отщепления краевых пептидов полимеризации и образует в кровеносных сосудах фибринные тромбы, останавливающие кровотечение.
В физиологических условиях в С. с. к. уравновешены процессы активации и торможения, в результате сохраняется жидкое состояние крови. Локальная активация С. с. к., происходящая в местах повреждения кровеносных сосудов, способствует остановке кровотечения. Активация С. с. к. в сочетании с агрегацией клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов) играет существенную роль в развитии локального тромбоза при нарушениях гемодинамики и реологических свойств крови, изменениях ее вязкости, воспалительных (например, при васкулитах) и дистрофических изменениях стенок кровеносных сосудов. Множественный рецидивирующий тромбоз у лиц молодого и среднего возраста может быть связан с врожденными (наследственными) аномалиями С. с. к. и системы фибринолиза, в первую очередь со снижением активности основных физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, белков С и S и др.), необходимых для поддержания циркулирующей крови в жидком состояния.
Важная физиологическая функция С. с. к. состоит также в том, что она путем массивного тромбирования микрососудов в зоне воспаления, вокруг очагов инфекционной деструкции тканей, а также асептического некроза отграничивает эти очаги, препятствует диссеминации инфекции, ослабляет поступление в общий кровоток бактериальных токсинов и продуктов распада тканей. Вместе с тем избыточное и чрезмерно распространенное диссеминированное свертывание крови приводит к развитию тромбогеморрагического синдрома — патологического процесса, являющегося важным компонентом патогенеза большого числа заболеваний, критических и терминальных состояний. В связи с этим распознавание нарушений свертываемости крови и их коррекция имеют большое значение в медицинской практике.
Процесс свертывания крови реализуется многоэтапным взаимодействием на фосфолипидных мембранах («матрицах») плазменных белков, называемых факторами свертывания крови (факторы свертывания крови обозначают римскими цифрами; если они переходят в активированную форму, к номеру фактора добавляют букву «а»). В состав этих факторов входят проферменты, превращающиеся после активации в протеолитические ферменты; белки, не обладающие ферментными свойствами, но необходимые для фиксации на мембранах и взаимодействия между собой ферментных факторов (факторов VIII и V); основной субстрат С. с. к — фибриноген (фактор I), белки-ингибиторы свертывания крови, или физиологические первичные антикоагулянты; небелковые компоненты (важнейшим из них являются ионы кальция). Свертывающая система крови на разных уровнях тесно взаимодействует с клеточным гемостазом, в котором участвуют эндотелий кровеносных сосудов, тромбоциты, эритроциты, макрофаги; плазменными ферментными системами, например калликреин-кининовой, фибринолитической, комплемента, а также иммунной системой.
Основные механизмы и этапы свертывания крови представлены на схеме. Принято различать три этапа. Первый этап (начальный, или пусковой) длится с момента активации факторов XII (фактора Хагемана) и (или) VII до образования протромбиназного комплекса, состоящего из факторов Ха и Va, фактора 3 тромбоцитов, являющегося фосфолипидом (3 пф), и ионов кальция. Второй этап включает трансформацию протромбина (фактора II) в активный фермент тромбин (фактор IIa) под влиянием протромбиназного комплекса. На третьем этапе осуществляется протеолитическое действие тромбина на фибриноген с последовательным образованием фибрин-мономеров, фибрин-олигомеров (или растворимых фибрин-мономерных комплексов) и фибрин-полимера, а также активация тромбином фактора XIII с последующей стабилизацией фибрин-полимера. Некоторые исследователи в конечном этапе выделяют две фазы: ферментативную, в которой тромбин отщепляет от молекулы фибриногена последовательно пептиды А и В, в результате чего образуются фибрин-мономеры с четырьмя свободными связями (обозначаются как дес-А2В2 мономеры фибрина), и неферментативную, при которой происходит полимеризация фибрин-мономеров в растворенные в плазме фибрин-олигомеры, затем в полимеры (волокна фибрина), образующие сгусток или тромб.
Самым сложным является первый этап свертывания крови, в котором по традиции условно различают два пусковых механизма — внешний и внутренний. Внешний механизм связан с поступлением в кровь из тканей и клеток тканевого тромбопластина (комплекса апопротеина III с фосфолипидным компонентом) и активацией фактора VII. Внутренний механизм свертывания крови запускается универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем — фактором XII. Внешний и внутренний механизмы функционально между собой связаны активирующим воздействием фактора XIIa в комплексе с калликреином и высокомолекулярным кининогеном (ВМК) на фактор VII; взаимным активирующим влиянием фактора XII и IX; ретроградным активирующим действием факторов Ха и, в меньшей степени, IIa на фактор VII (с последующим его расщеплением и деактивацией). Т.о., фактор VII может активироваться разными механизмами — тканевым тромбопластином, факторами XIIa, IXa, Ха и IIa, поэтому ему, а также факторам Ха и IIa отводится одно из узловых мест в схеме свертывания крови.
Важной особенностью пусковых факторов свертывания крови (факторов XII и VII) является то, что они могут активироваться как ферментным путем, т.е. в результате протеолиза, так и неферментным — фактор XII контактирует с коллагеном и чужеродной поверхностью, катехоламинами, сиаловой кислотой, фактор VII — с фасфолипидами (чем определяется его длительная частичная активация при некоторых гиперлипидемиях и ишемической болезни сердца с высоким тромбогенным риском).
При патологических состояниях в активацию С. с. к. помимо описанного основного механизма могут включаться дополнительные или альтернативные механизмы. Дополнительные механизмы связаны с образованием частично активированных факторов свертывания крови, а также некоторых новых (афизиологичных) активаторов этого процесса в активированных клетках макрофагальной системы или в злокачественно перерожденных клетках (раковый и меланомный активаторы, коагулянт промиелоцитарного лейкоза и др.) При альтернативных механизмах кровь может свертываться под влиянием чужеродных (экзогенных) коагулаз — бактериальных (например, стафилокоагулаза), коагулаз, содержащихся в змеиных ядах и др.
Свертывающая система крови — саморегулирующаяся система, в которой происходят процессы как активации, в т.ч. по механизму обратной связи, так и торможения. Так, факторы Ха и тромбин вначале ретроградно активируют процесс свертывания крови, затем путем протеолиза других факторов тормозят его. Конечные продукты свертывания крови (фибрин) и фибринолиза (продукты деградации фибриногена) тормозят как гемокоагуляцию, так и агрегацию тромбоцитов. Помимо этого в крови содержится ряд первичных, самостоятельно синтезируемых антикоагулянтов, которые имеют первостепенное значение для поддержания крови в жидком состоянии, предупреждения тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (антисвертывающая система крови). К ним относят универсальный ингибитор всех ферментных факторов свертывания крови и плазменный кофактор гепарина — антитромбин III, комплекс ингибиторов неферментных факторов свертывания (факторов V и VIII), синтезируемых в печени при участии витамина К, — протеины С и S, взаимодействующие с эндотелиальным тромбомодулином, a2-макроглобулин и некоторые другие антипротеазы. Препятствует свертыванию крови и лизирует уже образовавшиеся тромбы фибринолитическая система. Наследственный или приобретенный дефицит компонентов этой системы и первичных антикоагулянтов служит причиной развития тромбофилических состояний, характеризующихся склонностью к множественным рецидивирующим тромбозам. Приобретенные формы указанных тромбофилий чаще обусловлены интенсивным расходом (потреблением) антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы, возникающим либо вследствие массивного внутрисосудистого свертывания крови (тромбогеморрагический синдром, большие тромбоэмболии), либо в результате ускоренной их метаболизации при интенсивной антикоагулянтной или фибринолитической терапии. В этих случаях необходимо возмещение утилизированных факторов свертывания крови, что достигается внутривенным введением их концентратов или струйными трансфузиями свежезамороженной плазмы, в которой имеются все физиологические антикоагулянты и компоненты фибринолитической системы.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся гипокоагуляцией, могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свертывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов, т.е. антител к факторам свертывания крови (чаще факторам VIII, IX, V и фактору Виллебранда), действием антикоагулянтов и тромболитических препаратов, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Ориентировочное разграничение большинства указанных нарушений возможно на основании семейного и личного анамнеза: типа кровоточивости; фоновых заболеваний и воздействий (в т.ч. лекарственными средствами), с которыми может быть связано развитие геморрагий. Также используют результаты следующих лабораторных тестов — определения активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, агглютинации тромбоцитов под влиянием ристомицина (тест важен для выявления большинства форм болезни Виллебранда), исследования содержания в плазме фибриногена и продуктов его метаболизации (растворимых комплексов фибрин-мономеров, выявляемых с помощью паракоагуляционных тестов, например этанолового, протаминсульфатного, ортофенантролинового, теста склеивания стафилококков) и продуктов расщепления фибриногена (фибрина) плазмином (фибринолизином). Определение растворимых комплексов фибрин-мономеров и продуктов деградации фибриногена особенно важно для диагностики внутрисосудистого свертывания крови, в т.ч. тромбогеморрагического синдрома. Важное значение имеют также выявление ломкости микрососудов (например, манжеточная проба Кончаловского — Румпеля — Лееде), времени кровотечения, подсчет количества тромбоцитов в крови и исследование их агрегационной функции. Выбор диагностических тестов определяется данными анамнеза, клинической картиной, типом кровоточивости, фоновыми заболеваниями и воздействиями. После ориентировочных проводятся дифференцирующие (коррекционные) тесты.
Среди наследственных нарушений свертываемости крови подавляющее большинство приходится на гемофилии А и В, а также болезнь Виллебранда. Для них характерна кровоточивость, возникшая еще в детском возрасте; при этом отмечаются гематомный тип кровоточивости (с кровоизлияниями в суставы и поражением опорно-двигательного аппарата) у лиц мужского пола при гемофилиях и смешанный тип (петехиально-пятнистый с редкими гематомами) у лиц обоих полов при болезни Виллебранда. Характерным лабораторным признаком этих заболеваний является изолированное удлинение времени свертывания крови в тесте определения активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных протромбиновом и тромбиновом времени. При болезни Виллебранда часто значительно удлинено время кровотечения, отмечается нарушение агрегации тромбоцитов под влиянием ристомицина.
Изолированное нарушение только протромбинового времени при смешанном типе кровоточивости характерно для наследственного дефицита фактора VII либо для ранней фазы применения антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов, варфарина и др.). При комплексном дефиците всех витамин-К-зависимых факторов (VII, IX, Х и II), наблюдающемся при геморрагической болезни новорожденных, болезнях печени и приеме антикоагулянтов непрямого действия, а также при наследственном дефиците факторов X, V, II, нарушены как тест активированного частичного тромбопластинового времени, так и протромбиновый показатель, но остается нормальным тромбиновое время.
Нарушение показаний всех коагуляционных тестов, включая тромбиновое время, характерно для тромбогеморрагического синдрома, наследственных гипо- и дисфибриногенемий, хронических поражений печени. При дефиците фактора XIII показания всех коагуляционных тестов остаются нормальными, но фибриновый сгусток растворяется в 5—7 М мочевине.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся склонностью к рецидивирующим тромбозам сосудов и инфарктам органов, чаще связаны с наследственным или вторичным (симптоматическим) дефицитом антитромбина III — основного инактиватора всех ферментных факторов свертывания крови и кофактора гепарина, белков С и S (блокаторов активированных факторов VIII и V), дефицитом компонентов фибринолитической (дефицит плазминогена и его эндотелиального активатора и др.) и калликреин-кининовой системы (дефицит плазменного прекалликрениа и высокомолекулярного кининогена), редко с дефицитом фактора XII и аномалиями фибриногена. Причиной тромбофилии могут быть и гиперагрегация тромбоцитов, дефицит простациклина и других ингибиторов агрегации тромбоцитов. Вторичное истощение указанных выше механизмов поддержания жидкого состояния крови может быть обусловлено интенсивным расходом физиологических антикоагулянтов. Склонность к тромбозам усиливается при повышении вязкости крови, что определяется методом вискозиметрии, а также по увеличению гематокритного показателя, повышенному содержанию в плазме крови фибриногена.
Основной принцип лечения нарушений свертываемости крови заключается в быстром (струйном) внутривенном введении препаратов, содержащих недостающие факторы свертывания крови (криопреципитат при гемофилии А и болезни Виллебранда; протромбиновый комплекс или PPSB — комплекс II, VII, IX и Х факторов свертывания крови при дефиците факторов IX, VII, Х и II, в т.ч. при геморрагической болезни новорожденных, передозировке антикоагулянтов непрямого действия; концентратов отдельных факторов свертывания крови, антикоагулянтов, компонентов фибринолитической системы). Комплексное замещение различных компонентов крови достигается также массивным (до 1 л и более) струйным введением свежезамороженной или свежей нативной (сроком хранения до 1 сут.) донорской плазмы. Для стимуляции синтеза витамин-К-зависимых факторов парентерально вводят препараты витамина К, для подавления фибринолиза — аминокапроновую кислоту и другие антифибринолитики, для нейтрализации гепарина — протамина сульфат. Заместительная терапия показана при проведении оперативных вмешательств, для предупреждения кровопотери в родах и др.
 
Библиогр.: Балуда В.П. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, 1980; Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы, с. 63, М., 1988; Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. и Бохарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагия в клинике внутренних болезней, М., 1976; Фермилен Ж. и Ферстрате М. Гемостаз, пер. с англ., М., 1984; Они же, Тромбозы, пер. с англ., М., 1986, библиогр.




 

 Острый инфаркт миокарда: тромболитическая терапия или коронарная интервенция
Французский драматург румынского происхождения Эжен Ионеско (1912-1994) в возрасте 82 лет, находясь на больничной койке и ожидая диагноза, изрек: «Медицина – это искусство делать выводы о симптомах болезни на основании причин смерти». По-видимому, он не знал, что В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско поняли это намного раньше, впервые описав прижизненный тромбоз коронарных артерий, известный сегодня любому врачу своим грозным клиническим проявлением – инфарктом миокарда.
«Решенные и проблемные вопросы в лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» – с таким докладом выступил заведующий отделением интенсивной терапии Одесской городской клинической больницы №3, кандидат медицинских наук Борис Иванович Голобородько на научно-практической конференции «Фундаментальные вопросы профилактики и лечения атеротромбоза», которая состоялась 1 июня 2006 года в Донецке.

– Начинать разговор об остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда следует с патофизиологии. Известно, что процесс развития атеросклеротической бляшки длится четыре декады. Процесс инициируется и поддерживается эндотелиальной дисфункцией; в течение первой декады в интиму сосудов мигрируют моноциты, которые становятся агрессивными пенистыми клетками; во второй – происходит формирование жировых полосок за счет отложения липидов; в третьей – отмечается промежуточное повреждение эндотелия и образование атеромы; в четвертой – в процесс вовлекаются гладкомышечные клетки и коллаген и образуется стабильная фиброзная бляшка с липидным ядром. Дестабилизация бляшки рано или поздно приводит к ее разрыву, который и становится основной причиной сердечно-сосудистых катастроф.
Острый коронарный синдром – это ряд кардиологических расстройств, связанных с тромбозом коронарных артерий. В порядке возрастания тяжести это: нестабильная стенокардия, не-Q-инфаркт миокарда, острый Q-инфакт миокарда и внезапная коронарная смерть.
Заподозрить ОКС позволяет интенсивная боль в груди, которая возникает как при нестабильной стенокардии без элевации сегмента ST, так и при ИМ. Это разные клинические проявления одного патологического процесса, требующие дифференцированных подходов к лечению.
При ОКС со стойким подъемом сегмента ST, согласно рекомендациям рабочей группы ЕКО (2000), которые не изменились и по сей день, существуют два основных направления помощи больным – тромболизис и ангиопластика либо их сочетание.
Для того чтобы понимать суть проблемы, необходимо рассмотреть цель ургентной помощи при ОИМ. Это – достижение проходимости обусловившей инфаркт коронарной артерии (ОИКА) в кратчайшие сроки. Ангиографическая оценка проходимости коронарных артерий и восстановления перфузии крови включает четыре градации. Самая полная проходимость – градация TIMI-ІІІ, когда все русло обусловившей инфаркт артерии очень быстро и полностью заполняется кровью. TIMI-ІІ отличается от TIMI-ІІІ лишь несколько меньшей скоростью заполнения артерии кровью. TIMI-0 означает полную непроходимость артерии, TIMI-І – практически то же самое.
Сегодня, когда все больше врачей получают доступ к ангиографическому методу исследования, следует развеять иллюзии относительно корреляции частоты развития ИМ со степенью стеноза коронарных артерий вследствие атеросклеротического их поражения. Анализ данных четырех исследований с участием около 200 пациентов с ИМ, показал, что наивысший риск развития окклюзии коронарной артерии и возникновения ИМ (68%) характерен для пациентов, у которых стеноз обусловившей инфаркт артерии выражен менее чем наполовину. При 50-70% стенозе риск ИМ составил 18%, при перекрытии артериального просвета больше чем на 70% – лишь 14%. Таким образом, основным патофизиологическим компонентом ИМ является тромбоз, а не стеноз артерии сам по себе.

Какой способ экстренной помощи при ОКС лучше: инвазивный или медикаментозный? Мнения ученых в этом вопросе расходятся. Наиболее эффективным способом помощи при ИМ остается чрескожная коронарная ангиопластика с последующим стентированием. К сожалению, возможность ургентного выполнения этих манипуляций практически отсутствует в Украине.
Фармакологический подход к терапии ИМ охарактеризовал отец медицины – Гиппократ (ок. 460-370 до н. э.): «При самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные». Возможности современной фармакотерапии при ИМ изучены достаточно хорошо, поскольку проблема эта очень актуальна. Во многих исследованиях показано, что тромболизис способен снижать риск смерти больных, перенесших острый ИМ, на 50%, антитромбоцитарные средства – на 23%, бета-адреноблокаторы – на 20%, ингибиторы АПФ, по разным данным, – на 7-27%, статины – на 22-30%.
При адекватном выборе компонентов тромболитической терапии эффективность медикаментозного лечения не уступает эффективности коронарных интервенций. В самом начале внедрения метода тромболизиса, когда в основном в клинической практике применяли стрептокиназу и лишь изредка альтеплазу, частоту открытия ОИКА регистрировали по данным метаанализа в 60% случаев, тогда как после проведения ангиопластики этот показатель находился на уровне около 90%. Но эволюция продолжалась, и появилась тенектеплаза. Это – активатор плазминогена с возможностью внутривенного болюсного введения в течение 10 с и с периодом полувыведения из организма 20 мин, в дозе 40 мг тенектеплаза обеспечивает проходимость ОИКА на 90-й минуте в 88,2% случаев, при этом в 65,8% случаев была достигнута проходимость ТІМІ-ІІІ, в 22,4% – ТІМІ-ІІ, что сравнимо с результативностью интервенционных вмешательств.

Идеальный лекарственный препарат должен обеспечивать максимальную клиническую эффективность при минимальном риске побочных явлений. 
При проведении фибринолитической терапии самым грозным осложнением остаются внутричерепные кровоизлияния. Практически все фибринолитики, от стрептокиназы до тенектеплазы, в разных исследованиях показали увеличение риска геморрагий менее чем на 1%. Еще одно нежелательное явление при фибринолитической терапии – ретромбоз, который возникает вследствие обнажения тромбогенной поверхности, освобождения тромбина из тромба и прокоагулянтного эффекта плазминемии. Исследования HART, (S. Bleich et al., 1990), ECSG-6 (De Bono et al., 1992) показали, что добавление к фибринолитической терапии антикоагулянта – нефракционированного гепарина – способствовало значительному и достоверному увеличению частоты проходимости ОИКА, по сравнению с группой больных, у которых гепарин не применяли.
Следует помнить, что применение нефракционированного гепарина требует тщательного контроля состояния гемостаза, иначе можно получить кровотечение или ретромбоз. При непрерывной 48-часовой инфузии гепарина единственным методом контроля является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого не должны выходить за рамки 50-70 с. При АЧТВ меньше или больше этих значений резко возрастает риск смерти в течение 12 ч от начала проведения гепаринотерапии.
Все низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином (НФГ). Это и простота применения, и большая биодоступность, и более полное открытие ОИКА, и меньший риск реинфарктов, по данным множества исследований. В отличие от нефракционированных гепаринов, все НМГ практически в одинаковой степени способны дополнительно активировать тканевой плазминоген. Таким образом, назначая НМГ на фоне фибринолитической терапии, можно создать условия для дальнейшего лизиса остатка тромба.
Рекомендации по антикоагулянтной терапии при ОКС без элевации ST достаточно хорошо проработаны Европейским обществом кардиологов, они перекликаются с американскими согласительными документами и предписывают применение в данной ситуации низкомолекулярных гепаринов, а именно эноксапарина и дальтепарина. Другие НМГ при ОКС без элевации ST не рекомендованы.
Актуальной сегодня остается проблема выбора антикоагулянтов, которые будут применяться в комбинации с фибринолитиками или без них при ОКС с подъемом сегмента ST.
Возможности адъювантной антикоагулянтной терапии с применением НМГ на фоне тромболизиса (кальципарин, надропарин, фраксипарин, эноксапарин в сочетании с такими фибринолитиками, как стрептокиназа, тенектеплаза) при ОИМ изучены во многих исследованиях. Например, в исследовании АSSЕNT-3 эноксапарин использовали в сочетании с тенектеплазой на догоспитальном этапе, таким образом был сэкономлен в среднем 1 час времени до проведения тромболизиса. Такая комбинация достоверно снижала частоту ишемических осложнений во всех группах пациентов с ОИМ в сравнении с сочетанием тенектеплазы и НФГ, при этом частота геморрагических осложнений не увеличивалась. Профиль эффективности и безопасности в сочетании с простотой использования свидетельствуют о том, что реперфузия тенектеплазой и эноксапарином является методом выбора при проведении тромболизиса. Ошибкой исследования ASSENT-3 был неадекватный выбор дозы эноксапарина у пациентов пожилого возраста, поэтому у них увеличилась частота внутричерепных геморрагий.
В исследовании ASSENT PLUS изучали возможности применения в качестве вспомогательной терапии при тромболизисе альтеплазой низкомолекулярного гепарина дальтепарина, его сравнивали с нефракционированным гепарином. Первичная конечная точка – проходимость ОИКА TIMI-ІІІ – незначительно, но отличалась между группами дальтепарина и НФГ (69,3% против 62,5% соответственно, p=0,163). Различия в пользу дальтепарина по частоте открытия ОИКА оказались несколько более выраженными при учете проходимости TIMI ІІ-ІІІ (p = 0,016). Объединенная конечная точка TIMI 0-І или тромбоз реже наступали в группе дальтепарина, чем НФГ (27,9 против 42,0%; p=0,003).
Окончательный ответ на вопрос о эффективности эноксапарина и НФГ при тромболизисе у пациентов с острым Q-ИМ, длящимся менее 6 часов, призвано было дать двойное слепое исследование EXTRACT-TIMI 25. Всем больным сразу после госпитализации назначали аспирин и проводили терапию разными тромболитическими агентами, после чего пациентов разделяли на группы, в которых применяли эноксапарин и НФГ. Первичная оценка эффективности и безопасности, проведенная на 30-й день терапии, показала, что применение эноксапарина в течение срока госпитализации (в среднем 7 суток) действительно имеет преимущество перед стандартной стратегией 48-часовой инфузии НФГ. Оно выразилось в предотвращении 15 нефатальных реинфарктов, 7 эпизодов срочной реваскуляризации и 6 летальных исходов на каждые 1000 пациентов в течение 30 суток. Использование эноксапарина сопровождалось развитием дополнительных в сравнении с НФГ четырех случаев нефатальных больших кровотечений.
Наконец, группой авторов было проведено первое проспективное исследование, в котором дана сравнительная оценка влияния двух НМГ, дальтепарина и эноксапарина, на показатели гемостаза и фактор Виллебранда у пациентов с нестабильной стенокардией и ОИМ.
Интересно, что многоцентровых сравнительных клинических исследований в этом направлении еще не проводилось. По влиянию на фактор Виллебранда в этом прямом проспективном сравнении эноксапарин и дальтепарин достоверно не отличались, как и по способности образования тромбина и показателям системной активации плазмина. Как эноксапарин, так и дальтепарин способны без применения фибринолитических препаратов, почти в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, активировать тканевой плазминоген.
В исследовании OASIS-5 у больных с ИМ без подъема сегмента ST сравнивали эноксапарин с еще одним перспективным антикоагулянтом – ингибитором фактора Xа фондапаринуксом. Оказалось, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST фондапаринукс столь же эффективен в краткосрочной (до 9 суток) профилактике основных ишемических событий, как и эноксапарин. Однако использование фондапаринукса было связано со значительным снижением риска больших (примерно в 2 раза) и малых кровотечений (на две трети), что, как полагают авторы, привело к отсроченному уменьшению заболеваемости и смертности.
Исследователи пришли к выводу, что применение фондапаринукса в остром периоде ОКС предпочтительнее антикоагулянтной терапии.
Эффективность фондапаринукса у больных ИМ с подъемом сегмента ST изучали в исследовании OASIS-6, и предварительные результаты показали, что фондапаринукс, в сравнении со стандартной терапией НФГ, позволил снизить смертность и частоту реинфарктов без увеличения риска кровотечений. Результаты этих двух исследований заставляют обратить на фондапаринукс особое внимание в плане применения этого антикоагулянта в комплексной терапии ОИМ с элевацией сегмента ST.
Отдельно хотелось бы остановиться на возможностях догоспитального тромболизиса. Время от начала ОКС до начала терапии – независимый фактор риска, влияющий на исход заболевания в гораздо большей степени, чем выбор препаратов для тромболитической и антикоагулянтной терапии. Это подтверждают сухие цифры статистики. Если тромболизис проводится в течение первого часа от начала ИМ, мы имеем возможность дополнительно сохранить 65 жизней на 1000 пациентов; если терапию начинать между первым и вторым часом, число больных, получающих дополнительный шанс на жизнь, составляет 37; если же тромболизис проводится между 7 и 12 часами от начала ИМ – лишь 20 человек. В некоторых зарубежных исследованиях показано, что догоспитальный тромболизис позволяет сократить время от звонка врачу до проведения терапии до 50 минут. Для пациентов, получивших тромболизис в стационаре после госпитализации, этот временной интервал составил в среднем 2 часа для больных из сельской местности и почти полтора часа – для городских пациентов. Догоспитальный тромболизис позволяет 66% пациентов, нуждающихся в нем, провести его в первые 2 часа от начала клинических проявлений ОИМ. Для сравнения, тромболизис после госпитализации в течение того же времени проводится лишь 28% нуждающихся в нем больных.
В нашей стране, как обычно, все преграды на пути становления тромболизиса в основном административные. По нашим данным, лишь 22% больных с ОИМ госпитализируются в течение первых 6 часов от начала заболевания. Большинство пациентов (64%) поступают в стационар по прошествии суток от начала ОИМ. Среди потенциальных кандидатов на тромболитическую терапию часть пациентов имеет к ней противопоказания, в итоге тромболизис проводится в среднем у 63% пациентов, которые «успели втиснуться» в терапевтическое окно. К сожалению, организационные вопросы, касающиеся своевременности оказания помощи больным с ОИМ, выходят за рамки компетенции кардиологов и терапевтов, занимающихся лечебной работой. Специалистов можно обучить и новым методам диагностики, и новым методам лечения, но если страдает организация медицинской помощи, специалист не виноват.
Пути сокращения времени от начала ИМ до проведения тромболитической терапии или коронарной интервенции носят прежде всего организационный характер. Это – широкое медицинское просвещение населения с целью уменьшения времени до обращения за помощью; использование догоспитального тромболизиса, незамедлительное проведение тромболитической терапии сразу после госпитализации и подтверждения диагноза; использование чрескожной коронарной ангиопластики после неэффективного тромболизиса и без него в качестве первичной помощи.
Хотелось бы напомнить врачам о необходимости тщательно взвешивать потенциальные пользу и риск при проведении тромболитической терапии. Хотя риск развития инсульта при проведении ТЛТ составляет менее 1%, а риск смерти при ИМ можно снизить почти на 50%, следует помнить об абсолютных и относительных противопоказаниях.
Опыт применения тромболизиса у 510 пациентов с ОИМ на базе отделения интенсивной терапии клинической больницы №3 г. Одессы показал существенное снижение частоты тяжелых осложнений заболевания, по сравнению с группой пациентов, которым тромболизис не проводили (n=616). На фоне тромболитической терапии более чем в 2 раза реже регистрировали AV-блокады и фибрилляции желудочков; почти в 3 раза реже развивались кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность и рецидив ИМ; в 3 раза снижалась летальность. На фоне ТЛТ регистрировалось недостоверное увеличение числа малых кровотечений, а также аллергических реакций, большинство из которых были связаны с использованием стрептокиназы.
И все же, тромболизис и коронарная интервенция – конфликт или дополнение? По всей видимости, в обозримом будущем кардиологам все чаще придется пользоваться термином «фармакоинвазивная терапия», подразумевающим удачное сочетание интервенционного и терапевтического подходов к лечению ОКС. В первую очередь это означает необходимость широкого внедрения догоспитального тромболизиса. Алгоритм неотложной помощи при ОИМ должен выглядеть так: в кратчайшее время после госпитализации проводится коронароангиография, по результатам которой либо выполняется чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (при недостаточной степени открытия ОИКА после тромболизиса), либо продолжается терапевтическое ведение пациента.

 

 

 

Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности




 

 




Профессор В.С. Задионченко, к.м.н. Т.В. Адашева, А.П. СандомирскаяМГМСУ им. Н.А. Семашко

Решающая роль эндотелия в регуляции сократимости гладкомышечных клеток сосудов была в полной мере осознана лишь после открытия Fuchgott и Zawadski. Они продемонстрировали, что сосуд, находившийся в состоянии сократимости после введения норадреналина, отвечает релаксацией на увеличение дозы ацетилхолина только при наличии эндотелия. Напротив, при отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдались вазоконстрикция либо отсутствие релаксации. Это привело к открытию вазодилатирующей субстанции, освобождаемой эндотелиальными клетками. Авторы не установили природу этого вещества и обозначили его, как эндотелий–релаксирующий фактор. Позднее оно было идентифицировано, как оксид азота [1,2,3,4].

В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [512]. К эндотелиальным факторам дилатации относятся: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2), монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С типа, адреномедулин. К факторам констрикции эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2a, эндопероксиды и другие [9,10,12].

NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения (табл. 1) [9,10,14,15,16,17].

В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2). При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия [9,10,18].

Оксид азота является старой молекулой, которая присутствует в природе уже около ста миллионов лет и отлично сохранилась за весь период эволюции биологических видов. Это очень лабильная молекула, время полужизни которой составляет всего несколько секунд. NO является эссенциальным агентом для связи между различными типами клеток, составляющими сердечнососудистую систему, регулирует почечный и кардиоваскулярный гомеостаз [10,19,20,21,22].

В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [6]. При заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при вазоплегическом шоке, а недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз [9,10,23,24,25].

NO предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, влияет на структуру сосуда, что защищает сосудистую стенку и предотвращает ремоделирование сосудов при различных патологических состояниях [9,26,27,28].

Оксид азота образуется под действием фермента NOсинтазы (NOS) путем окисления терминального атома азота гуанидина в Lаргинине под каталитическим влиянием Са/кальмодулиназависимой изоформы фермента NOсинтазы [29]. NOсинтаза существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены. Эти изоформы очищены, клонированы и охарактеризованы на молекулярном уровне: нейрональная NOсинтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NOсинтаза (eNOS или NOS III) и NOсинтаза макрофагов или индуцибельная NOсинтаза (iNOS или NOSII) [30]. Нейрональная и эндотелиальная NO синтазы являются ферментами со стабильной активностью (т.е. стационарными, конститутивными), в то время как активность макрофагальной или индуцибельной NOсинтазы в большей степени регулируется цитокинами. Эндотелиальная NOсинтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев, в пирамидных клетках гиппокампа и в других клетках [31,32,33].

Основная мишень NO в сосудистой системе гем растворимой гуанилатциклазы. Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах. цГМФ является главным внутриклеточным мессенджером в сердечнососудистой системе и обусловливает расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов [34,35].

Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертония

При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро и макроциркуляции и почечного кровотока [51,52,53,54,55]. Хроническое ингибирование NO синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [37]. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД, следовательно его недостаток может приводить к гипертензии. Специфическая инактивация гена эндотелиальной NOсинтазы сопровождается увеличением среднего АД примерно на 1520 мм рт.ст. [38]. Доказано, что пациенты, страдающие гипертонией, имеют меньший вазодилатирующий ответ на интраартериальное введение ацетилхолина по сравнению с контрольной нормотензивной группой [39]. Установлено наличие поражения эндотелийзависимой вазодилатации при эссенциальной гипертонии, которая, повидимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением NO [40]. Есть данные о связи повреждений системы LаргининNO с увеличением вазоконстрикторных простагландинов. Доказано, что увеличение вазоконстрикторных простагландинов и свободных радикалов вызывает уменьшение активности NO. Однако еще остается множество вопросов о роли NO, механизмах его влияния на формирование и течение артериальной гипертонии [9,10,44,71].

Экспериментальные данные:

при спонтанной АГ крыс (модель, наиболее близкая к эссенциальной АГ человека) продукция NO повышается, но недостаточно, возможно, изза усиления его инактивации, повышенного освобождения вазоконстрикторных простагландинов или благодаря таким анатомическим изменениям, как утолщение интимы, которое ингибирует действие NO на сосудистую стенку [9,10,37, 41,42,43].

на модели АГ у сольчувствительных крыс, получающих высокосолевой корм, не выявлено повышения вазоконстрикторных простаноидов, что доказывает уменьшение продукции NO [9,10,71].

Клинические данные:

при эссенциальной АГ эндотелиальная дисфункция вызвана одновременным повреждением в системе LаргининNO и продукцией констрикторных простагландинов, причем нарушение продукции NO первично, а увеличение вазоконстрикторов связано с возрастом [9,10].

главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности NO [9,10,44].

Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией далеко не однозначны. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии [45,46]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов изза хронического воздействия высокого АД [37,41,43,47].

Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как, вопервых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного артериального давления, вовторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, не нормализуется при снижении [48,49,50].

NO и сосудистое ремоделирование

Эндотелий освобождает вещества, которые поддерживают баланс между ингибированием и стимуляцией факторов роста. NO относится к факторам, ингибирующим рост. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса может привести к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда [9,10].

Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии [56]. В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагает сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [56].

Изменение структуры сосудов с нарушением функции ведет к таким осложнениям, как ишемия миокарда, инсульт, почечная недостаточность и т.д. [56,57].

Эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность

Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистенности и гиперинсулинемии на уровень АД [58,59,60]. Установлено, что симпатическая нервная система и путь LаргининаNO играют главную роль в посредничестве действия инсулина на сердечнососудистую систему [59].

В настоящее время установлен и тот факт, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция NO, являются тесно ассоциированными состояниями. Однако четко проследить причинноследственные связи этих процессов пока не удается.

Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидилинозитол3киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NOсинтазы и высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. Инсулин также содействует повреждающим сосудистым эффектам через митогенактивированную протеинкиназу за счет стимуляции различных факторов роста, что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора плазминогена1 и усилению процессов сосудистого ремоделирования и атеросклероза [60,61,62,63,64].

При инсулинорезистентности показано уменьшение инсулинопосредованной и поражение эндотелийзависимой вазодилатации. Представленные данные дают основание полагать, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям [58,60].

Дискутируется вопрос о причинноследственных взаимосвязях синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Несомненно, инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция NO, тесно связаны друг с другом и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям.

Таким образом, эндотелий является новой терапевтический мишенью при лечении сердечнососудистых заболеваний. И одним из путей коррекции эндотелиальной дисфункции является фармакологическая стимуляция эндотелийзависимого высвобождения монооксида азота [6568].

Вмешательства, корригирующие эндотелиальную дисфункцию при артериальной гипертонии

Немедикаментозные методы воздействия

Нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции, рекомендованы для пациентов АГ [69].

В экспериментальных исследованиях было выявлено, что диета с высоким содержанием жира приводит к развитию гипертонии за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода (супероксид анионов), инактивирующих NO [70].

Установлено, что благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксидантые витамины (особенно токоферол и аскорбиновая кислота), фолиевая кислота, а также Lаргинин. Они улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых без факторов риска [9,10,69]. Высокое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных [71]. В клинических исследованиях у пациентов с сольчувствительной АГ показано снижение продукции NO [72].

Физические упражнениявызывают увеличение NO, как у нормотоников, так и у пациентов с АГ [73,74]. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что после физических нагрузок происходит повышение эндотелиальной NOсинтазы, увеличение продукции NO. Также на фоне физических нагрузок было выявлено существование обратной связи: увеличение эндотелиального NO стимулировало экспрессию супероксиддисмутазы, которая защищает NO от разрушения свободными радикалами кислорода [75].

Курение является одним из факторов риска кардиоваскулярных заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции [9,76]. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения. Эндотелиальная дисфукнция коронарных артерий курильщиков восстанавливалась при назначении Lаргинина, являющегося субстратом синтеза NO [77]. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП [78]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное курением, может быть обратимым у начинающих курильщиков [79]. Пассивное курение также повышает кардиоваскулярный риск [9,80]. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пасcивным курением, уменьшалась при применении Lаргинина [80].

Ингибиторы АПФ

Обсуждаются, по крайней мере, два основных механизма влияния ингибиторов АПФ (иАПФ) на эндотелиальную функцию [9,10, 81,82].

Известно, что иАПФ приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, антипролиферативные и антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами иАПФ предотвращать расщепление брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, эндотелийзависимый фактор гиперполяризации и простациклин (PGI2). Эндотелиальный фактор гиперполяризации представляет собой нестойкий метаболит арахидоновой кислоты, его высвобождение зависит от концентрации внутриклеточного кальция и кальциймодуллина, и его влияние на эндотелийзависимое расслабление связано с размером сосудов и наиболее значительно в небольших артериях. Простациклин, образуясь в эндотелиальных клетках., активирует аденилатциклазу гладкомышечных клеток, увеличивая образование цАМФ, расслабляющий эффект которого усиливает вазодилатацию, вызываемую NO [8185]. Усиление эндотелийзависимой релаксации в ответ на повышение локального брадикинина объясняет острые вазодилатирующие эффекты иАПФ у больных с гипорениновой АГ [9,10,86].

Другим механизмом воздействия иАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангиотензина II (АТ II), который рассматривается как индуктор окcидантного стресса. Экспериментально продемонстрировано увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием АT II. Механизмы действия АT II на продукцию супероксид аниона связаны со стимуляцией НАДФН/НАДН оксидаз [87]. Таким образом, снижение АТ II приводит к уменьшению оксидантного стресса, продукты которого снижают активность NO. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается практически его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента может восстанавливать баланс между двумя вазоактивнами системами ангиотензина II и оксида азота.

На моделях гипертензии у животных и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что иАПФ улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации (эпикардиальные артерии и микрососуды у пациентов с ИБС и АГ, плечевая артерия, сосуды почек) [8894]. Способность иАПФ улучшать эндотелиальную функцию и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в исследовании TREND [93]. Это первое клиническое исследование, подтвердившее данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у иАПФ эндотелиймодулирующих и антиатеросклеротических свойств. В 6ти месячном рандомизированном исследовании у 129 больных с ИБС изучали способность квинаприла восстанавливать нарушенную функцию коронарных артерий, которую оценивали с помощью пробы с внутрикоронарным введением ацетилхолина при коронарографии. Выявлено уменьшение на 1020% степени выраженности вазоконстрикторных реакций после 6ти месячной терапии [95].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Основным механизмом действия на систему NO блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ является, повидимому, блокада АТ1рецепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Так как стимуляция АТ1рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих NO, а стимуляция АТ2рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO, цГМФ, то направленность эффекта ангиотензина ІІ (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, на какие рецепторы преимущественно он действует. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ1рецепторов создаются условия для повышенного функционирования незаблокированных АТ2рецепторов, что приводит к накоплению NO [96104].

Данные экспериментальных исследований о влиянии блокаторов ангиотензиновых рецепторов на NO разноречивы. Так, на фоне назначения лозартана у крыс со спонтанной гипертензией J. Cachoeiro и соавт. (1995) не обнаружили усиления синтеза NO (об интенсивности образования NO судили по содержанию его клеточного медиатора цГМФ в аорте). Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, из чего сделан вывод об усилении синтеза NO [105]. На такой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью предотвращало влияние ангиотензина II на образование супероксид аниона [106]. Установлено, что у крыс со спонтанной АГ повреждение синтеза NO в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию гипертензии. Доказано, что лозартан регулировал увеличение нейрональной NOсинтазы в надпочечниках у крыс, восстанавливая таким образом синтез NO [107]. Клинические исследования пациентов с эссенциальной АГ показали улучшение эндотелиальной функции резистивных артерий на фоне терапии лозартаном за счет увеличения NO [108]. Имеются данные, что на фоне применения ирбесартана у пациентов с АГ происходит повышение активности NOсинтазы в плазме и эритроцитах и увеличение концентрации стабильных метаболитов NO [109,110]. Доказано, что кандесартан у пациентов с эссенциальной АГ вызывал улучшение эндотелийзависимой релаксации плечевой артерии за счет усиления тонического выделения NO [111]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантилоксидоредуктазы, увеличению продукции брадикининопосредованного NO в почках [112]. Экспериментальные исследования на крысах установили, что в ответ на уменьшение натрия и инфузию валсартана происходит увеличение ангиотензина II, который стимулирует АТ2рецепторы, что запускает каскад брадикинина и NO [113].

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (АК) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) [114129]. Установлено, что уменьшение Ca2+ в цитозоле и вазодилатация на фоне АК обусловлены не только снижением трансмембранного поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, но также и NOцГМФопосредованным механизмом в эндотелиальных клетках [121]. Выявлено несколько механизмов увеличения NO на фоне антагонистов кальция. Прандипин достоверно увеличивал цГМФ в гладомышечных клетках, культивированных одновременно с эндотелиальными клетками и не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO синтазы в эндотелиальных клетках; не оказывал эффекта при наличии ингибитора NO синтазы (NGmonomethylLarginine). Однако прандипин регулировал активность супероксид дисмутазы в эндотелиальных клетках, уменьшая разрушение NO в стенке сосуда [128]. Очевидно, что основным механизмом увеличения NO является антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, уменьшение разрушения NO [125,128]. В эксперименте установлено, что лацидипин регулировал экспрессию генов эндотелиальной NOS и увеличивал уровень эндотелиальной NOсинтазы в ткани аорты [122,123,127].

Такие свойства АК дигидропиридинового ряда, как антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов), в определенной мере антиагрегационные и обусловлены NO эффектом.

В настоящее время продолжается исследование ENCORE II (Endothelial dysfunction as a therapeutic target), которое продемонстрирует влияние антагонистов кальция и статинов на функцию эндотелия, а также позволит оценить связь дисфункции эндотелия и ее фармакологического восстановления с течением заболеваний коронарных артерий [128].

Другие гипотензивные препараты

Тиазидные диуретикиприводили к повышению нейрональной NOсинтазы в maculae densa и эндотелиальной NOсинтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCAсолевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона и хлорида натрия [139].

Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение. Комбинированное лечение небольшими дозами иАПФ (периндоприла) и индапамида сопровождалось увеличением базального освобождения NO [140,141,142].

Доксазозинв экспериментальных исследованиях вызывал эндотелийзависимую вазодилатацию, увеличивая NO через антиоксидантный эффект [143,144].

Гормонозамещающая терапия у женщин в постменопаузе

В постменопаузе повышается риск возникновения артериальной гипертензии. У женщин 4554 лет, страдающих климактерическим синдромом, увеличивается частота АГ до 52,4% [145150]. Предполагают, что женские половые гормоны играют важную роль в защите эндотелия [146158]. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях подтверждено, что уменьшение эстрогенов приводит к дисфункции эндотелия [151]. Доказаны положительные эффекты эстрогенов на эндотелиальную функцию: посредством коррекции липидного спектра крови, увеличения ЛПВП и уменьшения ЛПНП [150]; улучшения ацетилхолиновой сосудистой реактивности [151], в том числе в коронарных артериях у женщин с начальными признаками ИБС; cтимуляции активности NO синтазы [152]; увеличения базального уровня NO [153,154,155]. Однако в литературе имеются неоднозначные данные о клинической эффективности гормонозамещающей терапии (ГЗТ). Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) показало, что антиишемический эффект эстрогенов связан с улучшением эндотелиальной функции и активацией синтеза эндотелием простациклина [154]. Однако исследование не доказало благоприятного влияния ГЗТ на первичную профилактику ИБС. Эти результаты частично можно объяснить эффектами прогестерона, который поражает эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий [155,156]. Несмотря на то, что эстрогены проявляют ряд эндотелийзависимых эффектов, связанных с вазодилатацией и NO, известно также их протромботическое и провоспалительное действие, что может нейтрализовать другие положительные эффекты [157]. Таким образом, необходимо дальнейшее подтверждение благоприятного действия эстрогенов в профилактике кардиоваскулярных заболеваний у женщин в постменопаузе. В 2004 будут представлены результаты мультицентрового, плацебоконтролируемого, двойного, слепого, ангиографического исследования The Womens Health Initiative NIHsponsored, изучающего влияние эстрогенов на атеросклероз коронарных артерий и кардиоваскулярных заболеваний с помощью ГЗТ [158]. В настоящее время в мире проводится ряд исследований по вторичной профилактике ИБС у женщин, по результатам которых можно будет сделать более определенные выводы по данной проблеме.

Заключение

Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах эндотелиальной дисфункции при АГ. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных гипотензивных препаратов с точки зрения воздействия на эндотелий, раскрываются механизмы вазопротективного и органопротективного действия кардиоваскулярных препаратов за счет модуляции продукции NO. Все это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных кардиоваскулярных заболеваниях в том числе артериальной гипертонии.


1. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–376

2. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988 Oct;12(4):36572

3. Luscher T.F., Noll.G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S8190

4. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997 Nov;20(11 Suppl 2):II310

5. Boulanger C., Vanhoutte P.M. [The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity]. Arch Mal Coeur Vaiss 1991 Jan; 84 Spec No 1:3544

6. Rongen G.A, Smits P, Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994 Jan;44(1):2635

7. Haller H. Endothelial function. General considerations. Drugs 1997;53 Suppl 1:110

8. Schiffrin E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996 Jan;54(1):1725

9. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998

10. JeanBaptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris

11. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth. Clin Exp Hypertens [A] 1990;12(5):897902

12. Luscher T.F. Endotheliumderived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. Lung 1990;168 Suppl:2734

13. Nagao T., Vanhoutte P.M. Endotheliumderived hyperpolarizing factor and endotheliumdependent relaxations. Am J Respir Cell Mol Biol 1993 Jan;8(1):16

14. Palmer RMJ., Ferrige AG., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor. Nature. 1987;327:524526

15. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb. 1994; 14: 653655

16. Grag UC., Hassid A. Nitric oxide generating vasodilators and 8bromocyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989; 83:17741777

17. Luscher TF., Wenzel RR, Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin Eur Heart J 1995 May;16 Suppl C:518

18. Faraci FM., Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Physiol Rev 1998 Jan;78(1):5397

19. Tiritilli A Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13;27(21):10614

20. Roland Govers and Ton J. Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase Am. J. Physiol. February 2001. 280: Vol. 280, Issue 2, F193F206

21. Baylis C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996 Jan;5(1):808

22. Ignarro LJ. Endotheliumderived nitric oxide: actions and properties, FASEB J 1989 Jan;3(1):316

23. Moncada S., Palmer RM., Higgs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988 Oct;12(4):36572

24. Lin PJ., Chang CH. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases. Chang Keng I Hsueh 1994 Sep;17(3):198210

25. Faraci FM., Heistad DD. Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Rev 1998 Jan;78(1):5397

26. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. In: The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: CRC Press; 1990

27. Tschudi MR., Luscher TF. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system Herz 1996 Jun;21 Suppl 1:5060

28. Luscher TF. Endotheliumderived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system. Eur Heart J 1991 Nov;12 Suppl E:211

29. Palmer RMJ, Ashton DS., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from Larginine. Nature. 1988;333:664666

30. Moncada S., Higgs A., Furchott RE. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Phatmacol Rev 1997;49:137142

31. Boulanger CM. Endothelial NO synthase C R Seances Soc Biol Fil 1995;189(6):106979

32. Kader KN., Akella R., Ziats NP., Lakey LA., Harasaki H., Ranieri JP., Bellamkonda RV. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue Eng 2000 Jun; 6(3):24151

33. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999 Aug 15;43(3): 6507

34. Rapoport RM., Draznin MB., Murad F. Endotheliumdependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMFdependent protein phosphorylation. Nature 1983; 306: 174176

35. Busse R. Luckhoff A., Bassenge E. Endotheliumderived relaxing factor inhibits platelet activation. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 1987; 336: 562566

36. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13;27(21):10614

37. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension J Hypertens Suppl 1996 Dec;14(5):S8393

38. Gardiner SM., Compton AM., Bennet T., Palmer RMJ., Moncada S. Control of regional blood flow by endotheliumderived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486492

39. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1997 Nov;20(11 Suppl 2):II2633

40. Panza JA., Casino PR., Kilcoyne CM., Quyyumi AA. Role of endotheliumderived nitric oxide in the abnormal endotheliumdependent vascular relaxation of patients with essential hypertension Circulation. 1993; 87: 14681474

41. Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp 1997 Oct;17(5):2739

42. Vanhoutte PM., Boulanger CM. Endotheliumdependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun;18(2):8798

43. Vanhoutte PM., Boulanger CM. Endotheliumdependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun;18(2):8798

44. Luscher TF., Boulanger CM., Dohi Y., Yang ZH. Endotheliumderived contracting factors. Hypertension 1992 Feb;19(2):11730

45. Luscher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S8190

46. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997;2:6770

47. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998;4(3):11827

48. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 AprMay;18(34):32335

49. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar;7(2):2039

50. Arnal JF., Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar;4(2):1828

51. Linder L., Kiowski W., Buhler FR., Luscher TF. Indirect evidence for release of endotheliumderived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation. 1990;81:17621767

52. Panza JA., Quyyumi AA., Brush JE., Epstein SE. Abnormal endotheliumdependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med. 1990;323:2227

53. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NGmonomethylLarginine in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1994;12:10471053

54. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1993;21:929933

55. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M., Bettoni G., Muiesan ML., Tiberio G., Giulini SM., Rossi GP., Bernini G., AgabitiRosei E. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension. 1998;31(pt 2):335341.

56. Dzau VJ., Gibbon GN. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. Hypertension. 1991; 18 (suppl III): III 115III121

57. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med.1994;330:14311438

58. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago K., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb;58(2):3447

13 июля 2005 г. Терапия депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина снижает риск смерти и повторного инфаркта у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.
Применение антидепрессантов у больных с сердечно-сосудистой патологией до сих пор остается спорным вопросом, отмечают д-р C Barr Taylor и его коллеги (Стэнфордский Медицинский Центр, Калифорния) в очередном выпуске Archives of General Psychiatry. В ряде исследований было показано, что прием трициклических антидепрессантов повышает сердечно-сосудистый риск; другие исследования продемонстрировали снижение этого риска при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs). Авторы проанализировали результаты исследования ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), показавшего эффективность когнитивной терапии в уменьшении выраженности депрессивной симптоматики, но не в отношении смертности. Из 1834 перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ) больных с депрессией, 446 принимали антидепрессанты: SSRIs (n=301) либо другие антидепрессанты (n=145). За среднее время наблюдения 29 месяцев, было зарегистрировано 457 фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Умерли или перенесли повторный ИМ 26% пациентов, не получавших антидепрессанты, и 21.5% больных, принимавших эти препараты. После поправки на исходную выраженность депрессивной симптоматики и сердечно-сосудистого риска, прием SSRIs ассоциировался со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии SSRIs (19.6% против 25.5%), а также со снижением риска смерти на 41% (7% против 9.7%) или повторного ИМ на 47% (15% против 19.3%). Положительный эффект приема других антидепрессантов (не SSRIs) обладал пограничной статистической значимостью.
Arch Gen Psychiatry 2005;62:792-8.

Небиволол – b–адреноблокатор третьего поколения в лечении сердечно–сосудистых заболеваний       
Блокаторы b–адренергических рецепторов используются при лечении различных сердечно–сосу­ди­стых за­болеваний в течение более 45 лет. Первый b–адре­­но­блокатор (b–АБ) дихлоризопротеренол был создан в конце 50–х годов ХХ века, однако из–за выра­жен­ной вну­тренней симпатомиметической активности (ВСА) он оказался непригодным для клинического применения. В 1964 г. опубликованы первые сообщения о применении b–АБ без ВСА пропранолола при лечении стенокардии напряжения и артериальной гипертензии (АГ). Руководителем исследований, которые привели в на­чале 60–х годов прошлого века к созданию первых b–АБ, был J. W. Black, в 1988 г. удостоенный Нобелев­ской премии за свои работы в этой области.
За прошедшие десятилетия созданы несколько десятков препаратов со свойствами b–АБ, из которых лишь около 10 выдержали испытание временем. Первые b–АБ (пропранолол и др.) были неселективными, т.е. блокировали как b1–адре­норецепторы сердца, так и b2–адреноре­цеп­торы сосудов и бронхов. В 70–е годы прошлого века появились кардиоселективные, или, по современной терминологии, b1–се­лек­тивные блокаторы атенолол и метопролол, которые гораздо лучше переносились, чем пропранолол, и потому получили название b–АБ второго поколения. Позже были синтезированы b–АБ с особыми полезными свойствами, которых не было у препаратов первого и второго поколений. Эти препараты бы­ли названы M. Bristow и соавт. [1,2] b–АБ третьего поколения (табл. 1).
Не все b–АБ первого, второго и третьего поколений выдержали испытание временем. Ненужными оказались окспренолол и пиндолол, как пре­параты, не оказывающего кардиопротективного дей­ствия у больных, перенесших инфаркт миокарда, из–за наличия ВСА. Ненужными оказалось большинство гидрофильных b–АБ, поскольку в отличие от липофильных препаратов без ВСА они также не оказывали кардиопротективного действия. После отри­цательных результатов рандомизированного плацебо–контролируемого исследования BEST с фармацевтического рынка был отозван гидрофильный b–АБ с сосудорасширяющим действием буциндолол, который M. Bristow отнес к третьему поколению b–АБ. В результате в настоящее время лишь два из b–АБ третьего поколения доказали свое несомненное превосходство над препаратами первого и второго поколения, одним из которых является суперселективный b–АБ с вазодилатирующими свойствами небиволол (Небилет).
Классификация b–адреноблокаторов
b–АБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1–адренергических рецепторов.
Наряду с блокадой b1–адренергических рецепторов b–АБ могут блокировать или не блокировать b2–адре­норецепторы. В первом случае говорят о неселективных b–АБ, во втором – о b1–селективных препаратах.
Строго говоря, в настоящее время различают не два, а по меньшей мере, три подтипа b–адренергичес­ких рецепторов – b1, b2 и b3. b3–адренорецепторы обнаружены в миокарде, эндотелиальных клетках сосудов и коричневой жировой ткани (табл. 2). В миокарде b3–адренорецепторы опосредуют отрицательное инотропное действие катехоламинов. В сосудистой стенке через b3–адренорецепторы реализуется сосудорасширяющее действие катехоламинов, опосредованное высвобождаемым из эндотелия оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в гладкомышечных клетках.
b3–адренорецепторы, которые располагаются на мембранах адипоцитов (жировых клеток), опосредуют стимулирующее действие катехоламинов на липолиз и тер­могенез. По некоторых данным, гипофункция b3–адре­­норецепторов, связанная с мутацией гена, ответственного за их синтез, сочетается с патологическим ожирением и ранним развитием сахарного диабета 2 типа. В эксперименте продемонстрирована высокая эффективность агонистов b3–адренергических рецепторов при лечении ожирения.
Из применяемых в клинической практике b–АБ лишь о пропранололе и пиндололе известно, что они одновременно блокируют не только b1– и b2–, но и b3–адре­н­ергические рецепторы. Поэтому пропранолол и пиндолол – менее всего подходят для лечения сердечно–сосудистых заболеваний у больных с ожирением, поскольку вызывают нежелательные эффекты, связанные с торможением активности как b2–, так и b3–адре­н­ергических рецепторов.
Помимо b1–селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), b–АБ различаются по наличию или отсутствию ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.
Общепринятой классификации b–АБ не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1–адреноселективности:
1. b–АБ без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1–селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b–АБ с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол и др.);
б) b1–селективные (небиволол, целипролол и др.) [3–6].
Клиническое значение
вазодилатирующих свойств
и липофильности b–адреноблокаторов
У большинства больных АГ общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), как известно, повышено. ОПСС повышено также у многих больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Поэтому при прочих равных условиях для длительной терапии этих заболеваний явно предпочтительнее применение b–АБ с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных «ва­зодилатирующих» b–АБ неодинаковы.
Вазодилатация может быть обусловлена че­тырь­мя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) a1– и (или) a2–адре­норе­цеп­торов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола); и 4) прямым сосудорасширяющим действием [4,5].
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе ва­зодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодила­ти­рую­щее действие буциндолола связывают с a1–адре­ноблокадой и прямым сосудорасширяющим действием.
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адрено­рецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодила­тирующее действие буциндолола связывают с a1–адре­но­блокадой, прямым сосудорасширяющим действием и отчасти ВСА.
Установлено, что сосудорасширяющее действие суперселективного b–АБ небиволола, речь о котором пойдет ниже, связано с влиянием препарата на систему L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов. В исследованиях на животных, здоровых лицах и больных с АГ показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксид–синтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Клеточные механизмы сосудорасширяющего действия небиволола, однако, не до конца изучены. Предполагается несколько механизмов активации небивололом системы L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов – через стимуляцию b2– или b3–адре­норецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов типа 5–HT1A или через взаимодействие с механизмами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [7–9].
Небиволол как вещество с антиоксидантными свойствами, по–видимому, также уменьшает инактивацию оксида азота свободными радикалами. В результате уменьшения деградации оксида азота увеличивается его доступность [9,10].
Механизм сосудорасширяющего действия «вазодилатирующих» b–АБ имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что «вазодилатирующие» b–АБ с выраженной ВСА в отношении b2–адрено­ре­цепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия. Поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например, у больных ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда.
Опыт применения пиндолола у больных, перенесших инфаркт миокарда, дают основание усомниться в наличии кардиопротективного действия у «вазодилатирующих» b–АБ, сосудорасширяющее действие которых связано с ВСА в отношении b2–адре­норецепторов (т.е. у пиндолола, буциндолола и целипролола). Это объясняют тем, что b–АБ с ВСА могут оказывать стимулирующее действие на сердце, поскольку в условиях пониженной активности симпатико–адреналовой системы (например, ночью) они действуют, как агонисты b–адре­норецепторов. У больных ИБС вызываемое блокаторами с ВСА увеличение ЧСС в ночное время может спровоцировать развитие приступа стенокардии. Поэтому блокаторы с ВСА не рекомендуется использовать для длительной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда.
К сожалению, клиническая эффективность b–АБ с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных контролируемых исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, все ли они обладают кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким b–АБ без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др. [11].
Из «вазодилатирующих» b–АБ без ВСА в отношении b2–адренорецепторов наиболее хорошо изучена эф­фективность и безопасность лишь карведилола, небиволола, а также буциндолола и целипролола. В нескольких рандомизированных плацебо–контро­ли­руемых исследованиях оценивалось влияние этих b–АБ с вазодилатирующими свойствами на течение и исходы ХСН.
По сводным данным трех рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, добавление карведилола снижает смертность больных ХСН в среднем на 41%.
Кардиопротективный эффект небиволола у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, был продемонстрирован в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании SENIORS (см. ниже).
С другой стороны, третий «вазодилатирующий» b–АБ буциндолол оказался неэффективным при ХСН, несмотря на то, что, по сводным данным четырех небольших исследований, добавление буциндолола недостоверно снижает смертность больных ХСН (в среднем на 17%). Дело в том, что летом 1999 г. было преждевременно прекращено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование BEST (Beta–blocker Evaluation Survival Trial) после того, как была обнаружена недостаточная эффективность буциндолола у больных тяжелой ХСН (IV функционального класса или с фракцией выброса ЛЖ меньше 20%) и повышенная смертность в подгруппе негров с ХСН (в среднем на 17%; р>0,05).
В небольшом рандомизированном плацебо–кон­тролируемом исследовании CELICARD четвертый «вазодилатирующий» b–АБ целипролол не оказывал существенного влияния на функциональный класс больных ХСН и показатели, а также не улучшал выживаемости [12–14].
Эти данные дают основание усомниться как в наличии у буциндолола и целипролола кардиопротективного действия, так и в том, что все b–АБ могут в одинаковой мере использоваться при лечении больных ХСН, а возможно, и больных с АГ.
Общими свойствами b–АБ с кардиопротективным действием, таких как пропранолол, тимолол, бисопролол, метопролол, карведилол и небиволол, являются липофильность и отсутствие ВСА независимо от b1–селективности. Учитывая, что в отличие от «кардиопротективных» b–АБ буциндолол и целипролол обладают гидрофильными свойствами и ВСА, можно предполагать, что для лечения не только инфаркта миокарда и ХСН, но и АГ следует использовать лишь липофильные b–АБ, не обладающие ВСА.
Данные о степени липофильности отдельных b–АБ противоречивы, что объясняется различиями в методах ее определения [3,6,16–18]. Тем не менее небиволол, вне всякого сомнения, входит в число b–АБ с наибольшей липофильностью, с которой связывают кардиопротективное действие b–АБ.
Клиническое значение b1–селективности b–адреноблокаторов
Из b–АБ без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ и ХСН наиболее подходят b1–селективные препараты.
b1–селективные препараты, по определению, оказывают минимальное влияние на b2–адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов на сосуды (вазодилатация), бронхи (бронходилатация), печень (усиление гликогенолиза и глюконеогенеза), поджелудочную железу (секреция инсулина) и липиды (расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот) [3, 5, 6] (табл. 2).
В частности, b1–селективные препараты в меньшей степени, чем неселективные b–АБ, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2–адрено­рецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Между тем известно, что ОПСС повышено у большинства больных с АГ и ХСН и потому дальнейшее его повышение под влиянием b–АБ особенно нежелательно, так как создает дополнительную посленагрузку на ЛЖ.
Кроме того, при лечении b1–селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2–адренорецепторов.
b1–селективные адреноблокаторы более безопасны у больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) и в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидный состав крови, чем неселективные b–АБ. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие b1–селек­тивных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b–АБ [3].
b–АБ, блокируя b2–адренорецеп­торы b–клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b–АБ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных [5,6,19]. Поэтому b–АБ (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположенностью к развитию сахарного диабета.
Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2–адреноре­цеп­торами. Поэтому гипогликемические реакции на введение инсулина или прием пероральных антидиабетических средств у больных сахарным диабетом при лечении b1–селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.
Поэтому применение b1–селективных адреноблокаторов более безопасно при лечении АГ и ХСН у больных ХОБЛ, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, сахарным диабетом 1 и 2 типа и гипертриглицеридемией.
Чем выше b1–селективность b–блокатора, тем незначительнее его влияние на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2–адренорецепторами. Поэтому такое важное клиническое значение имеет степень b1–селективности b–АБ.
Исследования in vitro с тканями животных показали, что из имеющихся в настоящее время b–АБ наибольшей b1–селективностью (в сравнении с b2–адреноре­цеп­торами) обладает небиволол (табл. 3).
У атенолола, бетаксолола, метопролола и целипролола b1–селективность умеренная. Так, по данным литературы [20], индекс b1–селективности у небиволола составляет 1:300, у целипролола – 1:72, у бетаксолола – 1:35–40, у метопролола – 1:25–80 и у атенолола – 1:15–35. Небольшая b1–селективность ацебутолола и карведилола (7:1), по–видимому, не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз препаратов.
Недавно опубликованы результаты исследования b1–селективности небиволола, бисопролола и карведилола in vitro с тканями сердца человека. В целом они согласуются с результатами, полученными на тканях животных, и свидетельствуют о том, что небиволол – наиболее b1–селективный из доступных в настоящее время b–АБ. Его b1–селективность составляет 1:22–46, что примерно в 3,5 раз выше, чем у бисопролола (1:6–16) [21,22].
Таким образом, по b1–селективности небиволол превосходит все другие доступные b1–адренобло­ка­торы, и потому его иногда называют суперселективным b–АБ.
Небиволол, как суперселективный b1–адренобло­катор, оказывает наименьшее влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее b1–селективными препаратами, такими, например, как атенолол и метопролол. По этой причине он гораздо лучше переносится при длительном применении, чем другие b1–адреноблокаторы. Это продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [6,7,23–26].
Суперселективный b1–адреноблокатор, каким яв­ляется небиволол, оказывает минимальное влияние не только на b2–адренорецепторы, но и на b3–адрено­рецепторы, опосредующие, в частности, эндотелий–за­висимую вазодилатацию в ответ на катехоламины (в том числе в кавернозных телах полового члена), а также липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани [5,27] (табл. 2). В результате небиволол (в отличие от атенолола и метопролола) не вызывает эректильной дисфункции у мужчин с АГ и не способствует увеличению веса. Поэтому он может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения сексуально активных мужчин, а также больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, не говоря уже о больных ХОБЛ. Следовательно, небиволол является липофильным суперселективным b1–адре­но­блокатором без ВСА, который оказывает минимальное влияние на функциональную активность не только на b2–, но и на b3–адре­норецепторов.
Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди доступных в настоящее время b–АБ: сверхвысокая b1–селективность, сосудорасширяющее действие, высокая липофильность, отсутствие ВСА и, по–ви­димому, отсутствие влияния на b3–адрено­ре­цепторы. Ни один другой b–АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности.
Терапевтическое
применение небиволола
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам b–АБ широко используются при лечении АГ, стабильной стенокардии напряжения, а также в качестве средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда. Некоторые из b–АБ наряду с ингибиторами АПФ в настоящее время составляют основу медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфунк­цией левого желудочка. По всем этим показаниям применяется также небиволол (Небилет). Липофильный суперселективный b1–адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, но без ВСА небиволол имеет ряд клинически важных преимуществ перед другими b–АБ. Он переносится гораздо лучше, чем другие b1–адреноблокаторы, поскольку в меньшей степени вызывает нежелательные гемодинамические и метаболические нарушения, а также не оказывает существенного влияния на бронхиальную проходимость и эректильную функцию. Кроме того, это один из немногих b–АБ, применение которых не только безопасно, но и полезно у больных систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 35–40%). В результате невиболол имеет значительно меньше ограничений для клинического использования, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении
артериальной гипертензии
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения b–АБ вообще и небиволола (Небилета), в частности. В современных рекомендациях по лечению АГ b–АБ (наряду с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и блокаторами АТ1–ангио­тензиновых рецепторов) рассматриваются как один из основных классов антигипертензивных средств, которые пригодны для длительного лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Блокаторы b–адреноре­цепторов являются препаратами выбора для длительного лечения АГ у больных ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда.
Среди современных b–АБ небиволол выделяется тем, что сочетает высокую антигипертензивную эффективность, благоприятное влияние на нарушения центральной и внутрисердечной гемодинамики и превосходную переносимость.
Антигипертензивная эффективность и безопасность небиволола при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни изучалась в нескольких контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами [8,9].
Так, в рандомизированном плацебо–контро­лиру­емом исследовании показано, что антигипертензивный эффект небиволола увеличивается в диапазоне от 2,5 до 10 мг/сут., причем не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 5 мг и 10 мг небиволола в сутки [8,28]. Это позволило считать оптимальной дозой небиволола – 5 мг/сут. В этой дозе небиволол снижает систолическое АД в среднем на 11–27 мм рт.ст. и диастолическое АД – на 12–18 мм рт.ст. Лишь у пожилых людей и больных почечной недостаточностью начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут. и в дальнейшем может быть повышена до 5 мг/сут.
В многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что монотерапия небивололом (5 мг/сут.) позволяет получить хороший клинический эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 59–100% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивный эффект препарата обнаруживается уже через 2 недели после начала терапии и нарастает к концу 4 недели терапии. Антигипертензивный эффект небиволола не ослабевает после 12 месяцев терапии, т.е. при длительном применении толерантности к препарату не развивается. Внезапная отмена небиволола не приводит к возникновению рикошетной гипертензии. В течение 1 месяца после прекращения терапии небивололом АД постепенно повышается, однако не достигает исходных значений [8,9,28].
Небиволол одинаково эффективен у больных как среднего, так и пожилого возраста. Его антигипертензивная эффективность не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета или гипертрофии ЛЖ, а также массы тела больного, курения и злоупотребления алкоголем [8].
При недостаточной антигипертензивной эффективности небиволол, как и другие b–АБ, комбинируют с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Установлена также аддитивность антигипертензивных эффектов небиволола и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. В то же время не обнаружено усиления антигипертензивного действия небиволола при добавлении ингибитора АПФ эналаприла [9].
Важным достоинством небиволола является его способность при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижать АД на протяжении 24 часов, не изменяя естественного суточного ритма колебаний АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [28–31].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта ле­кар­ственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drugs Administration – FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эф­фекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, принимаемых 1 раз в сутки). Наи­больший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50).
По мнению P. Meredith [32], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут. составляют 84–89% [28,29,33].
Это означает, что через 24 часа после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности, и свидетельствует об отсутствии су­ще­ственных колебаний в антигипертензивной эффективности препарата на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ у небиволола – одно из самых высоких среди современных антигипертензивных препаратов и сравнимо с величиной отношения ОЭ/НЭ или превосходит его у таких антигипертензивных препаратов длительного действия, как b–АБ бетаксолол, антагонисты кальция амлодипин и лацидипин, ингибиторы АПФ лизиноприл и трандолаприл или блокаторы АТ1–ангио­тензиновых рецепторов кандесартан и тельмисартан.
Следовательно, небиволол вполне удовлетворяет требованиям, которые FDA предъявляет к сов­ременным антигипертензивным препаратам длительного действия.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небивололола сравнивались с таковыми других b1–адреноблокаторов, таких как атенолол, бисопролол и метопролол [9]. В большинстве сравнительных исследований длительностью от 4 до 24 недель небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, атенолол – 50–100 мг, бисопролол – 5 мг и метопролол – 100 мг. Выраженность антигипертензивного действия небиволола, судя по степени снижения систолического и диастолического АД и доле больных, ответивших на терапию, не отличалась от других изучавшихся b1–адрено­бло­каторов.
Нельзя не отметить, что переносимость небиволола было значительно лучше, чем у других селективных b1–адреноблокаторов. В среднем при лечении небивололом побочные эффекты отмечались в 1,5 раза реже, а побочные эффекты, связанные с приемом препаратов, почти в 3 раза реже, чем при лечении атенололом, бисопрололом и метопрололом (8,2 и 20,4% соответственно).
Превосходная переносимость небиволола при АГ объясняется как его b1–суперселективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием, опосредуемым оксидом азота.
В нескольких рандомизированных исследованиях двойным слепым методом сравнивали эффективность небиволола с антигипертензивными препаратами других классов [8,9,25,29,33,34]. Установлено, что по антигипертензивной эффективности небиволол (5 мг/сут.) вполне сравним с ингибиторами АПФ эналаприлом (10 мг/сут.) и лизиноприлом (20 мг/сут.), антагонистами кальция амлодипином (5–10 мг/сут.) и нифедипином–ретард (40 мг/сут.) и блокатором АТ1–ангио­тензиновых рецепторов лозартаном (50 мг/сут.). Нор­мализация АД с одинаковой частотой достигалась среди больных, леченных небивололом, и больных, получавших другие антигипертензивные препараты (37–91% против 42–87%).
При длительном назначении небиволол вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ, причем в этом отношении он не уступает блокатору АТ1–ангиотензиновых рецепторов телмисартану. У больных с АГ небиволол улучшает диастолическую функ­цию ЛЖ и увеличивает ударный объем сердца, не вызывая при этом (в отличие от атенолола) уменьшения сердечного выброса [9,26,31,34].
У больных АГ небиволол значительно уменьшает ОПСС, причем это уменьшение значительно больше, чем вызываемое бисопрололом, при одинаковой степени снижения АД. Небиволол, по–видимому, вызывает обратное развитие эндотелиальной дисфункции, которая встречается не только при АГ, но и при сахарном диабете и гиперхолестеринемии. Кроме того, он уменьшает податливость стенки аорты и крупных артерий, которая, по современных представлениям, сочетается с неблагоприятным прогнозом у больных с АГ [8,9,34].
У больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность тканей к инсулину значительно снижается при лечении атенололом, но не изменяется при лечении небивололом по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных АГ, но без резистентности к инсулину небиволол (но не метопролол) значительно повышал чувствительность к инсулину. У больных сахарным диабетом 2 типа он не влияет на контроль за гликемией, но уменьшают экскрецию альбуминов с мочой. Небиволол не оказывает существенного влияния на липидный состав крови [9,26,31,34 ].
Все это позволяет использовать небиволол для лечения АГ у гораздо большего числа больных с сопутствующими заболеваниями, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении хронической
сердечной недостаточности
ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, долгое время считалась противопоказанием для назначения b–АБ. В 70–е годы прошлого века появились первые сообщения о том, что b–АБ не только безопасны при ХСН, но и могут улучшать ее течение и исходы. В 90–е годы было выполнено несколько рандомизированных плацебо–кон­тролируемых исследований, в которых было показано, что некоторые b–АБ, а именно бисопролол, карведилол и метопролол способны улучшать выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, а также уменьшать их потребность в госпитализации. Общими свойствами трех b–АБ с доказанной эффективностью являются липофильность и отсутствие ВСА [13].
Высокая липофильность небиволола, его сосудорасширяющее действие и отсутствие ВСА делает перспективным его применение при лечении больных с ХСН. Кроме того, данные небольших исследований указывают на то, что небиволол улучшает показатели систолической и диастолической функций ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией и, в том числе, достоверно увеличивает его фракцию выброса. В частности, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании ENECA [35] показано, что у пожилых больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, после 8 месяцев лечения небивололом (до 10 мг/сут.) фракция выброса ЛЖ достоверно увеличивается с 25,4 до 31,9%. Частота побочных эффектов при назначении небиволола и плацебо была практически одинаковой, что свидетельствует о превосходной переносимости b–АБ у пожилых больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Недавно было завершено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность небиволола при ХСН у пожилых больных с различной фракцией выброса ЛЖ. Это – исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors heart failure), в котором участвовали 2128 больных в возрасте 70 лет и старше [36,37]. Систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса 35% или меньше) была у 65% больных. Первичными конечными точками были общее число случаев смерти или госпитализации в связи с сердечно–со­судистыми причинами. Начальная доза небиволола составляла 1,25 мг/сут.; при переносимости ее в течение 16 недель повышали до 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 21 мес. Средняя доза небиволола составила 7,7 мг/сут.
Полученные в исследовании SENIORS данные свидетельствуют о том, что небиволол достоверно уменьшает общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами (в среднем на 14% по сравнению с плацебо). Общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 12% (р=0,21), а сердечно–сосудистая смертность – на 16% (р=0,17).
Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что небиволол был особенно эффективным в подгруппе больных моложе 75 лет и с фракцией выброса ЛЖ не более 35% – уменьшение общего числа случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27%. В этой подгруппе общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 38%, т. е. небиволол был сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом, эффективность и безопасность которых были установлены именно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ преимущественно не старше 60–65 лет.
Таким образом, небиволол может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с бисопрололом, карведилолом и метопрололом.
При дальнейшем анализе результатов исследования SENIORS обнаружено, что поддерживающая доза небиволола имеет важное значение в его влиянии на исходы ХСН [9]. Так, в подгруппе больных, у которых поддерживающая доза небиволола составляла 10 мг/сут. (а это 68% получавших небиволол и 80% получавших плацебо), b–АБ уменьшал общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27% (по сравнению с плацебо; р<0,001), а общую смертность – на 24% (р=0,027) (табл. 4).
Внезапная сердечная смерть не считалась конечной точкой в исследовании SENIORS. Тем не менее, как показал анализ полученных данных, у больных ХСН, получавших небиволол в дозе 10 мг/сут., риск внезапной сердечной смерти уменьшился под влиянием небиволола на 38% (р=0,014).
Таким образом, в исследовании SENIORS установлены три основных фактора, влияющих на эффективность небиволола: (1) фракция выброса ЛЖ не более 35%; (2) возраст больного не старше 75 лет; и (3) величина поддерживающей дозы препарата.
В рамках исследования SENIORS [37] изучалось влияние небиволола на показатели эхокардиографии. В группе больных, получавших плацебо, основные показатели, характеризующие систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, не изменились. Напротив, в подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ не более 35% небиволол вызывал значительное, но статистически недостоверное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ. В частности, фракция выброса ЛЖ увеличилась с 27,0 до 31,6%, время замедления волны Е – со 172 до 207 сек. при уменьшении отношения Е/А с 1,7 до 1,1. В подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ более 35% небиволол не вызывал существенных изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ.
Следовательно, небиволол оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ лишь у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Итак, небиволол является представителем третьего поколения b–АБ. Он характеризуется уникальным механизмом сосудорасширяющего действия, супер–b1–се­лек­тивностью, высокой липофильностью и отсутствием ВСА. Небиволол не только является эффективным антигипертензивным средством, но и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими b1–адреноблокаторами. Небиволол оказывает благоприятное влияние на течение и исходы ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ.








Литература
1. Bristow M. R., Roden R. L., Loews B. D. et al. et al. The role of third–generation beta–blocking agents in chronic heart failure. – Clin. Cardiol., 1998; 21 (suppl. I): I–3–I–13.
2. Bristow M., Port J. D. b–Adrenergic blockade in chronic heart failure. – Scand. Cardiovasc. J., 1998; 32 (suppl. 47): 45–55.
3. Cruickshank J. M., Prichard B. N. C. Beta–blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg; Churchill Livingstone, 1994.
4. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение бета–адреноблокаторов. – Москва, 1994.5. СидоренкоБ. А., ПреображенскийД. В. Бета–адреноблокаторы. – Москва, 1996.
6. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. – Europ. Heart J., 2004; 25: 1341–1362.
7. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1–adrenoceptor antagonist, nebivolol. – Cardiovasc. Drug. Rev., 2004; 22 (3): 155–168.
8. McNeely W., Goa K. L. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A review. – Drugs, 1999; 57 (4): 633–651.
9. Moen M. D., Wagstaff A. J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. – Drugs, 2006; 66 (10): 1–21.
10. Cominacini L., Pasini A. F., Garbin U. et al. Nebivolol and its 4–keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation. – JACC, 2003; 42 (10): 1838–1844.
11. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systemic review and meta regression analysis. – Brit. Med. J., 1999; 318: 1730–1737.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. – М.,1997, 192 стр.
13. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Батыралиев Т. А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. – Москва, 2004, 319 стр.
14. Преображенский Д. В., Батыралиев Т. А., Шарошина И. А. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста. – Москва, 2005, 156 стр.
15. Witchitz S., Cohen–Solal A., Dartois N., et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta–2 agonist vasodilatory properties. – Amer. J. Cardiol., 2000; 85 (12): 1467–1471.
16. Christ M., Wehling M. b–Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction. – In: M. Bohm, J. H. Laragh, M. Zehender (eds.) From hypertension to heart failure. – Berlin et al. (Springer), 1998. – pp. 91–126.
17. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. – Europ. J. Clin. Pharmacol., 1997; 51: 493–498.
18. Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. B., van der Wall E. E. Drug therapy, nebivolol. – Cardiologie, 2000; 7: 179–184.
19. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. – N. Engl. J. Med., 2000; 342: 905–912.
20. Cleophas T. J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b1–adrenergic receptors. J. Clin. Med., 1998; 2: 2–8.
21. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. – Brit. J. Pharmacol., 2001; 133: 1330–1338.
22. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1–adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H] CGP 12.177 and [125I] iodocyanopindolol bimding studies. – Europ. J. Pharmacol., 2003; 460: 19–26.
23. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta–analysis. – High Blood Press., 2002; 12 (1): 27–35.
24. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b–adrenoceptor antagonist with unique characteristics. – Drugs, 2007; 67 (8): 1–11.
25. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P., et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. – J. Human Hypertension, 1997; 11: 753–757.26. Маколкин В. И. Небиволол – представитель нового поколения b–адреноблокаторов. – Кардиология, 2000; 1: 69–71.27. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men. – Clin. Drug. Invest., 2005; 25 (6): 409–416.
28. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 139–144.
29. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 813–819.
30. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая эффективность нового b–адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). – Кардиология, 2000; 9: 27–32.
31. Леонова М. В. Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии. – Росс. кардиол. журнал, 2000; 1: 48–53.32. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59–S64.
33. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. A double–blind crossover comparison of nebivolol and lisinopril in in the treatment of ambulatory hypertension. – Amer. J. Therap., 1994; 1: 74–80.
34. Roberson J. I. S. Nebivolol: therapeutic efficacy in hypertension and in cardiac failure. The Thorax Centre Journal, 1998; 10 (3): 121–128.
35. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. – Europ. J. Heart Failure, 2005; 7 (4): 631–639.
36. Flather M. D., Shibata M. C., Coats A. J. S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). – Europ. Heart J., 2005; 26 (3): 215–225.
37. Ghio S., Magrini G., Serio A., Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. – Europ. Heart J., 2006; 27 (5): 562–568.

Ключевые слова статьи: Небиволол, лечении, поколения, третьего, заболеваний

 

 Эффективность и безопасность антидепрессантов у кардиологических больных
Е.А. Ушкалова, д.м.н., профессор, А.В. Ушкалова, Российский университет дружбы народов, г. Москва
Депрессия является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В глобальной структуре бремени заболевания (смерть + инвалидизация) большие депрессивные расстройства (БДР) на сегодняшний день занимают четвертое место среди всех патологий, а к 2020 г. прогнозируется их перемещение на второе место (после ишемической болезни сердца (ИБС)) [1].
В целом, БДР страдают около 6% мужчин и 18% женщин [2]. Риск заболевания на протяжении жизни составляет 7-12% для мужчин и 20-25% – для женщин [3]. У женщин БДР наблюдаются примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на возраст между 20 и 40 годами. Однако в последние годы отмечено расширение возрастного диапазона заболеваемости. Так, в многоцентровом исследовании КОМПАС, проведенном в 35 городах РФ и включавшем 10 541 пациента в возрасте от 18 до 100 лет, риск расстройства депрессивного спектра и выраженных депрессивных состояний возрастал на каждые 10 лет жизни соответственно в 1,2 и 1,4 раза [4 ]. О более широком, чем считалось ранее, распространении депрессии среди пожилых сообщают и зарубежные исследователи.
У соматических больных распространенность депрессии достигает 22-33% и сопоставима с распространенностью артериальной гипертензии (АГ) [5], а, по некоторым данным, даже превышает ее [6]. Риск депрессий наиболее высок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, с ИБС, инфарктом миокарда (ИМ) и сердечной недостаточностью (СН), сахарным диабетом и другими эндокринными расстройствами, злокачественными новообразованиями, ВИЧ/СПИДом и гепатитом С. Распространенность депрессии среди больных с тяжелыми соматическими заболеваниями достигает 20-60% [7, 8].
При целенаправленном скрининге депрессия отмечается у 45-95% (в среднем у 69%) больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов [9]. Депрессия является единственной причиной 10-20% визитов к врачам общей практики [10]. Согласно данным отечественных и зарубежных исследований, распространенность депрессии среди больных ИБС составляет в среднем 20%, среди госпитализированных пациентов – более 30% [11]. Ее выявляют у 17-27% лиц с ИБС, проходящих коронарную ангиографию [12, 13], и у трети пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [14]. В остром периоде ИМ симптомы депрессии наблюдаются у 65% больных, в течение 18-24 месяцев после перенесенного ИМ – у каждого четвертого пациента [6]. Согласно недавно опубликованным результатам эпидемиологического исследования, в котором были проанализированы данные 2 498 больных, госпитализированных по поводу острого ИМ в 19 медицинских центрах США в период с января 2003 г. по июнь 2004 г., депрессия наиболее часто (40%) встречается у женщин моложе 60 лет [15]. Коморбидность депрессии и АГ составляет примерно 30% [4, 16].
Взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний и отрицательные последствия депрессии для кардиологических больных
Тесная взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний отмечена уже давно. В последние годы получены доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска АГ, ИБС, ИМ и инсульта [1, 17]. С другой стороны, у больных с сердечно-сосудистой патологией депрессия может развиться вторично, как реакция личности на тяжелое соматическое заболевание [18].
Депрессия существенно снижает социальное функционирование и качество жизни кардиологических больных. Выявлено, что сочетание депрессии с ИБС в 2 раза ухудшает социальное функционирование пациентов по сравнению с каждым из этих заболеваний в отдельности [19]. У кардиологических больных депрессия ассоциируется со снижением вариабельности сердечного ритма (коррелирует с тяжестью депрессии), снижением порога желудочковых аритмий, увеличением частоты других осложнений, повышением риска внезапной смерти и летальности от сердечно-сосудистых причин [6, 19-22].
Согласно данным метаанализа 22 клинических исследований, депрессия в постинфарктном периоде в 2-2,5 раза повышает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [23], а смертность в течение 6 месяцев после перенесенного ИМ у пациентов с депрессией в 3,5 раза превышает таковую у больных без нее [23, 24].
Результаты большого (около 2,5 тысячи пациентов) исследования Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) свидетельствуют, что у больных с ИМ и клиническими симптомами депрессии значительно выше уровень сопутствующих заболеваний, чем у пациентов без депрессии, которые, возможно, вносят существенный вклад в увеличение риска повторных госпитализаций и повышенной смертности, ассоциирующихся с депрессией [25].
Аналогичное влияние депрессия оказывает и на прогноз при нестабильной стенокардии [27, 26]. У пациентов с ИБС и депрессией относительный риск кардиальной заболеваемости и смертности повышается в 1,5-2,5 раза [28]. Коморбидность ИБС и депрессии повышает риск смерти вне зависимости от того, какое из этих заболеваний возникло первым [29].
Неблагоприятные последствия депрессии для кардиологических больных обусловлены как патофизиологическими изменениями, наблюдаемыми при депрессии (гиперкортизонемия, стимуляция симпатической нервной системы и повышение выделения норадреналина, нарушение функции тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция, иммунные расстройства, повышение продукции цитокинов, С-реактивного белка и др.), так и снижением приверженности пациентов к лечению и аккуратности выполнения рекомендаций врача по изменению образа жизни (диета, физическая нагрузка, курение, потребление алкоголя и т. д.) [29].
По данным зарубежных исследований, невыявленная и/или нелеченная депрессия способствует значительному (в 2-3 раза) повышению стоимости терапии соматических заболеваний на всех уровнях оказания медицинской помощи за счет дополнительного использования физикальных и лабораторных исследований, консультаций специалистов, более частых посещений врача и необоснованного назначения лечения, в том числе дорогостоящего [30, 31].
Фармакотерапия депрессий
Необходимость терапии депрессии у соматических больных доказана в большом количестве исследований. В них установлено, что облегчение симптомов депрессии, наряду с коррекцией других факторов риска, приводит к снижению кардиальной смертности больных ИМ на 34% и снижению частоты повторных ИМ на 29% [32]. Прием антидепрессантов пациентами с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе ассоциируется со снижением риска госпитализации по поводу ИМ [33]. Лечение депрессии на ранних этапах способствует снижению частоты ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний у физически здоровых людей и у больных с соматической патологией [34]. По данным метаанализа, применение антидепрессантов у соматических больных с депрессией ассоциируется с трехкратным повышением выздоровления по сравнению с применением плацебо [35].
Наиболее хорошо изученными группами антидепрессантов у кардиологических больных являются трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Трициклические антидепрессанты
В группу ТЦА входит целый ряд препаратов, различающихся по химической структуре (вторичные и третичные амины), механизму и направленности психотропного действия. ТЦА оказывают сильный антидепрессивный эффект и по эффективности при тяжелой депрессии превосходят некоторые более новые группы лекарственных средств, в частности СИОЗС. Однако при легких и среднетяжелых депрессивных состояниях, чаще встречающихся у амбулаторных соматических больных, согласно результатам метаанализов, все современные антидепрессанты обладают примерно сходной эффективностью [36, 37], а ТЦА и СИОЗС одинаково эффективны у пожилых больных с депрессией [38].
ТЦА значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. Относительно неблагоприятный профиль побочных эффектов ТЦА обусловлен преимущественно их антихолинергическими, антиадренергическими и антигистаминными свойствами. Антихолинергические и седативные свойства меньше выражены у вторичных аминов (нортриптилин, дезипрамин), чем у третичных, поэтому первые обычно лучше переносятся больными.
Наибольшую озабоченность вызывают две группы побочных эффектов ТЦА: сердечно-сосудистые и центральные. Сердечно-сосудистые побочные эффекты особенно опасны для кардиологических больных.
Действие ТЦА на сердечную ткань сходно с таковым антиаритмических средств I класса А (хинидиноподобные препараты). Блокируя натриевые каналы, ТЦА замедляют внутрижелудочковую проводимость, что в случае передозировки может привести к летальным исходам [39]. Помимо натриевых каналов, ТЦА ингибируют IKr-быстродействующий компонент калиевых каналов в миоцитах [40, 41]. Это вызывает удлинение интервала QT и предрасполагает к развитию желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes), однако, как правило, чрезмерное удлинение QT наблюдается лишь при одновременном применении ТЦА с препаратами, также увеличивающими указанный интервал.
Накапливаясь в миокарде, ТЦА могут значительно изменять проводимость и сократимость. Они способны вызывать атриовентрикулярную блокаду I и II степени, асистолию и внезапную сердечную смерть [42], риск которой повышается при применении доз, эквивалентных более 100 мг амитриптилина [34]. У большинства пациентов, принимающих препараты этой группы, развивается синусовая тахикардия вследствие увеличения концентраций норадреналина в сыворотке крови [43]. Примерно в 20% случаев наблюдается ортостатическая гипотензия, обусловленная сочетанием центрального и периферического антиадренергического действия и непосредственного угнетающего влияния на миокард [44]. Особенно опасна ортостатическая гипотензия у пациентов пожилого возраста, так как на фоне персистирующей рефлекторной тахикардии у них может развиться ишемия миокарда.
Результаты небольших (от 10 до 196 участников) клинических исследований, в которых ТЦА применяли на протяжении 1-4 недель, свидетельствуют об относительной безопасности кратковременного лечения депрессии препаратами этой группы пациентов с ИБС, СН и ранее перенесенным ИМ. Основным побочным эффектом ТЦА в этих исследованиях была ортостатическая гипотензия, которая наиболее часто развивалась у больных с исходным постуральным снижением АД более чем на 10-15 мм рт. ст. Риск ортостатической гипотензии был также повышен у пациентов, получавших антигипертензивные препараты [34].
Ортостатическая гипотензия зарегистрирована при применении всех ТЦА. Ее связывают с наличием у этих препаратов ?-адреноблокирующих свойств. По данным клинических исследований, среди ТЦА ортостатический эффект наименее выражен у нортриптилина [34].
До получения результатов исследования the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) [45], в котором было показано значительное повышение смертности под влиянием антиаритмических препаратов I класса, использование ТЦА у больных ИБС считалось безопасным. В настоящее время предполагают, что при применении ТЦА у этой категории больных существует тот же риск, что и при использовании морицизина [46]. В последние годы появляется все больше данных о том, что у пациентов с ИБС ТЦА могут повышать риск заболеваемости и смертности [47, 48]. В большом фармакоэпидемиологическом исследовании, включавшем 2 247 пациентов, принимавших антидепрессанты, и 52 750 контрольных лиц (средний период наблюдения – 4,5 года), применение ТЦА ассоциировалось с повышением риска развития ИМ в 2,2 раза [48].
Следует отметить, что среди кардиологических больных преобладают лица пожилого возраста, для которых крайне неблагоприятны и центральные побочные эффекты ТЦА, обусловленные преимущественно их выраженными антихолинергическими эффектами. К ним относятся сонливость, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, нарушение тонкой координации движений, затруднение интеллектуальной деятельности. Кроме того, у пациентов пожилого возраста холинолитические побочные эффекты могут проявляться в парадоксальной форме, имитируя симптомы делирия и деменции.
К недостаткам ТЦА также относятся узкий терапевтический индекс, высокий риск летальности при передозировке и необходимость титрации дозы. Угрожающие жизни кардиотоксические эффекты, в том числе с летальными исходами, могут возникать уже при десятикратном превышении терапевтической дозы ТЦА. Этим обусловлена нежелательность применения препаратов данной группы у больных с суицидальными мыслями.
Опасность для кардиологических больных могут представлять и последствия лекарственных взаимодействий ТЦА, например с клонидином, антиаритмическими препаратами, варфарином и ацетилсалициловой кислотой.
Плохая переносимость ТЦА часто вынуждает снижать их дозы или отменять лечение. На практике только 20-25% пациентов получают адекватные дозы ТЦА, что, в свою очередь, способствует снижению эффективности терапии [49].
Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно сформулировать некоторые рекомендации по применению ТЦА у кардиологических больных. Их использования следует избегать у пациентов с ИБС, а также у больных со склонностью к ортостатической гипотонии. Пациентам, получающим антигипертензивные препараты, ТЦА следует назначать с осторожностью. Препараты этой группы нельзя применять длительно, а также в дозах, эквивалентных более чем 100 мг амитриптилина. В период лечения ТЦА рекомендуется тщательно мониторировать концентрации препаратов в крови, АД и ЭКГ [34], что значительно затрудняет их применение в амбулаторной практике.
С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия на рынке более безопасных альтернатив их применение в настоящее время рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии, лечением которых должны заниматься врачи-психиатры.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗС обладают широким спектром фармакологической активности, оказывая выраженный антидепрессивный, анксиолитический, антипанический и анальгетический эффекты.
Благоприятное соотношение эффективность/безопасность, подтвержденное в многочисленных адекватных клинических исследованиях, позволяет рассматривать СИОЗС в качестве препаратов первого ряда в общесоматической практике, в том числе у кардиологических больных [34, 36], лиц пожилого возраста [50], беременных и кормящих грудью женщин [51, 52]. На сегодняшний день они являются самыми широко применяемыми антидепрессантами в первичном звене оказания медицинской помощи во всем мире [53].
Более низкий риск кардиотоксичности СИОЗС по сравнению с ТЦА обусловлен практически полным отсутствием антихолинергического, антиадренергического и антигистаминного действия. Более того, по результатам клинических исследований можно предположить наличие кардиопротективного эффекта у пароксетина, флуоксетина и сертралина. В самом большом (n = 369) исследовании СИОЗС в кардиологии The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) прослеживалась тенденция к снижению смертности больных острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией с БДР, получавших сертралин [54].
К достоинствам СИОЗС относятся отсутствие у них выраженной поведенческой токсичности, возможность проведения лечения фиксированными дозами или минимальная потребность в титрации, а также высокая безопасность при передозировке. Превышение суточной дозы СИОЗС до 30 раз ассоциируется с минимальным количеством неблагоприятных симптомов или их полным отсутствием, более высокая передозировка обычно приводит к сонливости, тремору, тошноте и рвоте. При превышении суточной дозы более чем в 75 раз возможно развитие таких осложнений, как судороги, изменения на ЭКГ и нарушение сознания [55, 56]. Описан случай превышения дозы сертралина в 270 раз без серьезных последствий [57]. Летальные исходы при применении СИОЗС почти во всех случаях обусловлены их взаимодействиями с алкоголем или с другими лекарственными средствами [56, 57].
В рандомизированных клинических исследованиях у кардиологических больных наиболее хорошо изучены 3 препарата из группы СИОЗС – пароксетин, флуоксетин и сертралин.
Сравнение пароксетина с нортриптилином было проведено в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов (n = 81) c депрессией и ИБС [58]. Препараты не отличались между собой по антидепрессивной активности, но лечение нортриптилином ассоциировалось с более высокой частотой кардиальных осложнений, включая серьезные.
В другом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (n = 54) была доказана эффективность и безопасность флуоксетина у пациентов с депрессией, перенесших ИМ [59]. У больных, получавших флуоксетин, отмечалось снижение частоты повторных госпитализаций. Таким образом, подтверждено, что, устраняя депрессию, флуоксетин может снизить риск заболеваемости и смертности в постинфарктном периоде. Исследователи рекомендовали применение флуоксетина для лечения депрессии, начиная с 3-го месяца после острого ИМ.
В открытом сравнительном исследовании с нортриптилином у пожилых пациентов с СН, нарушениями проводимости и/или желудочковыми аритмиями флуоксетин при применении в дозе 60 мг/кг в течение 7 недель достоверно снижал ЧСС, повышал систолическое АД в положении лежа и фракцию выброса левого желудочка, но не влиял на сердечную проводимость, не вызывал ортостатической гипотензии и желудочковых аритмий [60]. Нежелательные сердечно-сосудистые эффекты флуоксетина зарегистрированы у 4% пациентов против 20% при применении нортриптилина.
Сертралин изучен в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [62], участниками которого были 26 пациентов с ИМ. Сертралин не вызывал значимых изменений ЧСС, АД, продолжительности интервалов PR, QRS и QTc, не влиял на фракцию выброса левого желудочка. Исследователи пришли к заключению, что сертралин является эффективным и безопасным антидепрессантом для пациентов, перенесших ИМ. Полученные результаты послужили основанием для проведения большого (369 пациентов) и длительного (24 недели) рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) [54]. В нем принимали участие 294 пациента с БДР и острым ИМ и 75 – с БДР и нестабильной стенокардией. Сертралин (начальная доза – 50 мг/сут, максимальная – 200 мг/сут) оказывал выраженный антидепрессивный эффект, не влияя при этом на фракцию выброса левого желудочка, АД, ЧСС и показатели ЭКГ. Он не способствовал аритмогенному действию и не вступал в клинически значимые лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые было разрешено принимать участникам исследования. Частота кардиоваскулярных побочных явлений составила 14,5% в группе сертралина против 22,4% – в группе плацебо. В группе сертралина наблюдалась тенденция к снижению смертности, однако она не достигла статистической значимости из-за недостаточного количества участников.
В подисследовании SADHART Platelet Substudy (64 пациента, 28 из которых получали сертралин и 34 – плацебо) было установлено, что сертралин приводит к угнетению взаимодействия тромбоцитов и эндотелия у больных с депрессией, перенесших острое коронарное событие, даже на фоне применения антитромбоцитарных препаратов – аспирина и клопидогреля [62].
Антитромбоцитарное действие рассматривают в качестве одного из возможных механизмов благоприятного эффекта СИОЗС в постинфарктном периоде [63]. СИОЗС угнетают захват серотонина тромбоцитами [64, 65], истощают запасы серотонина в кровяных пластинках [66], блокируют внутриклеточную мобилизацию кальция [67] и увеличивают время кровотечения [68]. Снижение активности тромбоцитов у больных ИБС под влиянием СИОЗС подтверждено результатами метаанализа [69].
Антитромбоцитарное действие СИОЗС может обусловливать и их профилактический эффект в отношении ИМ, который был продемонстрирован в фармакоэпидемиологических исследованиях [70, 71]. Например, в исследовании случай-контроль, включавшем более 3 500 пациентов, применение пароксетина, флуоксетина и сертралина ассоциировалось со значительным снижением риска ИМ по сравнению с применением других антидепрессантов (OШ 0,38; 95% ДИ 0,21-0,70; P < 0,01) и по сравнению с отсутствием применения антидепрессантов (OШ 0,59; 95% ДИ 0,39-0,91; P = 0,02) [70].
Эффективность и безопасность сертралина была доказана в клинических исследованиях и у пожилых кардиологических больных с депрессией. Обобщенные результаты двух проспективных рандомизированных двойных слепых исследований, в которых сертралин сравнивали с флуоксетином или нортриптилином, позволяют считать его эффективным, безопасным и хорошо переносимым антидепрессантом у пожилых людей, страдающих гипертензией и другими сосудистыми заболеваниями [72]. В другом большом (более 750 пациентов) рандомизированном двойном слепом исследовании сертралин зарекомендовал себя эффективным и безопасным препаратом для лечения депрессии у пожилых больных с разнообразными сопутствующими соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [73]. Анализ данных клинических исследований показывает, что сопутствующие сосудистые заболевания, сахарный диабет и артрит не влияют на антидепрессивный эффект сертралина у пожилых. Более того, степень улучшения состояния пациентов под влиянием препарата коррелировала с наличием сердечных, церебральных или периферических сосудистых поражений.
Вторичный анализ данных 1 834 участников исследования ENRICHD, предпринятый с целью определения влияния антидепрессантов на заболеваемость и смертность лиц, перенесших ИМ, также показал, что прием СИОЗС ассоциируется со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии препаратами этой группы (19,6 против 25,5%) и со снижением риска смерти на 41% (7 против 9,7%) или повторного ИМ на 47% (15 против 19,3%). Положительный эффект антидепрессантов других групп был на грани статистической значимости [74]. Другой анализ результатов исследования ENRICHD выявил, что у пациентов с депрессией, рефрактерных к сертралину, значительно повышается риск смерти в отдаленном периоде (через 6 месяцев и более после перенесенного ИМ) [75].
Антидепрессанты других групп
Среди антидепрессантов других групп в клинических исследованиях были изучены тразодон и бупропион. Тразодон был оценен в 6-недельном проспективном обсервационном исследовании, включавшем 46 депрессивных пациентов (средний возраст – 57,6 года) с различной кардиоваскулярной патологией (ИБС, гипертензия, СН, ревматическая болезнь сердца, нарушения проводимости) [76]. Результаты исследования позволяют считать, что тразодон не вызывает выраженных кардиоваскулярных побочных эффектов. Однако предполагают, что он может увеличивать частоту преждевременных желудочковых сокращений. Кроме того, тразодон оказывает выраженный седативный эффект, что ограничивает его прием в дневное время суток.
Выявлено, что в высоких дозах тразодон может блокировать калиевые каналы в миокарде [77]. Этот эффект может стать причиной сердечных аритмий. Сообщения об аритмиях, связанных с применением тразодона, неоднократно поступали в регуляторные органы разных стран [77].
Изучение бупропиона проводилось в двух небольших (10 и 36 участников) непродолжительных (3 недели) клинических исследованиях у пожилых больных (средний возраст – 69 лет) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (СН, нарушения проводимости, желудочковые аритмии) [34]. Их результаты позволяют считать, что у пациентов с нарушением функции левого желудочка бупропион превосходит по безопасности имипрамин. Однако у 5,6% пациентов при применении бупропиона наблюдалось повышение АД в горизонтальном положении. Побочные эффекты, в том числе обострение АГ, явились причиной отмены препарата у 14% пациентов [78]. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бупропиона больным с исходной АГ. По данным Нидерландского центра фармаконадзора, применение бупропиона ассоциируется с возникновением боли в груди у лиц, принимавших препарат с целью прекращения курения, однако ее происхождение остается невыясненным [79].
Поскольку количество клинических исследований тразодона и бупропиона ограничено, а их дизайн страдает серьезными недостатками, в настоящее время нет оснований рассматривать их в качестве более безопасной альтернативы ТЦА. При лечении этими препаратами также рекомендуется мониторировать АД и ЭКГ [34].
Данные об эффективности и безопасности антидепрессантов других групп у кардиологических больных ограничены. В российском исследовании КОМПАС была доказана эффективность и безопасность тианептина у больных с депрессивными расстройствами и различными соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [4], однако эти результаты необходимо подтвердить в адекватных рандомизированных исследованиях.
В небольшом исследовании, включавшем 25 пациентов, атипичный антидепрессант миртазапин, угнетающий обратный захват серотонина и норадреналина, вызывал недостоверное снижение активности тромбоцитов и уровня серотонина в них [80]. Его влияние на прогноз в постинфарктном периоде изучается в исследовании The Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT) [81].
Есть сведения об эффективности пиразидола у соматических больных, в том числе с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [82, 83].
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины свидетельствуют о необходимости терапии депрессии у кардиологических больных. В клинических исследованиях продемонстрирована более высокая безопасность СИОЗС по сравнению с ТЦА у пациентов с ИБС, нарушениями сердечной проводимости и дисфункцией левого желудочка. На основании результатов клинических исследований пациентам с ИБС, не перенесшим ИМ, может быть рекомендован пароксетин или сертралин; больным, перенесшим ИМ, – флуоксетин или сертралин; пациентам с СН – флуоксетин или сертралин. В связи с лучшим профилем побочных эффектов предпочтение следует отдавать сертралину, особенно у больных СН и перенесших ИМ, так как он не влияет на фракцию выброса левого желудочка [34]. Эффективность и безопасность антидепрессантов других групп у кардиологических больных требует дальнейшего изучения в адекватных клинических исследованиях.
Литература
1. Murray C.J., Lopez A.D. The global burden of disease. – Geneva: WHO, 1996.
2. Blazer D.G. Mood disorders: epidemiology. In: Sadock B.J., Sadock V.A., editors. Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition.Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2000:1298-1308.
3. Kay J. Psychiatry: Behavioral Science and Clinical Essentials. Philadelphia:W.B. Saunders, 2000.
4. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС // Кардиология. – 2004. – № 1. – С. 48-54.
5. Wells K.B., et al. Caring for depression. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1996.
6. Jiang W., Alexander J., Christopher E., et al. Relationship of depression to increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure. Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56.
7. Crum R.M., Cooper-Patrick L., Ford D.E. Depressive symptoms among general medical patients: prevalence and one-year outcome. Psychosom Med 1994; 56:109-117.
8. Krishnan K.R., Delong M., Kraemer H. et al. Comorbidity of depression with other medical diseases in the elderly. Biol Psychiatry 2002; 52: 559-88.
9. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M., Fullerton C., Ormel J. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329-35.
10. Ustun T.B., Sartorius N. Mental Illness in General Health Care: An International Study. NY, Willey 1995. Katon W., Schulberg H. Psychiatry 1992; 14: 237-247.
11. Dunn S.L., Corser W., Stommel M., Holmes-Rovner M. Hopelessness and depression in the early recovery period after hospitalization for acute coronary syndrome. J Cardiopulm Rehabil. 2006, 26:152-9.
12. Camey R.M., Freedland К.Е. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery desias. – Psyhosom. Med. 1988, V. 50, pp. 627-633.
13. Potts S.G., Bass С.М. Psychological morbidity in patients with chest pain and normal or near-normal coronary arteries. – Psychol. Med: 1995, v. 25, pp. 339-347.
14. Rymaszewska J., Kiejna A., Hadrys T. Depression and anxiety in coronary artery bypass grafting patients. Eur Psychiatry. 2003; 18: 155-60.
15. Ariyo A.A., Haan M., Tangen C.M. et al, for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans. Circulation 2000;102:1773-9.
16. Mallik S., Spertus J.A., Reid K.J. et al. Depressive symptoms after acute myocardial infarction: evidence for highest rates in younger women. Arch Intern Med. 2006 Apr 24; 166 (8): 876-83.
Полный список литературы включающий 83 пункта, находится в редакции

 Эндотелиальная дисфункция - сигнал тревоги. Обзор






Эндотелиальная дисфункция имеет неприятные следствия для пациентов. В исследовании, проведенном в клинике Майо, было обращено на это особое внимание: в исследовании приняли участие 20 пациентов, у которых не было тяжелого стеноза коронарных артерий: сужение просвета ангиографически определялось ниже 50%, однако ацетилхолиновый тест показал эндотелиальную дисфункцию восходящей передней ветви левой коронарной артерии -- сосуд становился уже вместо того, чтобы становиться шире, что стало основной причиной перфузионного эффекта.

Тревожно выглядят результаты исследования японской рабочей группы: они показывают, что дальнейшая судьба пациентов с ИБС однозначно коррелируется со степенью эндотелиальной дисфункции коронарной системы.

Исследование TREND

Исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) проводилось двойным слепым методом под контролем плацебо. В нем участвовали 120 пациентов с подтвержденной ИБС. Коронароангиография, проведенная после введения ацетилхолина, показало парадоксальную вазоконстрикцию -- признак эндотелиальной дисфункции. Эта ангиограмма проводилась до начала исследования. В течение 6 месяцев больных лечили хинаприлом (квинаприлом), реакция сужения исследуемых коронарных сегментов на ацетилхолин была значительно меньше, в то время как у пациентов в группе плацебо она оставалась неизменной. Таким образом, ингибитор АПФ приводил к значительному улучшению коронарной эндотелиальной дисфункции.

Исследование QUIET

Исследование QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также было двойным слепым и проводилось под контролем плацебо. Оно было посвящено исследованию клинической релевантности ингибитора АПФ хинаприла (квинаприла) на эндотелий. В течение 3 лет 1750 пациентов, страдающих ИБС, получали либо хинаприл (20 мг в сутки), либо плацебо. В этом исследовании не было выявлено статистически значимого различия между обеими группами (verum и плацебо) в доле ишемических приступов: однако по оценке экспертов хинаприл привел к снижению тяжелых ишемических приступов, т.е. смерти от остановки сердца, инфаркта миокарда, реанимационных случаев вследствие мерцания -- трепетания желудочков и тахикардии. В одной из подгрупп пациентов была проведена повторная коронароангиография. Она показала, что у участников исследования с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности больше 125 мг/дл в процессе изменений коронарных артерий при приеме хинаприла прогрессия патологических изменений была меньше, чем в группе плацебо.

Исследование BANFF

В этом исследовании (Brachial Artery ultrasound Normalization of Forearm Flow) у 80 пациентов с ИБС сравнивали действие хинаприла (20 мг в сутки) на эндотелиально зависимое расширение сосудов в Arteria brachialis с другим ингибитором АПФ, блокатором АТ1 и антогонистом кальция. Перед началом исследования провели УЗИ, затем в течение 8 недель проводили медикаментозную терапию и в заключение провели еще одно ультразвуковое исследование. Улучшение эндотелиальной функции было зафиксировано лишь в группе, принимавшей хинаприл, и оно касалось увеличения диаметра сосудов, связанного с током крови. При других ингибиторах АПФ произошло даже уменьшение диаметра,т.е. была зафиксирована вазоконстрикция. При других препаратах не было зафиксировано изменений эндотелиальной дисфункции. Этот результат указывает на то, что улучшение эндотелиальной функции -- это не специфический эффект класса препаратов, а специфическое свойство активного вещества хинаприл.

В результате этих исследований эксперты пришли к выводу, что положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию может играть решающую роль для течения ишемической болезни сердца.

Группа ученых из Нидерландов (M.Oosterga, van Gilst и другие, университетская клиника Гроненген и госпиталь св. Антония в Нивегейне) сконцентрировали свое внимание на ингибировании ангиотензинпревращающего фермента, прежде всего, ее влияния на сосудистую систему и функцию эндотелия. Причем в первую очередь их интересовало гемодинамическое действие, а затем влияние на т.н. ремоделирование. По их мнению, показания к применению этой группы препаратов может быть расширено за счет лечения ИБС, хотя и не все ингибиторы АПФ обладают антиангинозным действием.

Более, чем 90% конвертирующих (превращающих) ферментов содержатся в тканях организма. Меньше, чем 10% циркулирует в крови. В принципе, наибольшего эффекта следовало бы ожидать, по мнению ученых, от такого липофильного ингибитора АПФ, как хинаприл, который обладает особой аффинентностью к ангиотензинпревращающему ферменту в тканях и таким образом способен в большей мере сдерживать образование ангиотензина II в стенках сосудов, которое может привести к тяжелым последствиям. Результаты проведенного здесь исследования действительно дают многообещающие надежды.

Исследование "Quo Vadis" (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of ISchemia)

В первой части (часть А) исследования в первую очередь изучали потенциал сосудистого торможения ангиотензинпревращающего фермента. Хинаприл применяли в сравнении с каптоприлом. Результат: через 2 недели терапии образование ангиотензина II в стенке сосудов при применении хинаприла было в значительной мере заторможенным, а при каптоприле эффекта по этому показателю не наблюдалось.

Вторая часть исследования (часть В) касалась клинической эффективности препарата. Эта часть представляла собой самостоятельное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 149 пациентов с индуцируемой нагрузкой ишемией (стенокардия напряжения), у которых имелись показания к аортокоронарному шунтированию (байпасс-операции). Они принимали в день по 40 мг хинаприла либо плацебо. Медикаментозное лечение начинали за 26-28 день до аортокоронарного шунтирования и продолжали затем в течение года.

Критериями исключения из исследования были предварительное применение ингибиторов АПФ, применение диуретиков, симптоматическая сердечная недостаточность, левожелудочковая дисфункция и гипертрофия. В качестве дополнительной медикаментозной терапии 84% пациентов в группе хинаприла и 89% в группе плацебо по показаниям принимали бета-блокаторы, 77% и соответственно 67% -- антагонисты кальция, 76% и соответственно 85% -- нитраты, 39% и 77% липидоснижающие препараты.

Конечными точками, которые исследовались через год наблюдения, были, наряду с параметрами нагрузочного теста и 48-часовой ЭКГ, наблюдавшиеся в этот период ишемические приступы, такие как смерть от разрыва сердца, инфаркта миокарда, возвращение стенокардической симптоматики, ишемический удар или транзиторные ишемические атаки. Полученные в результате этого исследования данные, которых специалисты ждали с нетерпением, оказались обнадеживающими. В сравнении с нагрузочным тестом в момент рандомизации длительность общей нагрузки через год увеличилась на 77+-7 секунд. Ишемические изменения ST-сегмента перед операцией зафиксированы у всех участников, через год они были обнаружены лишь у 33% пациентов. При этом не было зафиксировано статистически значимых различий между двумя группами по этим показателям. 48-часовое ЭКГ-мониторирование показало у 20% в группе плацебо и 13% в группе с хинаприлом один или несколько ишемических эпизодов. Однако с точки зрения клинического течения терапия ингибитором АПФ была предпочтительнее: 17% пациентов после операции аортокоронарного шунтирования в группе плацебо имели ишемические приступы и лишь 4% в группе хинаприла, т.е. снижение относительного риска составило почти 80%. При этом ишемическая симптоматика была представлена повторными стенокардическими симптомами и инфарктом миокарда. В общем же число ишемических приступов у пациентов было достаточно небольшим и составило всего 14 (3 при хинаприле и 11 при плацебо).

Вывод, к которому пришли исследователи: терапия пациентов после аортокоронарного шунтирования хинаприлом в течение первого года после вмешательства обусловила значительное снижение клинических ишемических приступов, несмотря на то, что ни в нагрузочной пробе, ни при длительном ЭКГ-мониторировании не наблюдалось соответствующего снижения ишемии. Однако, несмотря на эти вселяющие надежду результаты, рекомендовать давать всем пациентам перед аортокоронарным шунтированием ингибитор АПФ хинаприл было бы слишком рано. Необходимы дальнейшие крупные исследования.

Предполагаемая причина улучшения -- улучшение эндотелиальной дисфункции

Исследователи объясняют обнадеживающие результаты проведенной работы улучшением эндотелиальной функции при приеме хинаприла. В то же время положительное влияние могут оказывать стимуляция ангиогенеза и стабилизация атеросклеротических бляшек. По мнению ученых, тот факт, что во время нагрузочной пробы и длительного ЭКГ не было зафиксировано значительных изменений, ни в коей мере не говорит не в пользу хинаприла. Улучшение эндотелиальной функции в общей коронарной системе должно было бы выражаться скорее в снижении количества ишемических приступов. Особенно радует, что графики выживания пациентов после аортокоронарного шунтирования без приступов ишемии со временем продолжают расходиться при ингибиторе. АПФ и плацебо, а это указывает на сохраняющееся замедление или даже торможение прогрессии заболевания

Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 г. приняла резолюцию, провозгласившую радикальное увеличение безопасности лечения приоритетной задачей ВОЗ [1]. В этой резолюции особый акцент сделан на право больного знать все о своем заболевании, методах его лечения и на необходимости получения информированного согласия больного на лечение. В связи с этим следует учитывать, что информированное согласие предполагает заведомое разъяснение пациенту различий между «аналогами» лекарственных средств (ЛС). Однако только 60% врачей обнаруживают знакомство с такой постановкой вопроса [2].
Проблема генерических препаратов чрезвычайно актуальна для России. Во–первых, потому что в РФ – самая большая доля генериков на фармацевтическом рынке (78–95%) (рис. 1). Некоторые оригинальные ЛС имеют огромное количество генериков. Так, у Вольта­ре­на – 120 генерических «копий», что само по себе противоречит международной практике. Обычно же на фармацевтическом рынке присутствует 4–5 генериков, качество которых скрупулезно проверено при регистрации препаратов.
Во–вторых, потому что генерики, производимые в РФ, в большинстве своем – низкого качества. Так, Сер­гей Иванов, первый заместитель Председателя Прави­тельства РФ на встрече с членами Общественной палаты заявил: «Я не могу не упомянуть проблему фармакологической промышленности. Наряду с лесной и рыб­ной отраслями, я их отношу к самым криминализированным в экономике России. Ведь там и контрафакта полно, а даже если это не контрафакт, то качество все равно низкое. Здесь давно пора навести порядок» [3].
Так чем же генерический препарат отличается от оригинального?
Оригинальный лекарственный препарат – это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований ЛС, защищенное патентом на срок до 20 лет. Только по истечении срока действия патента возможно воспроизведение ЛС любой фармацевтической компанией: создается генерик. Таким образом, генерик должен появляться значительно позже оригинального препарата. Однако уже на этом этапе в РФ имеют место нарушения. Например, патент на оригинальный азитромицин истек только в 2007 г.(!!), а в РФ уже зарегистрировано не менее 14 генериков [4].
Термин «генерик» возник в 70–е годы XX века, когда считалось, что препараты–аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального ЛС, которое продавалось под специальным торговым наименованием. Смысл этого правила заключался в том, что оно облегчало распознавание оригинального ЛС среди препаратов–аналогов. В настоящее время генерики часто имеют собственные названия, что не позволяет различать генерики и оригинал. Например, оригинальный препарат диклофенака называется Вольтарен (Но­вар­тис), а генерики, которые теоретически должны называться родовым (генерическим) именем диклофенак, имеют самые разнообразные наименования.
В целом основными признаками генерика должны являться:
• отсутствие патентной защиты;
• сравнительно низкая цена;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН);
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными);
• соответствие фармакопейным требованиям;
• производство в условиях GMP (надлежащая производственная практика).
Однако в РФ генерики сегодня это:
• сравнительно низкая цена – не всегда;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН) – далеко не всегда;
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными) – большие проблемы;
• соответствие фармакопейным требованиям – не всегда;
• производство в условиях GMP – не всегда.
В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) вве­дено определение понятия «воспроизведенные ле­карственные средства», однако в нем упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [1].
Согласно международному стандарту генерик – это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквива­лент­но­стью с оригиналом.
Фармацевтическая эквивалентность
Фармацевтическая эквивалентность предполагает содержание одних и тех же активных субстанций в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме; соответствие требованиям одних и тех же или сходных стандартов [5]. «Фармацевтически альтернативными являются лекарства, содержащие одинаковый терапевтический компонент, представленный в виде различных солей, эфиров или комплексов, либо в различных дозах» [6].
К сожалению, в РФ отменен аналитический контроль генерических препаратов на этапе регистрации, он проводится только для новых отечественных ЛС [7].
Биологическая эквивалентность
«Биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, обладающие сопоставимой биодоступностью, изученной в сходных экспериментальных условиях. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения» [6].
В сущности, биоэквивалентность – это эквивалент­ность скорости и степени всасывания оригинала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18–24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого генерика (для пролонгированного препарата – 5 суток приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. При сравнении двух графиков фармакокинетики различия не должны превышать 20% (рис. 2). Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность – это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [8].
Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ. Таким образом, при регистрации зарубежных генериков в РФ мы полностью доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями [2]. Такая «доверчивость» дорого обходится пациентам. Так, по мнению директора Го­су­дарственного фармакологического центра МЗ Украи­ны В.Т. Чумака – «…ни один из 150 имеющихся на рынке Украины препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует Вольтарену» [9].
Хорошо известен пример контрольной проверки биоэквивалентности генериков оригинальному кларитромицину. Работа C.N. Nightingale была представлена в 2000 г. на 5–й Конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье [10]. Автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% генериков рас­тво­ряются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «луч­шем» генерике их было 2%, в «худшем» – 32%.
Терапевтическая эквивалентность
«Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями в инструкции» [6].
Генерик терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены.
Надо отметить, что сравнительное исследование должно проводиться по определенным правилам (GCP – надлежащая клиническая практика) и должно быть:
• независимым;
• многоцентровым;
• рандомизированным;
• контролируемым;
• длительным (средняя продолжительность приема ЛС);
• с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт).
Такого рода исследования выполнены только для единичных генериков, применяемых в РФ. К сожалению, данные клинических исследований при регистрации в РФ обязательны только для новых оригинальных препаратов, эффективность и безопасность генериков остается без внимания [7].
Отсутствие исследований на терапевтическую эквивалентность при регистрации генериков имеет многочисленные негативные последствия. Так, в хорошо известном исследовании противоэпилептических препаратов было показано, что переход с оригинального ЛС Тегретола на генерик приводил в 70% случаев к негативным последствиям, а в 30% случаев к значимому повышению частоты приступов [11].
По мнению профессора В.А. Насоновой, «…распространение в РФ огромного количества генериков диклофенака, не всегда обладающих основными качествами оригинального ЛС, стали заметно влиять на авторитет Вольтарена» [12].
Примером отсутствия терапевтической эквивалентности являются результаты сравнительного изучения антигипертензивной эффективности генериков эналаприла и оригинального ЛС – Ренитека. Проде­мон­стри­ро­вано, что дозе Ренитека 12 мг, необходимой для до­сти­жения целевого АД, были эквивалентны различные дозы генериков [13].
Таким образом, особенностями генериков в РФ являются:
• появление многих генериков в России раньше соответствующих оригинальных ЛС;
• отсутствие данных о терапевтической эквива­лент­ности с оригинальным ЛС;
• относительно высокие цены генериков;
• самая высокая доля генериков на фармацевтическом рынке.
Интересными являются сведения о том, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и генериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости – это стоимость синтеза лекарственного вещества. Вообще процесс создания оригинального ЛС очень длительный и дорогостоящий. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию.
Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. Проводятся с соблюдением правил GCP так называемые пострегистрационные исследования.
Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12–15 лет и «стоит» от 800 млн. до 1 млрд. $. Прибыльными являются только 1–2 из вновь созданных ЛС.
Таким образом, преимуществами оригинальных ЛС являются:
• доказанная эффективность;
• доказанная безопасность;
• инновационность;
• воспроизводимость эффекта;
• жесткий контроль качества.
Процесс создания генерика происходит совершенно иначе. Отсутствуют три этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. 50% себестоимости составляет стоимость активной субстанции. Для того чтобы снизить стоимость, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций. В целом приобретение активной субстанции у компаний, специализирующихся на ее производстве, является общепринятой практикой. Зачастую активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля: Китай, Ин­дия, Вьетнам. Поставки субстанций происходят че­рез большое количество посредников, сведения о ме­сте производства обычно не публикуются и готовый про­дукт рекламируется, как изготовленный в высокоразвитой стране [1].
Качество наполнителей тоже имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В том, что генерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников.
Таким образом, источниками низкой стоимости генерических ЛС являются:
• отсутствие клинических исследований;
• отсутствие сравнительных исследований с оригиналом;
• отсутствие изучения профиля безопасности.
Могут ли генерики низкого качества повлиять на здо­ровье нации? Да, могут. Например, применение генерических антибиотиков приводит к хронизации заболеваний, резистентности бактерий, вирусов и грибов к антимикробным препаратам, росту инвалидизации и смертности [14].
Несоблюдение международных требований к генерикам в РФ влечет за собой огромные потери от «выгодной» цены вследствие затрат на повторные госпитализации, большие дозы ЛС и лечение побочных эффектов.
Как решается проблема генерических препаратов в развитых странах? Прежде всего это жесткий контроль качества на каждом этапе пути ЛС от производителя к пациенту (рис. 3). Кроме того, в развитых странах имеет место отрицательное отношение к биоэквивалентности, как к единственному способу оценки равнозначности лекарств. Для того чтобы считать генерик качественным, необходимо проведение клинических исследований на терапевтическую эквивалентность.
Очень важно то, что врач имеет полноценную информацию о том, какое ЛС является оригинальным препаратом, а также о качестве генерических препаратов. В США генерики разделены на группы «А» и «В». Код «А» присваивается генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3–4%. Генерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финан­совым соображениям. Код «В» присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом «А». Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book». В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач [1,2,6].
Как решить проблему генериков в России? Конечно, наиболее кардинальным является изменение законодательства, приведение его в соответствие с законодательством цивилизованных стран. Пока этого не произошло, возможно оценивать качество генериков по некоторым весьма существенным критериям.
Во–первых, по мнению экспертов качество генерика вполне удовлетворительно, если ЛС зарегистрировано в странах с развитой контрольно–разрешительной системой, к которым относятся члены PIC–PI C/S – «Кон­венции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям» (старые члены Евросоюза, США, Япо­ния, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Нор­вегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [1]. Важно именно место регистрации, а не производства ЛС.
Во–вторых, генерик имеет достойное качество, если компания–производитель доказала терапевтическую эквивалентность генерика оригинальному препарату в пострегистрационных рандомизированных контролируемых исследованиях [15].
В–третьих, должна быть уверенность, что при производстве генерика соблюдаются правила GMP [16].
Что делать врачу в России, если он хочет качественно лечить пациента? Скорее всего, назначать оригинальный препарат при наличии такой возможности или выбрать качественный генерик при невозможности назначить оригинальный препарат по финансовым соображениям.
Может ли практический врач в РФ заниматься оценкой качества генериков? Конечно нет, хотя многие врачи пытаются это делать. Однако это не входит в задачи практического врача, который просто должен иметь на рабочем столе источник достоверной информации о ЛС, в том числе о том, какой препарат является оригинальным, а какой генерическим, какой генерик относится к группе «А» и является качественным, а какой к группе «В» и не может быть заменой оригинальному ЛС и более качественному генерику. Тогда практический врач будет спокойно назначать то ЛС, которое считает нужным для данного больного. Кроме того, в этом случае врач должен иметь гарантию, что пациент в аптеке получит именно то ЛС (с тем торговым наименованием), которое выписано в рецепте. В нашей стране, к сожалению, нельзя допускать выписку рецептов по МНН, так как на фармацевтическом рынке присутствует огромное количество генерических ЛС очень различного качества. Врач же, как лицо юридически отвечающее за ка­че­ство лечения пациента, должен быть уверен, что па­ци­ент получит именно то ЛС, которое он больному на­значил.
Что делать пациенту в РФ? Начать задавать правильные вопросы врачу и государству, а также перестать экономить на здоровье. Хорошо известно, что на­се­ление нашей страны на биологические добавки тратит в 10 раз больше средств, чем на лекарства [17].
Но, наверное, больше всего вопросов по поводу того, почему врач не имеет информации о том, какое торговое наименование соответствует оригинальному препарату, а какое генерическому. Почему в РФ отсутствует справочник ЛС, где это было бы указано? От­вет­ственность за недостаточную информированность вра­ча несет государство, которое должно обеспечивать все категории населения непредвзятой и доказательной информацией в отношении ЛС [18]. Полноценное ле­кар­ственное средство – это лекарственный продукт плюс полноценная информация о нем. Безусловно, наиболее простым решением проблемы с точки зрения практического врача был бы допуск на фармацевтический рынок РФ только качественных генерических ЛС.








Литература
1. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека. 2003; 3: 103–4.
2. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Remedium. 2003;7–8: 4–9.
3. Иванов С. Выступление на встрече с членами Общественной палаты. Заседание, посвященное промышленности и инновациям. МГТУ имени Баумана. 2007; 18.05.
4. Панюшин Р. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противопо¬ложностей? Фарм. вестник. 2003; 16: 23–25.
5. ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
6. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition, 2003.7. Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств». Казахст. //Фармацевтический вестник. 16.10.2005.
8. Верткин А.Л., О.Б.Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. 2004; 1–2: 16–17.
9. Чумак В. Т. Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы. Материалы І Международной конференции «Клинические испытания лекарственных средств в Украине». Киев, 2006, ноябрь.
10. Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000; 19: 293–05.
11. A UK–based retrospective study by CRAWFORD et al Seizure. 1996; 5: 1–5.
12. Насонова В.А. Особенности применения различных форм диклофенака натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса и боли в нижней части спины. Consilium medicum. 2006; 2 (8): 45–48.
13. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертония. 2000; 1: 52–5.
14. Сущук Е.А. Симпозиум «Исследования по биоэквивалентности препаратов как основа для рационального использования генериков». Конгресс«Человекилекарство», 3 апреля2006 г.
15. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
16. МарцевичС.Ю., КутишенкоН.П., ДмитриеваН.А., БелолипецкаяВ.Г. Выборлекарственногопрепаратавкардиологии: начтодолженориентироватьсяпрактическийврач? Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2004; 4: 77–82.
17. Гарматина Ю. Реклама против закона. //АиФ–Здоровье. 2004; 11, март: 2.
18. Рабочее совещание ВОЗ: Политика в области информации о ЛС в странах Европы и в Новых Независимых Государствах. Хиллеред. 1996; 27.03–2.04

Ключевые слова статьи: Генерики, препараты, практического, оригинальные, врача

Роль липидов в патогенезе атеросклероза
Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС
Липидная теория атерогенеза впервые была предложена в 1913 г. отечественным исследователем Н.Н. Аничковым, который совместно с С.С. Халатовым показал, что скармливание кроликам пищи, богатой животными жирами и ХС, приводит к развитию атеросклероза аорты и ее ветвей. В последующем эта теория была подтверждена рядом экспериментальных, эпидемиологических, генетических и клинических исследований. В частности, быстрое развитие атеросклероза было продемонстрировано у кроликов линии Ватанабе с врожденной гиперхолестеринемией (которая является аналогом семейной гиперхолестеринемии человека), получающих обычный растительный рацион. В завершившемся в 1970 г. так называемом Исследовании Семи Стран было показано, что в странах с низким потреблением ХС и насыщенных жиров, таких как Япония и государства Средиземноморья, заболеваемость ИБС и смертность от нее значительно ниже, чем в Финляндии и США, для которых в те годы было характерно высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Значение гиперхолестеринемии как независимого фактора риска ИБС было убедительно продемонстрировано во Фремингамском эпидемиологическом наблюдательном исследовании, которое было начато в 1948 г. и продолжается и в наши дни. В него было включено все взрослое население (около 5000 человек) маленького городка Фремингам штата Массачусетс (США). За 30-летний период наблюдения было показано, что лица с уровнем ХС плазмы крови около 6,5 ммоль/л характеризуются вдвое более высокой заболеваемостью ИБС и смертностью от нее по сравнению с теми, у кого уровень ХС не превышал 5,2 ммоль/л.
В 1986 г. в США были опубликованы результаты Исследования по Многофакторной Профилактике (MRFIT), в которое было включено более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет, которых наблюдали в течение 6 лет. Оно показало, что связь между уровнем общего ХС плазмы крови и смертностью от ИБС является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой (рис. 3). Полученные во Фремингамском исследовании и в MRFIT данные позволили определить границы нормы уровня ХС в плазме крови.

Рис. 3. Связь между уровнем XC плазмы крови и заболеваемостью ИБС.
Липидная теория атерогенеза была подтверждена и рядом клинических исследований, проведенных у больных с достаточно редко встречающимися семейными вариантами гиперхолестеринемии. Так, была выявлена высокая заболеваемость ИБС у больных с гетерозиготным вариантом семейной гиперхолестеринемии, при котором уровень XC плазмы крови примерно в два раза превышает границу нормы (5,2 ммоль/л). И наконец было доказано, что снижение уровня XC с помощью как традиционных (никотиновая кислота, холестирамин), так и новых гиполипидемических препаратов (ловастатин, симвастатин, правастатин) приводит к улучшению прогноза у больных ИБС.
Важное теоретическое и практическое значение имеет вопрос о потенциальном риске, связанном с низким уровнем XC плазмы крови. Согласно данным некоторых эпидемиологических исследований, лица с уровнем общего XC крови менее 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) характеризуются более высокими показателями смертности, чем обследуемые с "нормальными" значениями XC. По результатам ранних исследований по вторичной профилактике ИБС терапия клофибратом, гемфиброзилом, холестирамином и никотиновой кислотой приводит к снижению коронарной смертности, но сопровождается увеличением смертности от других причин. В связи с этими обстоятельствами возникли сомнения в безопасности холестеринпонижающей терапии.
Однако дальнейшее изучение этой проблемы показало беспочвенность подобных опасений. Так, у взрослого населения Шанхая в связи с низким потреблением продуктов животного происхождения уровень общего ХС в среднем составляет 162 мг/дл (4,2 ммоль/л) и при этом не наблюдается негативных тенденций в отношении уменьшения продолжительности жизни. Весьма показательны данные, полученные у больных с генетическими аномалиями, характеризующимися низким уровнем ХС крови: абеталипопротеидемией и гипобеталипопротеидемией. Они представляют собой аутосомно-рецессивные заболевания с резким уменьшением или отсутствием апо-В-содержащих классов ЛП (главным образом ЛПНП) и крайне низким уровнем ХС крови (20-45 мг/дл). Абеталипопротеидемия и гипобеталипопротеидемия проявляются периферической нейропатией и синдромом малабсорбции жиров. Однако у подобных больных не выявлено тенденции к увеличению частоты онкологических заболеваний и уменьшению продолжительности жизни.
Повторный детальный анализ результатов тех эпидемиологических исследований, в которых была отмечена связь между низким уровнем ХС и высокими показателями смертности, показал ошибочность первоначальных заключений. Так, в известном исследовании, проведенном в Гонолулу (1981 г.), оказалось, что низкий уровень ХС имел место в основном у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (циррозом печени, алкоголизмом) и у перенесших гастрэктомию и колонэктомию по поводу злокачественных новообразований.
Выводы в отношении увеличения некоронарной смертности при терапии фибратами и некоторыми другими гиполипидемическими препаратами в исследованиях 60-70 гг. при повторном анализе полученных данных также не подтвердились. Никаких неблагоприятных тенденций не было отмечено в исследованиях с длительной терапией статинами, проведенных в 80-90 гг. с применением современных методов анализа и интерпретации данных.
Патогенез атеросклероза
Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность. Эндотелий выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Эндотелий секретирует ряд вазоактивных субстанций (эндотелин, простациклин, оксид азота), а также факторов свертывающей и противосвертывающей систем, благодаря чему играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и гемокоагуляции.
В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (в частности, вирусы герпеса), токсические соединения (некоторые компоненты табачного дыма), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия при сахарном диабете), гемодинамические факторы (артериальная гипертензия). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. Следует отметить, что при пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее воздействие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы.
Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами, которые трансформируются в макрофаги, осуществляющие захват окисленных ЛПНП с их последующей деструкцией. Вследствие этого в макрофагах накапливаются эфиры ХС и они перерождаются в так называемые пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам - первой морфологической стадии атеросклеротической бляшки. Однако этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.
Становится очевидным, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.
Это сходство еще более усилится, если принять во внимание, что в клеточном инфильтрате на любых этапах формирования атеросклеротической бляшки присутствуют Т-лимфоциты, что свидетельствует о роли иммунных, а возможно, и аутоиммунных механизмов. Не исключено, что антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, являются окисленные ЛПНП.
Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза. Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки. Аналогичную роль играют и ГМК. Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов. Эту функцию выполняют ГМК так называемого синтетического (а не контрактильного) фенотипа, для которых характерны небольшое количество миофиламентов, гипертрофия аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума. Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛПНП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки. Основные этапы атерогенеза представлены на схеме 3.
Схема 3. Патогенез атеросклероза

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки. Этот процесс обычно занимает несколько десятилетий. У лиц пожилого возраста фиброзные атеросклеротические изменения сосудистой стенки рассматриваются как закономерное, хотя и отнюдь не облигатное явление. В тех случаях, когда клинические проявления этого процесса возникают в возрасте до 60 лет, говорят о преждевременном или раннем атеросклерозе.
Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На относительно ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительно-тканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки, которые занимают лишь небольшую часть окружности сосуда, то есть являются эксцентрическими. Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения КА и нередко не выявляются при коронароангиографии. На периферии желтых бляшек расположены Т-лимфоциты, секретирующие гамма-интерферон, который ингибирует синтез коллагена ГМК и тем самым препятствует укреплению фиброзной капсулы бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы (коллагеназу, желатиназу, стромелизин), которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительно-тканной капсулы желтых бляшек происходят у края бляшки возле интактного сегмента КА.
Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами тромбоксана А2 и других вазоактивных субстанций может привести к спазму КА. В результате развивается так называемый острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе КА), крупночаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем тромбозе КА). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть (схема 4).
На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную сбединительно-тканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек, сквозь капсулу которых просвечивают липиды, их называют белыми. Такие бляшки обычно расположены концентрически (по всей окружности сосуда), вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение КА и, таким образом, являются морфологическим субстратом синдрома стабильной стенокардии напряжения.
Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки. Даже у больных, имеющих стенозирующее поражение нескольких КА, риск возникновения осложнений (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) связан в основном не с эволюцией фиброзных бляшек, а с возможностью разрыва находящейся на более ранней стадии развития желтой бляшки, которая может не выявляться при коронарографическом исследовании и не вызывать нарушений коронарного кровотока.
Схема 4. Осложнения коронарного атеросклероза

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. В некоторых исследованиях показано, что терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.
Классификация гиперлипопротеидемий
В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса традиционно выделяют 6 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Фредрикксена, принятой ВОЗ (табл. 2).
Таблица 2. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ)






I
Хиломикроны
Норма
у/у/у/у
Не доказана
<1%
IIa
ЛПНП
у/у
Норма
+++
10%
IIв
ЛПНП и
ЛПОНП
у/у
у/у
+++
40%
III
ЛППП
у/у
у/у/у
+++
<1%
IV
ЛПОНП
Норма
или у
у/у
+
45%
V
ЛПОНП и
хиломикроны
у/у
у/у/у/у
+
5%
"у" - увеличение
ГЛП того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксена не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить ГЛП на первичные и вторичные формы (см. ниже). ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов - только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь вдет обычно о ГЛП IIа, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования ГЛП. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.
Клиническая классификация ГЛП предполагает выделение первичных и вторичных форм; первичные ГЛП в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные (табл. 3).
Таблица 3. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий


I. Полигенные ГЛП
Сахарный диабет
II. Моногенные ГЛП
Хронический алкоголизм
Семейная гиперхолестеринемия
Гипотиреоз
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Обструктивные заболевания печени
Дисбеталипопротеидемия
Нефротический синдром
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия
Терапия бета-блокаторами, диуретиками
Семейная хиломикронемия
 
Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, то есть на банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, сплошь и рядом встречающиеся в повседневной практике. Этот термин подчеркивает, что наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС.
Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На дoлю первичных моногенных ГЛП приходится около 10-15% всех случаев ГЛП.
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У больных с гетерозиготной формой СГ, которая встречается с частотой один случай на 350-500 человек в общей популяции, функционирует половина В/Е рецепторов, в связи с чем уровень ХС оказывается повышенным примерно вдвое (до 9-12 ммоль/л). Гиперхолестеринемия возникает с момента рождения и сохраняется на всю жизнь. В подавляющем большинстве случаев выявляется ГЛП IIа типа (повышение уровня ХС при нормальном содержании ТГ), однако у некоторых больных может быть ГЛП IIв типа (повышение уровня ХС и ТГ). Практически патогномоничным признаком гетерозиготной формы СГ является ксантоматоз, то есть отложение эфиров холестерина в сухожилиях, приводящее к их резко выраженному утолщению. Наиболее доступным для обследования является ахиллово сухожилие. Его ксантоматоз вызывает деформацию стопы и необходимость в ношении ортопедической обуви. Весьма характерен также ксантоматоз сухожилий экстензоров кисти. Может выявляться и липидная дуга роговицы. Основное значение СГ заключается в преждевременном возникновении ИБС, которая у мужчин обычно развивается на 4-5-м десятилетии жизни, а у женщин - на 10 лет позже. Диетическую и медикаментозную терапию СГ следует начинать в раннем детском возрасте и проводить в течение всей жизни.
Гомозиготная форма СГ встречается крайне редко - с частотой один случай на 1 миллион населения. У подобных больных полностью отсутствуют рецепторы к апопротеидам В/Е, в связи с чем уровень ХС может достигать 20-40 ммоль/л. Обычно ИБС развивается не позже 20-летнего возраста; описано и ее возникновение в первые годы жизни. Для пациентов с гомозиготной СГ характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. В связи с тем, что у подобных больных медикаментозная терапия неэффективна, средствами выбора являются плазмаферез или плазмосорбция. Наиболее радикальные результаты могут быть получены при трансплантации печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донорской печени быстро нормализуют уровень ХС.
Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГ) встречается примерно у одного из 100 человек. Передается по аутосомно-доминантному типу. Точная природа СКГ неизвестна, предполагают, что в ее основе лежит гиперпродукция апо В-100. Для липидного спектра больных с СКГ характерен полиморфизм: у одних пациентов выявляется IIа тип ГЛП (изолированная гиперхолестеринемия), у других - IIв тип ГЛП (повышение уровня ХС и ТГ), у третьих - ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Такой же полиморфизм характерен для родственников больных. Интересно, что тип ГЛП может неоднократно меняться на протяжении жизни больного. Уровень ХС обычно составляет от 6,5 до 8,5 ммоль/л, а содержание ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. Чаще всего признаки СКГ возникают у взрослых, но она может проявиться и у детей. Основное значение СКГ заключается в преждевременном развитии ИБС. От семейной гиперхолестеринемии СКГ отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий. Медикаментозную терапию МКГ проводят исходя из того типа ГЛП, который имеется на данный момент.
Семейный дефект аполипопротеида В-100 является аутосомно-доминантной генетической аномалией, при которой значительно повышен уровень ЛПНП (IIа тип ГЛП). Дефект вызывается мутацией единственного нуклеотида, приводящей к замещению аргинина на глютамин в апо В-100, в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е. Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС. В сложных диагностических случаях требуется применение методов молекулярного анализа. Для лечения применяют статины, секвестранты желчных кислот и никотиновую кислоту.
Цисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа) относится к наиболее редким моногенным формам первичных ГЛП и встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и связано с наличием мутантной формы апо Е (апо Е2). Поскольку этот апопротеин опосредует связывание ремнантных частиц, образующихся при катаболизме ХМ и ЛПОНП с В/Е рецепторами печени с их последующим извлечением из крови, уровень этих частиц значительно возрастает, что проявляется повышением как содержания ХС, так и ТГ в плазме крови. Ремнантные частицы, накапливающиеся в крови при ГЛП III типа, называются бета-ЛПОНП, поскольку они характеризуются более быстрой подвижностью при электрофорезе, чем обычные ЛПОНП. Отсюда и происходит название данной аномалии - дисбеталипопротеидемия. Для формирования ГЛП III типа недостаточно наличия генетического дефекта, необходимы и другие факторы - гипотиреоидизм, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем. Поэтому заболевание, как правило, развивается у взрослых. Клинические признаки дисбеталипопротеидемии могут включать линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, а также тубероэруптивные ксантомы. При ГЛП III типа возникает распространенный атеросклеротический процесс с поражением коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагноз устанавливают с помощью идентификации изоформ апо Е.
Дисбеталипопротеидемия весьма чувствительна к диетической терапии, и резкое ограничение потребления насыщенных жиров наряду со снижением избыточной массы тела нередко устраняет нарушение липидного состава плазмы крови. При медикаментозной терапии предпочтение отдают фибратам и статинам.
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (СЭГ) встречается примерно у одного из 300 человек и характеризуется повышением уровня ЛПОНП (IV тип ГЛП). Уровень ТГ обычно составляет от 200 до 500 мг/дл (2,3-5,7 ммоль/л), содержание ХС нормально или несколько повышено, а уровень ХС ЛПНП понижен. Риск ИБС увеличен в умеренной степени. В редких случаях СЭГ проявляется как ГЛП V типа с содержанием ТГ>1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией. При этом варианте СЭГ риск ИБС значительно повышен. Кроме того, существует реальная опасность развития острого панкреатита. Проводится терапия, направленная на снижение уровня ТТ (диета с ограничением жира, фибраты).
Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. СХ возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. СХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие эруптивных ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи. Эффективна диетическая терапия, заключающаяся в ограничении потребления жиров до 10% от общей калорийности рациона.
Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных жирных кислот вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛП III типа (дисбеталипопротеидемии). У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП-Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами. Хорошо известно, что тиазидные диуретики повышают уровень как ХС, так и ТГ, а бета-блокаторы уменьшают концентрацию ХС ЛПВП и увеличивают содержание ТГ.
Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия.