Elnur Azadxanov,
11-06-2009 23:36
(ссылка)
Анализ ЭКГ
КардиологияГлава 5. Анализ электрокардиограммы
С. Погвизд
I.Определение ЧСС. Для определения ЧСС число сердечных циклов (интервалов RR) за 3 с умножают на 20.
II.Анализ ритма
А.ЧСС < 100 мин–1: отдельные виды аритмий — см. также рис. 5.1.
1.Нормальный синусовый ритм. Правильный ритм с ЧСС 60—100 мин–1. Зубец P положителен в отведениях I, II, aVF, отрицателен в aVR. За каждым зубцом P следует комплекс QRS (в отсутствие АВ-блокады). Интервал PQ 0,12 с (в отсутствие дополнительных путей проведения).
2.Синусовая брадикардия. Правильный ритм. ЧСС < 60 мин–1. Синусовые зубцы P. Интервал PQ 0,12 с. Причины: повышение парасимпатического тонуса (часто — у здоровых лиц, особенно во время сна; у спортсменов; вызванное рефлексом Бецольда—Яриша; при нижнем инфаркте миокарда или ТЭЛА); инфаркт миокарда (особенно нижний); прием лекарственных средств (бета-адреноблокаторов, верапамила, дилтиазема, сердечных гликозидов, антиаритмических средств классов Ia, Ib, Ic, амиодарона, клонидина, метилдофы, резерпина, гуанетидина, циметидина, лития); гипотиреоз, гипотермия, механическая желтуха, гиперкалиемия, повышение ВЧД, синдром слабости синусового узла. На фоне брадикардии нередко наблюдается синусовая аритмия (разброс интервалов PP превышает 0,16 с). Лечение — см. гл. 6, п. III.Б.
3.Эктопический предсердный ритм. Правильный ритм. ЧСС 50—100 мин–1. Зубец P обычно отрицателен в отведениях II, III, aVF. Интервал PQ обычно 0,12 с. Наблюдается у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Обычно возникает при замедлении синусового ритма (вследствие повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств или дисфункции синусового узла).
4.Миграция водителя ритма. Правильный или неправильный ритм. ЧСС < 100 мин–1. Синусовые и несинусовые зубцы P. Интервал PQ варьирует, может быть < 0,12 с. Наблюдается у здоровых лиц, спортсменов при органических поражениях сердца. Происходит перемещение водителя ритма из синусового узла в предсердия или АВ-узел. Лечения не требует.
5.АВ-узловой ритм. Медленный правильный ритм с узкими комплексами QRS (< 0,12 с). ЧСС 35—60 мин–1. Ретроградные зубцы P (могут располагаться как до, так и после комплекса QRS, а также наслаиваться на него; могут быть отрицательными в отведениях II, III, aVF). Интервал PQ < 0,12 с. Обычно возникает при замедлении синусового ритма (вследствие повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств или дисфункции синусового узла) или при АВ-блокаде. Ускоренный АВ-узловой ритм (ЧСС 70—130 мин–1) наблюдается при гликозидной интоксикации, инфаркте миокарда (обычно нижнем), ревматической атаке, миокардите и после операций на сердце.
6.Ускоренный идиовентрикулярный ритм. Правильный или неправильный ритм с широкими комплексами QRS (> 0,12 с). ЧСС 60—110 мин–1. Зубцы P: отсутствуют, ретроградные (возникают после комплекса QRS) или не связанные с комплексами QRS (АВ-диссоциация). Причины: ишемия миокарда, состояние после восстановления коронарной перфузии, гликозидная интоксикация, иногда — у здоровых людей. При медленном идиовентрикулярном ритме комплексы QRS выглядят так же, но ЧСС составляет 30—40 мин–1. Лечение — см. гл. 6, п. V.Д.
Б.ЧСС > 100 мин–1: отдельные виды аритмий — см. также рис. 5.2.
1.Синусовая тахикардия. Правильный ритм. Синусовые зубцы P обычной конфигурации (амплитуда их бывает увеличена). ЧСС 100—180 мин–1, у молодых лиц — до 200 мин–1. Постепенное начало и прекращение. Причины: физиологическая реакция на нагрузку, в том числе эмоциональную, боль, лихорадка, гиповолемия, артериальная гипотония, анемии, тиреотоксикоз, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, миокардиты, ТЭЛА, феохромоцитома, артериовенозные фистулы, действие лекарственных и иных средств (кофеин, алкоголь, никотин, катехоламины, гидралазин, тиреоидные гормоны, атропин, аминофиллин). Тахикардия не устраняется массажем каротидного синуса. Лечение — см. гл. 6, п. III.А.
2.Мерцательная аритмия. Ритм «неправильно неправильный». Отсутствие зубцов P, беспорядочные крупно- или мелковолновые колебания изолинии. Частота предсердных волн 350—600 мин–1. В отсутствие лечения частота желудочковых сокращений — 100—180 мин–1. Причины: митральные пороки, инфаркт миокарда, тиреотоксикоз, ТЭЛА, состояние после операции, гипоксия, ХОЗЛ, дефект межпредсердной перегородки, синдром WPW, синдром слабости синусового узла, употребление больших доз алкоголя, может также наблюдаться у здоровых лиц. Если в отсутствие лечения частота желудочковых сокращений мала, то можно думать о нарушенной проводимости. При гликозидной интоксикации (ускоренный АВ-узловой ритм и полная АВ-блокада) или на фоне очень высокой ЧСС (например, при синдроме WPW) ритм желудочковых сокращений может быть правильным. Лечение — см. гл. 6, п. IV.Б.
3.Трепетание предсердий. Правильный или неправильный ритм с пилообразными предсердными волнами (f), наиболее отчетливыми в отведениях II, III, aVF или V1. Ритм часто правильный с АВ-проведением от 2:1 до 4:1, но может быть неправильным, если АВ-проведение меняется. Частота предсердных волн 250—350 мин–1 при трепетании I типа и 350—450 мин–1 при трепетании II типа. Причины: см. гл. 6, п. IV. При АВ-проведении 1:1 частота желудочковых сокращений может достигать 300 мин–1, при этом из-за аберрантного проведения возможно расширение комплекса QRS. ЭКГ при этом напоминает таковую при желудочковой тахикардии; особенно часто это наблюдается при использовании антиаритмических средств класса Ia без одновременного назначения блокаторов АВ-проведения, а также при синдроме WPW. Мерцание-трепетание предсердий с хаотичными предсердными волнами разной формы возможно при трепетании одного предсердия и мерцании другого. Лечение — см. гл. 6, п. III.Ж.
4.Пароксизмальная АВ-узловая реципрокная тахикардия. Наджелудочковая тахикардия с узкими комплексами QRS. ЧСС 150—220 мин–1, обычно 180—200 мин–1. Зубец P обычно наслаивается на комплекс QRS или следует сразу после него (RP < 0,09 с). Начинается и прекращается внезапно. Причины: обычно иных поражений сердца нет. Контур обратного входа волны возбуждения — в АВ-узле. Возбуждение проводится антероградно по медленному (альфа) и ретроградно — по быстрому (бета) внутриузловому пути. Пароксизм обычно запускается предсердными экстрасистолами. Составляет 60—70% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса замедляет ЧСС и часто прекращает пароксизм. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.1.
5.Ортодромная наджелудочковая тахикардия при синдроме WPW. Правильный ритм. ЧСС 150—250 мин–1. Интервал RP обычно короткий, но может быть удлинен при медленном ретроградном проведении от желудочков к предсердиям. Начинается и прекращается внезапно. Обычно запускается предсердными экстрасистолами. Причины: синдром WPW, скрытые дополнительные пути проведения (см. гл. 6, п. XI.Г.2). Обычно иных поражений сердца нет, но возможно сочетание с аномалией Эбштейна, гипертрофической кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана. Нередко эффективен массаж каротидного синуса. При мерцательной аритмии у больных с явным дополнительным путем импульсы к желудочкам могут проводиться чрезвычайно быстро; комплексы QRS при этом широкие, как при желудочковой тахикардии, ритм неправильный. Существует опасность фибрилляции желудочков. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж.3.
6.Предсердная тахикардия (автоматическая или реципрокная внутрипредсердная). Правильный ритм. Предсердный ритм 100—200 мин–1. Несинусовые зубцы P. Интервал RP обычно удлинен, однако при АВ-блокаде 1 степени может быть укорочен. Причины: неустойчивая предсердная тахикардия возможна в отсутствие органических поражений сердца, устойчивая — при инфаркте миокарда, легочном сердце, других органических поражениях сердца. Механизм — эктопический очаг или обратный вход волны возбуждения внутри предсердий. Составляет 10% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.4.
7.Синоатриальная реципрокная тахикардия. ЭКГ — как при синусовой тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.1). Правильный ритм. Интервалы RP длинные. Начинается и прекращается внезапно. ЧСС 100—160 мин–1. Форма зубца P неотличима от синусового. Причины: может наблюдаться в норме, но чаще — при органических поражениях сердца. Механизм — обратный вход волны возбуждения внутри синусового узла или в синоатриальной зоне. Составляет 5—10% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.3.
8.Атипичная форма пароксизмальной АВ-узловой реципрокной тахикардии. ЭКГ — как при предсердной тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.4). Комплексы QRS узкие, интервалы RP длинные. Зубец P обычно отрицательный в отведениях II, III, aVF. Контур обратного входа волны возбуждения — в АВ-узле. Возбуждение проводится антероградно по быстрому (бета) внутриузловому пути и ретроградно — по медленному (альфа) пути. Для диагностики может потребоваться электрофизиологическое исследование сердца. Составляет 5—10% всех случаев реципрокных АВ-узловых тахикардий (2—5% всех наджелудочковых тахикардий). Массаж каротидного синуса может прекратить пароксизм.
9.Ортодромная наджелудочковая тахикардия с замедленным ретроградным проведением. ЭКГ — как при предсердной тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.4). Комплексы QRS узкие, интервалы RP длинные. Зубец P обычно отрицательный в отведениях II, III, aVF. Ортодромная наджелудочковая тахикардия с медленным ретроградным проведением по дополнительному пути (обычно задней локализации). Тахикардия часто устойчивая. Бывает трудно отличить ее от автоматической предсердной тахикардии и реципрокной внутрипредсердной наджелудочковой тахикардии. Для диагностики может потребоваться электрофизиологическое исследование сердца. Массаж каротидного синуса иногда прекращает пароксизм. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж.3.
10.Политопная предсердная тахикардия. Неправильный ритм. ЧСС > 100 мин–1. Несинусовые зубцы P трех и более разных конфигураций. Разные интервалы PP, PQ и RR. Причины: у пожилых при ХОЗЛ, при легочном сердце, лечении аминофиллином, гипоксии, сердечной недостаточности, после операций, при сепсисе, отеке легких, сахарном диабете. Часто ошибочно диагностируют как мерцательную аритмию. Может перейти в мерцание/трепетание предсердий. Лечение — см. гл. 6, п. III.Г.
11.Пароксизмальная предсердная тахикардия с АВ-блокадой. Неправильный ритм с частотой предсердных волн 150—250 мин–1 и желудочковых комплексов 100—180 мин–1. Несинусовые зубцы P. Причины: гликозидная интоксикация (75%), органические поражения сердца (25%). На ЭКГ, как правило, — предсердная тахикардия с АВ-блокадой 2 степени (обычно типа Мобитц I). Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию.
12.Желудочковая тахикардия. Обычно — правильный ритм с частотой 110—250 мин–1. Комплекс QRS > 0,12 с, обычно > 0,14 с. Сегмент ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. Причины: органические поражения сердца, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипоксия, ацидоз, лекарственные и иные средства (гликозидная интоксикация, антиаритмические средства, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, кофеин, алкоголь, никотин), пролапс митрального клапана, в редких случаях — у здоровых лиц. Может отмечаться АВ-диссоциация (независимые сокращения предсердий и желудочков). Электрическая ось сердца часто отклонена влево, регистрируются сливные комплексы. Может быть неустойчивой (3 и более комплекса QRS, но пароксизм длится менее 30 с) или устойчивой (> 30 с), мономорфной или полиморфной. Двунаправленная желудочковая тахикардия (с противоположной направленностью комплексов QRS) наблюдается главным образом при гликозидной интоксикации. Описана желудочковая тахикардия с узкими комплексами QRS (< 0,11 с). Дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3. Лечение — см. гл. 6, п. VI.Б.1.
13.Наджелудочковая тахикардия с аберрантным проведением. Обычно — правильный ритм. Продолжительность комплекса QRS обычно составляет 0,12—0,14 с. Отсутствуют АВ-диссоциация и сливные комплексы. Отклонение электрической оси сердца влево не характерно. Дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3.
14.Пируэтная тахикардия. Тахикардия с неправильным ритмом и широкими полиморфными желудочковыми комплексами; характерна типичная синусоидальная картина, при которой группы из двух и более желудочковых комплексов с одним направлением сменяются группами комплексов с противоположным направлением. Наблюдается при удлинении интервала QT. ЧСС — 150—250 мин–1. Причины: см. гл. 6, п. XIII.А. Приступы обычно кратковременны, однако имеется риск перехода в фибрилляцию желудочков. Пароксизму часто предшествует чередование длинных и коротких циклов RR. В отсутствие удлинения интервала QT подобную желудочковую тахикардию называют полиморфной. Лечение — см. гл. 6, п. XIII.А.
15.Фибрилляция желудочков. Хаотический неправильный ритм, комплексы QRS и зубцы T отсутствуют. Причины: см. гл. 5, п. II.Б.12. В отсутствие СЛР фибрилляция желудочков быстро (в течение 4—5 мин) приводит к смерти. Лечение — см. гл. 7, п. IV.
16.Аберрантное проведение. Проявляется широкими комплексами QRS вследствие замедленного проведения импульса от предсердий к желудочкам. Чаще всего это наблюдается, когда экстрасистолическое возбуждение достигает системы Гиса—Пуркинье в фазу относительной рефрактерности. Длительность рефрактерного периода системы Гиса—Пуркинье обратно пропорциональна ЧСС; если на фоне длинных интервалов RR возникает экстрасистола (короткий интервал RR) или начинается наджелудочковая тахикардия, то возникает аберрантное проведение. При этом возбуждение обычно проводится по левой ножке пучка Гиса, и аберрантные комплексы выглядят как при блокаде правой ножки пучка Гиса. Изредка аберрантные комплексы выглядят как при блокаде левой ножки пучка Гиса.
17.ЭКГ при тахикардиях с широкими комплексами QRS (дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3). Критерии желудочковой тахикардии:
а.АВ-диссоциация.
б.Отклонение электрической оси сердца влево.
в.QRS > 0,14 с.
г.Особенности комплекса QRS в отведениях V1 и V6 (см. рис. 5.3).
В.Эктопические и замещающие сокращения
1.Предсердные экстрасистолы. Внеочередной несинусовый зубец P, за которым следует нормальный или аберрантный комплекс QRS. Интервал PQ — 0,12—0,20 с. Интервал PQ ранней экстрасистолы может превышать 0,20 с. Причины: бывают у здоровых лиц, при усталости, стрессе, у курильщиков, под действием кофеина и алкоголя, при органических поражениях сердца, легочном сердце. Компенсаторная пауза обычно неполная (интервал между пред- и постэкстрасистолическим зубцами P меньше удвоенного нормального интервала PP). Лечение — см. гл. 6, п. III.В.
2.Блокированные предсердные экстрасистолы. Внеочередной несинусовый зубец P, за которым не следует комплекс QRS. Через АВ-узел, находящийся в периоде рефрактерности, предсердная экстрасистола не проводится. Экстрасистолический зубец P иногда наслаивается на зубец T, и распознать его трудно; в этих случаях блокированную предсердную экстрасистолу ошибочно принимают за синоатриальную блокаду или остановку синусового узла.
3.АВ-узловые экстрасистолы. Внеочередной комплекс QRS с ретроградным (отрицательным в отведениях II, III, aVF) зубцом P, который может регистрироваться до или после комплекса QRS либо наслаиваться на него. Форма комплекса QRS обычная; при аберрантном проведении может напоминать желудочковую экстрасистолу. Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Источник экстрасистолии — АВ-узел. Компенсаторная пауза может быть полной или неполной. Лечение — см. гл. 6, п. V.А.
4.Желудочковые экстрасистолы. Внеочередной, широкий (> 0,12 с) и деформированный комплекс QRS. Сегмент ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. Причины: см. гл. 5, п. II.Б.12. Зубец P может быть не связан с экстрасистолами (АВ-диссоциация) либо быть отрицательным и следовать за комплексом QRS (ретроградный зубец P). Компенсаторная пауза обычно полная (интервал между пред- и постэкстрасистолическим зубцами P равен удвоенному нормальному интервалу PP). Лечение — см. гл. 6, п. V.В.
5.Замещающие АВ-узловые сокращения. Напоминают АВ-узловые экстрасистолы, однако интервал до замещающего комплекса не укорочен, а удлинен (соответствует ЧСС 35—60 мин–1). Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Источник замещающего импульса — латентный водитель ритма в АВ-узле. Часто наблюдается при замедлении синусового ритма в результате повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств (например, сердечных гликозидов) и дисфункции синусового узла.
6.Замещающие идиовентрикулярные сокращения. Напоминают желудочковые экстрасистолы, однако интервал до замещающего сокращения не укорочен, а удлинен (соответствует ЧСС 20—50 мин–1). Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Замещающий импульс исходит из желудочков. Замещающие идиовентрикулярные сокращения обычно наблюдаются при замедлении синусового и АВ-узлового ритма.
Г.Нарушения проведения
1.Синоатриальная блокада. Удлиненный интервал PP кратен нормальному. Причины: некоторые лекарственные средства (сердечные гликозиды, хинидин, прокаинамид), гиперкалиемия, дисфункция синусового узла, инфаркт миокарда, повышение парасимпатического тонуса. Иногда отмечается периодика Венкебаха (постепенное укорочение интервала PP вплоть до выпадения очередного цикла).
2.АВ-блокада 1 степени. Интервал PQ > 0,20 с. Каждому зубцу P соответствует комплекс QRS. Причины: наблюдается у здоровых лиц, спортсменов, при повышении парасимпатического тонуса, приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, хинидина, прокаинамида, пропранолола, верапамила), ревматической атаке, миокардитах, врожденных пороках сердца (дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток). При узких комплексах QRS наиболее вероятный уровень блокады — АВ-узел. Если комплексы QRS широкие, нарушение проведения возможно как в АВ-узле, так и в пучке Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.А.
3.АВ-блокада 2 степени типа Мобитц I (с периодикой Венкебаха). Нарастающее удлинение интервала PQ вплоть до выпадения комплекса QRS. Причины: наблюдается у здоровых лиц, спортсменов, при приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, клонидина, метилдофы, флекаинида, энкаинида, пропафенона, лития), при инфаркте миокарда (особенно нижнем), ревматической атаке, миокардитах. При узких комплексах QRS наиболее вероятный уровень блокады — АВ-узел. Если комплексы QRS широкие, нарушение проведения импульса возможно как в АВ-узле, так и в пучке Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Б.1.
4.АВ-блокада 2 степени типа Мобитц II. Периодическое выпадение комплексов QRS. Интервалы PQ одинаковы. Причины: почти всегда возникает на фоне органического поражения сердца. Задержка импульса происходит в пучке Гиса. АВ-блокада 2:1 бывает как типа Мобитц I, так и Мобитц II: узкие комплексы QRS более характерны для АВ-блокады типа Мобитц I, широкие — для АВ-блокады типа Мобитц II. При АВ-блокаде высокой степени выпадают два и более последовательных желудочковых комплекса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Б.2.
5.Полная АВ-блокада. Предсердия и желудочки возбуждаются независимо друг от друга. Частота сокращений предсердий превышает частоту сокращений желудочков. Одинаковые интервалы PP и одинаковые интервалы RR, интервалы PQ варьируют. Причины: полная АВ-блокада бывает врожденной. Приобретенная форма полной АВ-блокады возникает при инфаркте миокарда, изолированной болезни проводящей системы сердца (болезнь Ленегра), аортальных пороках, приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, хинидина, прокаинамида), эндокардите, лаймской болезни, гиперкалиемии, инфильтративных заболеваниях (амилоидоз, саркоидоз), коллагенозах, травмах, ревматической атаке. Блокада проведения импульса возможна на уровне АВ-узла (например, при врожденной полной АВ-блокаде с узкими комплексами QRS), пучка Гиса или дистальных волокон системы Гиса—Пуркинье. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.В.
III.Определение электрической оси сердца. Направление электрической оси сердца примерно соответствует направлению наибольшего суммарного вектора деполяризации желудочков. Для определения направления электрической оси сердца необходимо подсчитать алгебраическую сумму зубцов амплитуды комплекса QRS в отведениях I, II и aVF (из амплитуды положительной части комплекса вычесть амплитуду отрицательной части комплекса) и далее руководствоваться табл. 5.1.
А.Причины отклонения электрической оси сердца вправо: ХОЗЛ, легочное сердце, гипертрофия правого желудочка, блокада правой ножки пучка Гиса, боковой инфаркт миокарда, блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса, отек легких, декстрокардия, синдром WPW. Бывает в норме. Сходная картина наблюдается при неправильном наложении электродов.
Б.Причины отклонения электрической оси сердца влево: блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, нижний инфаркт миокарда, блокада левой ножки пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка, дефект межпредсердной перегородки типа ostium primum, ХОЗЛ, гиперкалиемия. Бывает в норме.
В.Причины резкого отклонения электрической оси сердца вправо: блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса на фоне гипертрофии правого желудочка, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса при боковом инфаркте миокарда, гипертрофия правого желудочка, ХОЗЛ.
IV.Анализ зубцов и интервалов. Интервал ЭКГ — промежуток от начала одного зубца до начала другого зубца. Сегмент ЭКГ — промежуток от конца одного зубца до начала следующего зубца. При скорости записи 25 мм/с каждая маленькая клеточка на бумажной ленте соответствует 0,04 с.
А.Нормальная ЭКГ в 12 отведениях
1.Зубец P. Положителен в отведениях I, II, aVF, отрицателен в aVR, может быть отрицательным или двухфазным в отведениях III, aVL, V1, V2.
2.Интервал PQ. 0,12—0,20 с.
3.Комплекс QRS. Ширина — 0,06—0,10 с. Небольшой зубец Q (ширина < 0,04 с, амплитуда < 2 мм) бывает во всех отведениях кроме aVR, V1 и V2. Переходная зона грудных отведений (отведение, в котором амплитуды положительной и отрицательной части комплекса QRS одинаковы) обычно находится между V2 и V4.
4.Сегмент ST. Обычно на изолинии. В отведениях от конечностей в норме возможны депрессия до 0,5 мм, подъем до 1 мм. В грудных отведениях возможен подъем ST до 3 мм выпуклостью вниз (синдром ранней реполяризации желудочков, см. гл. 5, п. IV.З.1.г).
5.Зубец T. Положителен в отведениях I, II, V3—V6. Отрицателен в aVR, V1. Может быть положительным, уплощенным, отрицательным или двухфазным в отведениях III, aVL, aVF, V1 и V2. У здоровых молодых людей бывает отрицательный зубец T в отведениях V1—V3 (стойкий ювенильный тип ЭКГ).
6.Интервал QT. Длительность обратно пропорциональна ЧСС; обычно колеблется в пределах 0,30—0,46 с. QTc = QT/ÖRR, где QTc — корригированный интервал QT; в норме QTc 0,46 у мужчин и 0,47 у женщин.
Ниже приводятся некоторые состояния, для каждого из которых указаны характерные ЭКГ-признаки. Нужно, однако, иметь в виду, что ЭКГ-критерии не обладают стопроцентной чувствительностью и специфичностью, поэтому перечисленные признаки могут быть выявлены порознь или в разных сочетаниях либо отсутствовать вовсе.
Б.Зубец P
1.Высокий остроконечный P во II отведении: увеличение правого предсердия. Амплитуда зубца P во II отведении > 2,5 мм (P pulmonale). Специфичность составляет лишь 50%, в 1/3 случаев P pulmonale вызван увеличением левого предсердия. Отмечается при ХОЗЛ, врожденных пороках сердца, застойной сердечной недостаточности, ИБС.
2.Отрицательный P в I отведении
а.Декстрокардия. Отрицательные зубцы P и T, инвертированный комплекс QRS в I отведении без нарастания амплитуды зубца R в грудных отведениях. Декстрокардия может быть одним из проявлений situs inversus (обратное расположение внутренних органов) или изолированной. Изолированная декстрокардия часто сочетается с другими врожденными пороками, включая корригированную транспозицию магистральных артерий, стеноз легочной артерии, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок.
б.Неправильно наложены электроды. Если электрод, предназначенный для левой руки, наложен на правую, то регистрируются отрицательные зубцы P и T, инвертированный комплекс QRS с нормальным расположением переходной зоны в грудных отведениях.
3.Глубокий отрицательный P в отведении V1: увеличение левого предсердия. P mitrale: в отведении V1 конечная часть (восходящее колено) зубца P расширена (> 0,04 с), амплитуда его > 1 мм, зубец P расширен во II отведении (> 0,12 с). Наблюдается при митральных и аортальных пороках, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда. Специфичность данных признаков — выше 90%.
4.Отрицательный зубец P во II отведении: эктопический предсердный ритм. Интервал PQ обычно > 0,12 с, зубец P отрицателен в отведениях II, III, aVF. См. гл. 5, п. II.А.3.
В.Интервал PQ
1.Удлинение интервала PQ: АВ-блокада 1 степени. Интервалы PQ одинаковые и превышают 0,20 с (см. гл. 5, п. II.Г.2). Если длительность интервала PQ варьирует, то возможна АВ-блокада 2 степени (см. гл. 5, п. II.Г.3).
2.Укорочение интервала PQ
а.Функциональное укорочение интервала PQ. PQ < 0,12 с. Наблюдается в норме, при повышении симпатического тонуса, артериальной гипертонии, гликогенозах.
б.Синдром WPW. PQ < 0,12 с, наличие дельта-волны, комплексы QRS широкие, интервал ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. См. гл. 6, п. XI.
в.АВ-узловой или нижнепредсердный ритм. PQ < 0,12 с, зубец P отрицательный в отведениях II, III, aVF. см. гл. 5, п. II.А.5.
3.Депрессия сегмента PQ: перикардит. Депрессия сегмента PQ во всех отведениях, кроме aVR, наиболее выражена в отведениях II, III и aVF. Депрессия сегмента PQ отмечается также при инфаркте предсердий, который возникает в 15% случаев инфаркта миокарда.
Г.Ширина комплекса QRS
1.0,10—0,11 с
а.Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Отклонение электрической оси сердца влево (от –30° до –90°). Низкий зубец R и глубокий зубец S в отведениях II, III и aVF. Высокий зубец R в отведениях I и aVL. Может регистрироваться небольшой зубец Q. В отведении aVR имеется зубец поздней активации (R'). Характерно смещение переходной зоны влево в грудных отведениях. Наблюдается при врожденных пороках и других органических поражениях сердца, изредка — у здоровых людей. Лечения не требует.
.
б.Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса. Отклонение электрической оси сердца вправо (> +90°). Низкий зубец R и глубокий зубец S в отведениях I и aVL. Может регистрироваться небольшой зубец Q в отведениях II, III, aVF. Отмечается при ИБС, изредка — у здоровых людей. Встречается нечасто. Необходимо исключить другие причины отклонения электрической оси сердца вправо: гипертрофию правого желудочка, ХОЗЛ, легочное сердце, боковой инфаркт миокарда, вертикальное положение сердца. Полную уверенность в диагнозе дает только сравнение с предыдущими ЭКГ. Лечения не требует.
в.Неполная блокада левой ножки пучка Гиса. Зазубренность зубца R или наличие позднего зубца R (R') в отведениях V5, V6. Широкий зубец S в отведениях V1, V2. Отсутствие зубца Q в отведениях I, aVL, V5, V6.
г.Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Поздний зубец R (R') в отведениях V1, V2. Широкий зубец S в отведениях V5, V6.
2.> 0,12 с
а.Блокада правой ножки пучка Гиса. Поздний зубец R в отведениях V1, V2 с косонисходящим сегментом ST и отрицательным зубцом T. Глубокий зубец S в отведениях I, V5, V6. Наблюдается при органических поражениях сердца: легочном сердце, болезни Ленегра, ИБС, изредка — в норме. Замаскированная блокада правой ножки пучка Гиса: форма комплекса QRS в отведении V1 соответствует блокаде правой ножки пучка Гиса, однако в отведениях I, aVL или V5, V6 регистрируется комплекс RSR'. Обычно это бывает обусловлено блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса, гипертрофией левого желудочка, инфарктом миокарда. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Е.
б.Блокада левой ножки пучка Гиса. Широкий зазубренный зубец R в отведениях I, V5, V6. Глубокий зубец S или QS в отведениях V1, V2. Отсутствие зубца Q в отведениях I, V5, V6. Наблюдается при гипертрофии левого желудочка, инфаркте миокарда, болезни Ленегра, ИБС, иногда — в норме. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Д.
в.Блокада правой ножки пучка Гиса и одной из ветвей левой ножки пучка Гиса. Сочетание двухпучковой блокады с АВ-блокадой 1 степени не следует расценивать как трехпучковую блокаду: удлинение интервала PQ может быть обусловлено замедлением проведения в АВ-узле, а не блокадой третьей ветви пучка Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Ж.
г.Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Расширение комплекса QRS (> 0,12 с) в отсутствие признаков блокады правой или левой ножки пучка Гиса. Отмечается при органических поражениях сердца, гиперкалиемии, гипертрофии левого желудочка, приеме антиаритмических средств классов Ia и Ic, при синдроме WPW. Лечения обычно не требует.
Д.Амплитуда комплекса QRS
1.Низкая амплитуда зубцов. Амплитуда комплекса QRS < 5 мм во всех отведениях от конечностей и < 10 мм во всех грудных отведениях. Встречается в норме, а также при экссудативном перикардите, амилоидозе, ХОЗЛ, ожирении, тяжелом гипотиреозе.
2.Высокоамплитудный комплекс QRS
а.Гипертрофия левого желудочка
1)Критерии Корнелла: (R в aVL + S в V3) > 28 мм у мужчин и > 20 мм у женщин (чувствительность 42%, специфичность 96%).
2)Критерии Эстеса
баллы
Увеличение амплитуды QRS (S в V1 или V2 > 30 мм; R в V5 или V6 > 30 мм; амплитуда зубца R или S в любом отведении от конечностей 20 мм)
3
Изменения сегмента ST и зубца T
в отсутствие сердечных гликозидов
3
на фоне сердечных гликозидов
1
Увеличение левого предсердия (изменения зубца P в отведении V1)
3
Отклонение электрической оси сердца влево
2
Ширина QRS 0,09 с
1
Время внутреннего отклонения (от начала комплекса QRS до вершины зубца R) в отведениях V5, V6 > 0,05 с
1
Достоверный диагноз гипертрофии левого желудочка — при сумме баллов 5, предположительный — при сумме баллов, равной 4 (чувствительность 54%, специфичность 97%).
3)Критерии Соколова—Лайона: (S в V1 + R в V5 или V6) > 35 мм (чувствительность 22%, специфичность 100%, критерий действителен для лиц старше 40 лет).
4)При блокаде правой ножки пучка Гиса надежных критериев нет.
5)При блокаде левой ножки пучка Гиса: (S в V2 + R в V5) > 45 мм (чувствительность 86%, специфичность 100%).
3.Высокий зубец R в отведении V1
а.Гипертрофия правого желудочка. Отклонение электрической оси сердца вправо; R/S 1 в V1 и/или R/S 1 в V6. В зависимости от формы комплекса QRS в отведении V1 выделяют три типа гипертрофии правого желудочка.
1)Тип A. Высокий R в отведении V1 (qR, R, rSR'), часто с косонисходящей депрессией сегмента ST и отрицательным зубцом T. Гипертрофия правого желудочка, как правило, резко выраженная (при стенозе легочной артерии, легочной гипертензии, синдроме Эйзенменгера).
2)Тип B. Комплекс типа RS или Rsr' в отведении V1; наблюдается при дефекте межпредсердной перегородки, митральном стенозе.
3)Тип C. Комплекс типа rS или rSr' с глубоким зубцом S в левых грудных отведениях (V5, V6). Чаще всего — при ХОЗЛ.
4.Комплексы с меняющейся амплитудой: электрическая альтернация. Альтернация комплекса QRS: чередование комплексов разной направленности и амплитуды. Наблюдается при экссудативном перикардите, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии и других органических поражениях сердца. Полная альтернация: альтернация зубца P, комплекса QRS и зубца T. Обычно наблюдается при экссудативном перикардите, часто — на фоне тампонады сердца.
Е.Зубец Q
1.Инфаркт миокарда. Ширина > 0,04 с (> 0,05 с в III отведении). Амплитуда > 2 мм либо 25% амплитуды зубца R ( 50% в отведении aVL, 15% в отведениях V4—V6).
2.Псевдоинфарктная кривая. Патологический зубец Q в отсутствие инфаркта миокарда. Причины: органические поражения сердца (особенно дилатационная кардиомиопатия и гипертрофическая кардиомиопатия, амилоидоз, миокардиты), заболевания опорно-двигательного аппарата, гипертрофия левого или правого желудочка, ХОЗЛ, легочное сердце, ТЭЛА, пневмоторакс, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, синдром WPW, заболевания ЦНС, гиперкальциемия, шок, гипоксия, панкреатит, операции, травмы сердца.
Ж.Зубец R
1.Смещение переходной зоны вправо. R/S > 1 в отведении V1 или V2. Встречается в норме, при гипертрофии правого желудочка, заднем инфаркте миокарда, миопатии Дюшенна, блокаде правой ножки пучка Гиса, синдроме WPW.
2.Смещение переходной зоны влево. Переходная зона смещена к V5 или V6. R/S < 1 в отведениях V5, V6. Встречается в норме, при передне-перегородочном и переднем инфаркте миокарда, дилатационной кардиомиопатии и гипертрофической кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка, ХОЗЛ, легочном сердце, гипертрофии правого желудочка, блокаде передней ветви левой ножки пучка Гиса, синдроме WPW.
3.Дельта-волна (дополнительная волна в начальной части желудочкового комплекса): синдром WPW. PQ < 0,12 с; расширенный комплекс QRS с дельта-волной. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж. Локализацию дополнительного пути можно установить по отведениям, в которых зарегистрирована отрицательная дельта-волна:
а.II, III, aVF — задний дополнительный путь;
б.I, aVL — левый боковой путь;
в.V1 с отклонением электрической оси сердца вправо — правый передне-перегородочный путь;
г.V1 с отклонением электрической оси сердца влево — правый боковой путь.
4.Зазубрина на нисходящем колене зубца R (зубец Осборна). Поздний положительный зубец в конечной части желудочкового комплекса. Наблюдается при гипотермии (лечение — см. гл. 8, п. IX.Е). По мере понижения температуры тела амплитуда зубца Осборна увеличивается.
З.Сегмент ST
1.Подъем сегмента ST
а.Повреждение миокарда. В нескольких отведениях — подъем сегмента ST выпуклостью вверх с переходом в зубец T. В реципрокных отведениях — депрессия сегмента ST. Часто регистрируется зубец Q. Изменения носят динамический характер; зубец T становится отрицательным прежде, чем сегмент ST возвращается на изолинию.
б.Перикардит. Подъем сегмента ST во многих отведениях (I—III, aVF, V3—V6). Отсутствие депрессии ST в реципрокных отведениях (кроме aVR). Отсутствие зубца Q. Депрессия сегмента PQ. Изменения носят динамический характер; зубец T становится отрицательным после того, как сегмент ST возвращается на изолинию.
в.Аневризма левого желудочка. Подъем сегмента ST, обычно с глубоким зубцом Q либо форма желудочкового комплекса — типа QS. Изменения сегмента ST и зубца T носят постоянный характер.
г.Синдром ранней реполяризации желудочков. Подъем сегмента ST выпуклостью вниз с переходом в конкордантный зубец T. Зазубрина на нисходящем колене зубца R. Широкий симметричный зубец T. Изменения сегмента ST и зубца T носят постоянный характер. Вариант нормы.
д.Прочие причины подъема сегмента
С. Погвизд
I.Определение ЧСС. Для определения ЧСС число сердечных циклов (интервалов RR) за 3 с умножают на 20.
II.Анализ ритма
А.ЧСС < 100 мин–1: отдельные виды аритмий — см. также рис. 5.1.
1.Нормальный синусовый ритм. Правильный ритм с ЧСС 60—100 мин–1. Зубец P положителен в отведениях I, II, aVF, отрицателен в aVR. За каждым зубцом P следует комплекс QRS (в отсутствие АВ-блокады). Интервал PQ 0,12 с (в отсутствие дополнительных путей проведения).
2.Синусовая брадикардия. Правильный ритм. ЧСС < 60 мин–1. Синусовые зубцы P. Интервал PQ 0,12 с. Причины: повышение парасимпатического тонуса (часто — у здоровых лиц, особенно во время сна; у спортсменов; вызванное рефлексом Бецольда—Яриша; при нижнем инфаркте миокарда или ТЭЛА); инфаркт миокарда (особенно нижний); прием лекарственных средств (бета-адреноблокаторов, верапамила, дилтиазема, сердечных гликозидов, антиаритмических средств классов Ia, Ib, Ic, амиодарона, клонидина, метилдофы, резерпина, гуанетидина, циметидина, лития); гипотиреоз, гипотермия, механическая желтуха, гиперкалиемия, повышение ВЧД, синдром слабости синусового узла. На фоне брадикардии нередко наблюдается синусовая аритмия (разброс интервалов PP превышает 0,16 с). Лечение — см. гл. 6, п. III.Б.
3.Эктопический предсердный ритм. Правильный ритм. ЧСС 50—100 мин–1. Зубец P обычно отрицателен в отведениях II, III, aVF. Интервал PQ обычно 0,12 с. Наблюдается у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Обычно возникает при замедлении синусового ритма (вследствие повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств или дисфункции синусового узла).
4.Миграция водителя ритма. Правильный или неправильный ритм. ЧСС < 100 мин–1. Синусовые и несинусовые зубцы P. Интервал PQ варьирует, может быть < 0,12 с. Наблюдается у здоровых лиц, спортсменов при органических поражениях сердца. Происходит перемещение водителя ритма из синусового узла в предсердия или АВ-узел. Лечения не требует.
5.АВ-узловой ритм. Медленный правильный ритм с узкими комплексами QRS (< 0,12 с). ЧСС 35—60 мин–1. Ретроградные зубцы P (могут располагаться как до, так и после комплекса QRS, а также наслаиваться на него; могут быть отрицательными в отведениях II, III, aVF). Интервал PQ < 0,12 с. Обычно возникает при замедлении синусового ритма (вследствие повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств или дисфункции синусового узла) или при АВ-блокаде. Ускоренный АВ-узловой ритм (ЧСС 70—130 мин–1) наблюдается при гликозидной интоксикации, инфаркте миокарда (обычно нижнем), ревматической атаке, миокардите и после операций на сердце.
6.Ускоренный идиовентрикулярный ритм. Правильный или неправильный ритм с широкими комплексами QRS (> 0,12 с). ЧСС 60—110 мин–1. Зубцы P: отсутствуют, ретроградные (возникают после комплекса QRS) или не связанные с комплексами QRS (АВ-диссоциация). Причины: ишемия миокарда, состояние после восстановления коронарной перфузии, гликозидная интоксикация, иногда — у здоровых людей. При медленном идиовентрикулярном ритме комплексы QRS выглядят так же, но ЧСС составляет 30—40 мин–1. Лечение — см. гл. 6, п. V.Д.
Б.ЧСС > 100 мин–1: отдельные виды аритмий — см. также рис. 5.2.
1.Синусовая тахикардия. Правильный ритм. Синусовые зубцы P обычной конфигурации (амплитуда их бывает увеличена). ЧСС 100—180 мин–1, у молодых лиц — до 200 мин–1. Постепенное начало и прекращение. Причины: физиологическая реакция на нагрузку, в том числе эмоциональную, боль, лихорадка, гиповолемия, артериальная гипотония, анемии, тиреотоксикоз, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, миокардиты, ТЭЛА, феохромоцитома, артериовенозные фистулы, действие лекарственных и иных средств (кофеин, алкоголь, никотин, катехоламины, гидралазин, тиреоидные гормоны, атропин, аминофиллин). Тахикардия не устраняется массажем каротидного синуса. Лечение — см. гл. 6, п. III.А.
2.Мерцательная аритмия. Ритм «неправильно неправильный». Отсутствие зубцов P, беспорядочные крупно- или мелковолновые колебания изолинии. Частота предсердных волн 350—600 мин–1. В отсутствие лечения частота желудочковых сокращений — 100—180 мин–1. Причины: митральные пороки, инфаркт миокарда, тиреотоксикоз, ТЭЛА, состояние после операции, гипоксия, ХОЗЛ, дефект межпредсердной перегородки, синдром WPW, синдром слабости синусового узла, употребление больших доз алкоголя, может также наблюдаться у здоровых лиц. Если в отсутствие лечения частота желудочковых сокращений мала, то можно думать о нарушенной проводимости. При гликозидной интоксикации (ускоренный АВ-узловой ритм и полная АВ-блокада) или на фоне очень высокой ЧСС (например, при синдроме WPW) ритм желудочковых сокращений может быть правильным. Лечение — см. гл. 6, п. IV.Б.
3.Трепетание предсердий. Правильный или неправильный ритм с пилообразными предсердными волнами (f), наиболее отчетливыми в отведениях II, III, aVF или V1. Ритм часто правильный с АВ-проведением от 2:1 до 4:1, но может быть неправильным, если АВ-проведение меняется. Частота предсердных волн 250—350 мин–1 при трепетании I типа и 350—450 мин–1 при трепетании II типа. Причины: см. гл. 6, п. IV. При АВ-проведении 1:1 частота желудочковых сокращений может достигать 300 мин–1, при этом из-за аберрантного проведения возможно расширение комплекса QRS. ЭКГ при этом напоминает таковую при желудочковой тахикардии; особенно часто это наблюдается при использовании антиаритмических средств класса Ia без одновременного назначения блокаторов АВ-проведения, а также при синдроме WPW. Мерцание-трепетание предсердий с хаотичными предсердными волнами разной формы возможно при трепетании одного предсердия и мерцании другого. Лечение — см. гл. 6, п. III.Ж.
4.Пароксизмальная АВ-узловая реципрокная тахикардия. Наджелудочковая тахикардия с узкими комплексами QRS. ЧСС 150—220 мин–1, обычно 180—200 мин–1. Зубец P обычно наслаивается на комплекс QRS или следует сразу после него (RP < 0,09 с). Начинается и прекращается внезапно. Причины: обычно иных поражений сердца нет. Контур обратного входа волны возбуждения — в АВ-узле. Возбуждение проводится антероградно по медленному (альфа) и ретроградно — по быстрому (бета) внутриузловому пути. Пароксизм обычно запускается предсердными экстрасистолами. Составляет 60—70% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса замедляет ЧСС и часто прекращает пароксизм. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.1.
5.Ортодромная наджелудочковая тахикардия при синдроме WPW. Правильный ритм. ЧСС 150—250 мин–1. Интервал RP обычно короткий, но может быть удлинен при медленном ретроградном проведении от желудочков к предсердиям. Начинается и прекращается внезапно. Обычно запускается предсердными экстрасистолами. Причины: синдром WPW, скрытые дополнительные пути проведения (см. гл. 6, п. XI.Г.2). Обычно иных поражений сердца нет, но возможно сочетание с аномалией Эбштейна, гипертрофической кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана. Нередко эффективен массаж каротидного синуса. При мерцательной аритмии у больных с явным дополнительным путем импульсы к желудочкам могут проводиться чрезвычайно быстро; комплексы QRS при этом широкие, как при желудочковой тахикардии, ритм неправильный. Существует опасность фибрилляции желудочков. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж.3.
6.Предсердная тахикардия (автоматическая или реципрокная внутрипредсердная). Правильный ритм. Предсердный ритм 100—200 мин–1. Несинусовые зубцы P. Интервал RP обычно удлинен, однако при АВ-блокаде 1 степени может быть укорочен. Причины: неустойчивая предсердная тахикардия возможна в отсутствие органических поражений сердца, устойчивая — при инфаркте миокарда, легочном сердце, других органических поражениях сердца. Механизм — эктопический очаг или обратный вход волны возбуждения внутри предсердий. Составляет 10% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.4.
7.Синоатриальная реципрокная тахикардия. ЭКГ — как при синусовой тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.1). Правильный ритм. Интервалы RP длинные. Начинается и прекращается внезапно. ЧСС 100—160 мин–1. Форма зубца P неотличима от синусового. Причины: может наблюдаться в норме, но чаще — при органических поражениях сердца. Механизм — обратный вход волны возбуждения внутри синусового узла или в синоатриальной зоне. Составляет 5—10% всех наджелудочковых тахикардий. Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию. Лечение — см. гл. 6, п. III.Д.3.
8.Атипичная форма пароксизмальной АВ-узловой реципрокной тахикардии. ЭКГ — как при предсердной тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.4). Комплексы QRS узкие, интервалы RP длинные. Зубец P обычно отрицательный в отведениях II, III, aVF. Контур обратного входа волны возбуждения — в АВ-узле. Возбуждение проводится антероградно по быстрому (бета) внутриузловому пути и ретроградно — по медленному (альфа) пути. Для диагностики может потребоваться электрофизиологическое исследование сердца. Составляет 5—10% всех случаев реципрокных АВ-узловых тахикардий (2—5% всех наджелудочковых тахикардий). Массаж каротидного синуса может прекратить пароксизм.
9.Ортодромная наджелудочковая тахикардия с замедленным ретроградным проведением. ЭКГ — как при предсердной тахикардии (см. гл. 5, п. II.Б.4). Комплексы QRS узкие, интервалы RP длинные. Зубец P обычно отрицательный в отведениях II, III, aVF. Ортодромная наджелудочковая тахикардия с медленным ретроградным проведением по дополнительному пути (обычно задней локализации). Тахикардия часто устойчивая. Бывает трудно отличить ее от автоматической предсердной тахикардии и реципрокной внутрипредсердной наджелудочковой тахикардии. Для диагностики может потребоваться электрофизиологическое исследование сердца. Массаж каротидного синуса иногда прекращает пароксизм. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж.3.
10.Политопная предсердная тахикардия. Неправильный ритм. ЧСС > 100 мин–1. Несинусовые зубцы P трех и более разных конфигураций. Разные интервалы PP, PQ и RR. Причины: у пожилых при ХОЗЛ, при легочном сердце, лечении аминофиллином, гипоксии, сердечной недостаточности, после операций, при сепсисе, отеке легких, сахарном диабете. Часто ошибочно диагностируют как мерцательную аритмию. Может перейти в мерцание/трепетание предсердий. Лечение — см. гл. 6, п. III.Г.
11.Пароксизмальная предсердная тахикардия с АВ-блокадой. Неправильный ритм с частотой предсердных волн 150—250 мин–1 и желудочковых комплексов 100—180 мин–1. Несинусовые зубцы P. Причины: гликозидная интоксикация (75%), органические поражения сердца (25%). На ЭКГ, как правило, — предсердная тахикардия с АВ-блокадой 2 степени (обычно типа Мобитц I). Массаж каротидного синуса вызывает замедление АВ-проведения, но не устраняет аритмию.
12.Желудочковая тахикардия. Обычно — правильный ритм с частотой 110—250 мин–1. Комплекс QRS > 0,12 с, обычно > 0,14 с. Сегмент ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. Причины: органические поражения сердца, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипоксия, ацидоз, лекарственные и иные средства (гликозидная интоксикация, антиаритмические средства, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, кофеин, алкоголь, никотин), пролапс митрального клапана, в редких случаях — у здоровых лиц. Может отмечаться АВ-диссоциация (независимые сокращения предсердий и желудочков). Электрическая ось сердца часто отклонена влево, регистрируются сливные комплексы. Может быть неустойчивой (3 и более комплекса QRS, но пароксизм длится менее 30 с) или устойчивой (> 30 с), мономорфной или полиморфной. Двунаправленная желудочковая тахикардия (с противоположной направленностью комплексов QRS) наблюдается главным образом при гликозидной интоксикации. Описана желудочковая тахикардия с узкими комплексами QRS (< 0,11 с). Дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3. Лечение — см. гл. 6, п. VI.Б.1.
13.Наджелудочковая тахикардия с аберрантным проведением. Обычно — правильный ритм. Продолжительность комплекса QRS обычно составляет 0,12—0,14 с. Отсутствуют АВ-диссоциация и сливные комплексы. Отклонение электрической оси сердца влево не характерно. Дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3.
14.Пируэтная тахикардия. Тахикардия с неправильным ритмом и широкими полиморфными желудочковыми комплексами; характерна типичная синусоидальная картина, при которой группы из двух и более желудочковых комплексов с одним направлением сменяются группами комплексов с противоположным направлением. Наблюдается при удлинении интервала QT. ЧСС — 150—250 мин–1. Причины: см. гл. 6, п. XIII.А. Приступы обычно кратковременны, однако имеется риск перехода в фибрилляцию желудочков. Пароксизму часто предшествует чередование длинных и коротких циклов RR. В отсутствие удлинения интервала QT подобную желудочковую тахикардию называют полиморфной. Лечение — см. гл. 6, п. XIII.А.
15.Фибрилляция желудочков. Хаотический неправильный ритм, комплексы QRS и зубцы T отсутствуют. Причины: см. гл. 5, п. II.Б.12. В отсутствие СЛР фибрилляция желудочков быстро (в течение 4—5 мин) приводит к смерти. Лечение — см. гл. 7, п. IV.
16.Аберрантное проведение. Проявляется широкими комплексами QRS вследствие замедленного проведения импульса от предсердий к желудочкам. Чаще всего это наблюдается, когда экстрасистолическое возбуждение достигает системы Гиса—Пуркинье в фазу относительной рефрактерности. Длительность рефрактерного периода системы Гиса—Пуркинье обратно пропорциональна ЧСС; если на фоне длинных интервалов RR возникает экстрасистола (короткий интервал RR) или начинается наджелудочковая тахикардия, то возникает аберрантное проведение. При этом возбуждение обычно проводится по левой ножке пучка Гиса, и аберрантные комплексы выглядят как при блокаде правой ножки пучка Гиса. Изредка аберрантные комплексы выглядят как при блокаде левой ножки пучка Гиса.
17.ЭКГ при тахикардиях с широкими комплексами QRS (дифференциальный диагноз желудочковой и наджелудочковой тахикардии с аберрантным проведением — см. рис. 5.3). Критерии желудочковой тахикардии:
а.АВ-диссоциация.
б.Отклонение электрической оси сердца влево.
в.QRS > 0,14 с.
г.Особенности комплекса QRS в отведениях V1 и V6 (см. рис. 5.3).
В.Эктопические и замещающие сокращения
1.Предсердные экстрасистолы. Внеочередной несинусовый зубец P, за которым следует нормальный или аберрантный комплекс QRS. Интервал PQ — 0,12—0,20 с. Интервал PQ ранней экстрасистолы может превышать 0,20 с. Причины: бывают у здоровых лиц, при усталости, стрессе, у курильщиков, под действием кофеина и алкоголя, при органических поражениях сердца, легочном сердце. Компенсаторная пауза обычно неполная (интервал между пред- и постэкстрасистолическим зубцами P меньше удвоенного нормального интервала PP). Лечение — см. гл. 6, п. III.В.
2.Блокированные предсердные экстрасистолы. Внеочередной несинусовый зубец P, за которым не следует комплекс QRS. Через АВ-узел, находящийся в периоде рефрактерности, предсердная экстрасистола не проводится. Экстрасистолический зубец P иногда наслаивается на зубец T, и распознать его трудно; в этих случаях блокированную предсердную экстрасистолу ошибочно принимают за синоатриальную блокаду или остановку синусового узла.
3.АВ-узловые экстрасистолы. Внеочередной комплекс QRS с ретроградным (отрицательным в отведениях II, III, aVF) зубцом P, который может регистрироваться до или после комплекса QRS либо наслаиваться на него. Форма комплекса QRS обычная; при аберрантном проведении может напоминать желудочковую экстрасистолу. Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Источник экстрасистолии — АВ-узел. Компенсаторная пауза может быть полной или неполной. Лечение — см. гл. 6, п. V.А.
4.Желудочковые экстрасистолы. Внеочередной, широкий (> 0,12 с) и деформированный комплекс QRS. Сегмент ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. Причины: см. гл. 5, п. II.Б.12. Зубец P может быть не связан с экстрасистолами (АВ-диссоциация) либо быть отрицательным и следовать за комплексом QRS (ретроградный зубец P). Компенсаторная пауза обычно полная (интервал между пред- и постэкстрасистолическим зубцами P равен удвоенному нормальному интервалу PP). Лечение — см. гл. 6, п. V.В.
5.Замещающие АВ-узловые сокращения. Напоминают АВ-узловые экстрасистолы, однако интервал до замещающего комплекса не укорочен, а удлинен (соответствует ЧСС 35—60 мин–1). Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Источник замещающего импульса — латентный водитель ритма в АВ-узле. Часто наблюдается при замедлении синусового ритма в результате повышения парасимпатического тонуса, приема лекарственных средств (например, сердечных гликозидов) и дисфункции синусового узла.
6.Замещающие идиовентрикулярные сокращения. Напоминают желудочковые экстрасистолы, однако интервал до замещающего сокращения не укорочен, а удлинен (соответствует ЧСС 20—50 мин–1). Причины: бывают у здоровых лиц и при органических поражениях сердца. Замещающий импульс исходит из желудочков. Замещающие идиовентрикулярные сокращения обычно наблюдаются при замедлении синусового и АВ-узлового ритма.
Г.Нарушения проведения
1.Синоатриальная блокада. Удлиненный интервал PP кратен нормальному. Причины: некоторые лекарственные средства (сердечные гликозиды, хинидин, прокаинамид), гиперкалиемия, дисфункция синусового узла, инфаркт миокарда, повышение парасимпатического тонуса. Иногда отмечается периодика Венкебаха (постепенное укорочение интервала PP вплоть до выпадения очередного цикла).
2.АВ-блокада 1 степени. Интервал PQ > 0,20 с. Каждому зубцу P соответствует комплекс QRS. Причины: наблюдается у здоровых лиц, спортсменов, при повышении парасимпатического тонуса, приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, хинидина, прокаинамида, пропранолола, верапамила), ревматической атаке, миокардитах, врожденных пороках сердца (дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток). При узких комплексах QRS наиболее вероятный уровень блокады — АВ-узел. Если комплексы QRS широкие, нарушение проведения возможно как в АВ-узле, так и в пучке Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.А.
3.АВ-блокада 2 степени типа Мобитц I (с периодикой Венкебаха). Нарастающее удлинение интервала PQ вплоть до выпадения комплекса QRS. Причины: наблюдается у здоровых лиц, спортсменов, при приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, клонидина, метилдофы, флекаинида, энкаинида, пропафенона, лития), при инфаркте миокарда (особенно нижнем), ревматической атаке, миокардитах. При узких комплексах QRS наиболее вероятный уровень блокады — АВ-узел. Если комплексы QRS широкие, нарушение проведения импульса возможно как в АВ-узле, так и в пучке Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Б.1.
4.АВ-блокада 2 степени типа Мобитц II. Периодическое выпадение комплексов QRS. Интервалы PQ одинаковы. Причины: почти всегда возникает на фоне органического поражения сердца. Задержка импульса происходит в пучке Гиса. АВ-блокада 2:1 бывает как типа Мобитц I, так и Мобитц II: узкие комплексы QRS более характерны для АВ-блокады типа Мобитц I, широкие — для АВ-блокады типа Мобитц II. При АВ-блокаде высокой степени выпадают два и более последовательных желудочковых комплекса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Б.2.
5.Полная АВ-блокада. Предсердия и желудочки возбуждаются независимо друг от друга. Частота сокращений предсердий превышает частоту сокращений желудочков. Одинаковые интервалы PP и одинаковые интервалы RR, интервалы PQ варьируют. Причины: полная АВ-блокада бывает врожденной. Приобретенная форма полной АВ-блокады возникает при инфаркте миокарда, изолированной болезни проводящей системы сердца (болезнь Ленегра), аортальных пороках, приеме некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов, хинидина, прокаинамида), эндокардите, лаймской болезни, гиперкалиемии, инфильтративных заболеваниях (амилоидоз, саркоидоз), коллагенозах, травмах, ревматической атаке. Блокада проведения импульса возможна на уровне АВ-узла (например, при врожденной полной АВ-блокаде с узкими комплексами QRS), пучка Гиса или дистальных волокон системы Гиса—Пуркинье. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.В.
III.Определение электрической оси сердца. Направление электрической оси сердца примерно соответствует направлению наибольшего суммарного вектора деполяризации желудочков. Для определения направления электрической оси сердца необходимо подсчитать алгебраическую сумму зубцов амплитуды комплекса QRS в отведениях I, II и aVF (из амплитуды положительной части комплекса вычесть амплитуду отрицательной части комплекса) и далее руководствоваться табл. 5.1.
А.Причины отклонения электрической оси сердца вправо: ХОЗЛ, легочное сердце, гипертрофия правого желудочка, блокада правой ножки пучка Гиса, боковой инфаркт миокарда, блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса, отек легких, декстрокардия, синдром WPW. Бывает в норме. Сходная картина наблюдается при неправильном наложении электродов.
Б.Причины отклонения электрической оси сердца влево: блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, нижний инфаркт миокарда, блокада левой ножки пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка, дефект межпредсердной перегородки типа ostium primum, ХОЗЛ, гиперкалиемия. Бывает в норме.
В.Причины резкого отклонения электрической оси сердца вправо: блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса на фоне гипертрофии правого желудочка, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса при боковом инфаркте миокарда, гипертрофия правого желудочка, ХОЗЛ.
IV.Анализ зубцов и интервалов. Интервал ЭКГ — промежуток от начала одного зубца до начала другого зубца. Сегмент ЭКГ — промежуток от конца одного зубца до начала следующего зубца. При скорости записи 25 мм/с каждая маленькая клеточка на бумажной ленте соответствует 0,04 с.
А.Нормальная ЭКГ в 12 отведениях
1.Зубец P. Положителен в отведениях I, II, aVF, отрицателен в aVR, может быть отрицательным или двухфазным в отведениях III, aVL, V1, V2.
2.Интервал PQ. 0,12—0,20 с.
3.Комплекс QRS. Ширина — 0,06—0,10 с. Небольшой зубец Q (ширина < 0,04 с, амплитуда < 2 мм) бывает во всех отведениях кроме aVR, V1 и V2. Переходная зона грудных отведений (отведение, в котором амплитуды положительной и отрицательной части комплекса QRS одинаковы) обычно находится между V2 и V4.
4.Сегмент ST. Обычно на изолинии. В отведениях от конечностей в норме возможны депрессия до 0,5 мм, подъем до 1 мм. В грудных отведениях возможен подъем ST до 3 мм выпуклостью вниз (синдром ранней реполяризации желудочков, см. гл. 5, п. IV.З.1.г).
5.Зубец T. Положителен в отведениях I, II, V3—V6. Отрицателен в aVR, V1. Может быть положительным, уплощенным, отрицательным или двухфазным в отведениях III, aVL, aVF, V1 и V2. У здоровых молодых людей бывает отрицательный зубец T в отведениях V1—V3 (стойкий ювенильный тип ЭКГ).
6.Интервал QT. Длительность обратно пропорциональна ЧСС; обычно колеблется в пределах 0,30—0,46 с. QTc = QT/ÖRR, где QTc — корригированный интервал QT; в норме QTc 0,46 у мужчин и 0,47 у женщин.
Ниже приводятся некоторые состояния, для каждого из которых указаны характерные ЭКГ-признаки. Нужно, однако, иметь в виду, что ЭКГ-критерии не обладают стопроцентной чувствительностью и специфичностью, поэтому перечисленные признаки могут быть выявлены порознь или в разных сочетаниях либо отсутствовать вовсе.
Б.Зубец P
1.Высокий остроконечный P во II отведении: увеличение правого предсердия. Амплитуда зубца P во II отведении > 2,5 мм (P pulmonale). Специфичность составляет лишь 50%, в 1/3 случаев P pulmonale вызван увеличением левого предсердия. Отмечается при ХОЗЛ, врожденных пороках сердца, застойной сердечной недостаточности, ИБС.
2.Отрицательный P в I отведении
а.Декстрокардия. Отрицательные зубцы P и T, инвертированный комплекс QRS в I отведении без нарастания амплитуды зубца R в грудных отведениях. Декстрокардия может быть одним из проявлений situs inversus (обратное расположение внутренних органов) или изолированной. Изолированная декстрокардия часто сочетается с другими врожденными пороками, включая корригированную транспозицию магистральных артерий, стеноз легочной артерии, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок.
б.Неправильно наложены электроды. Если электрод, предназначенный для левой руки, наложен на правую, то регистрируются отрицательные зубцы P и T, инвертированный комплекс QRS с нормальным расположением переходной зоны в грудных отведениях.
3.Глубокий отрицательный P в отведении V1: увеличение левого предсердия. P mitrale: в отведении V1 конечная часть (восходящее колено) зубца P расширена (> 0,04 с), амплитуда его > 1 мм, зубец P расширен во II отведении (> 0,12 с). Наблюдается при митральных и аортальных пороках, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда. Специфичность данных признаков — выше 90%.
4.Отрицательный зубец P во II отведении: эктопический предсердный ритм. Интервал PQ обычно > 0,12 с, зубец P отрицателен в отведениях II, III, aVF. См. гл. 5, п. II.А.3.
В.Интервал PQ
1.Удлинение интервала PQ: АВ-блокада 1 степени. Интервалы PQ одинаковые и превышают 0,20 с (см. гл. 5, п. II.Г.2). Если длительность интервала PQ варьирует, то возможна АВ-блокада 2 степени (см. гл. 5, п. II.Г.3).
2.Укорочение интервала PQ
а.Функциональное укорочение интервала PQ. PQ < 0,12 с. Наблюдается в норме, при повышении симпатического тонуса, артериальной гипертонии, гликогенозах.
б.Синдром WPW. PQ < 0,12 с, наличие дельта-волны, комплексы QRS широкие, интервал ST и зубец T дискордантны комплексу QRS. См. гл. 6, п. XI.
в.АВ-узловой или нижнепредсердный ритм. PQ < 0,12 с, зубец P отрицательный в отведениях II, III, aVF. см. гл. 5, п. II.А.5.
3.Депрессия сегмента PQ: перикардит. Депрессия сегмента PQ во всех отведениях, кроме aVR, наиболее выражена в отведениях II, III и aVF. Депрессия сегмента PQ отмечается также при инфаркте предсердий, который возникает в 15% случаев инфаркта миокарда.
Г.Ширина комплекса QRS
1.0,10—0,11 с
а.Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Отклонение электрической оси сердца влево (от –30° до –90°). Низкий зубец R и глубокий зубец S в отведениях II, III и aVF. Высокий зубец R в отведениях I и aVL. Может регистрироваться небольшой зубец Q. В отведении aVR имеется зубец поздней активации (R'). Характерно смещение переходной зоны влево в грудных отведениях. Наблюдается при врожденных пороках и других органических поражениях сердца, изредка — у здоровых людей. Лечения не требует.
.
б.Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса. Отклонение электрической оси сердца вправо (> +90°). Низкий зубец R и глубокий зубец S в отведениях I и aVL. Может регистрироваться небольшой зубец Q в отведениях II, III, aVF. Отмечается при ИБС, изредка — у здоровых людей. Встречается нечасто. Необходимо исключить другие причины отклонения электрической оси сердца вправо: гипертрофию правого желудочка, ХОЗЛ, легочное сердце, боковой инфаркт миокарда, вертикальное положение сердца. Полную уверенность в диагнозе дает только сравнение с предыдущими ЭКГ. Лечения не требует.
в.Неполная блокада левой ножки пучка Гиса. Зазубренность зубца R или наличие позднего зубца R (R') в отведениях V5, V6. Широкий зубец S в отведениях V1, V2. Отсутствие зубца Q в отведениях I, aVL, V5, V6.
г.Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Поздний зубец R (R') в отведениях V1, V2. Широкий зубец S в отведениях V5, V6.
2.> 0,12 с
а.Блокада правой ножки пучка Гиса. Поздний зубец R в отведениях V1, V2 с косонисходящим сегментом ST и отрицательным зубцом T. Глубокий зубец S в отведениях I, V5, V6. Наблюдается при органических поражениях сердца: легочном сердце, болезни Ленегра, ИБС, изредка — в норме. Замаскированная блокада правой ножки пучка Гиса: форма комплекса QRS в отведении V1 соответствует блокаде правой ножки пучка Гиса, однако в отведениях I, aVL или V5, V6 регистрируется комплекс RSR'. Обычно это бывает обусловлено блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса, гипертрофией левого желудочка, инфарктом миокарда. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Е.
б.Блокада левой ножки пучка Гиса. Широкий зазубренный зубец R в отведениях I, V5, V6. Глубокий зубец S или QS в отведениях V1, V2. Отсутствие зубца Q в отведениях I, V5, V6. Наблюдается при гипертрофии левого желудочка, инфаркте миокарда, болезни Ленегра, ИБС, иногда — в норме. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Д.
в.Блокада правой ножки пучка Гиса и одной из ветвей левой ножки пучка Гиса. Сочетание двухпучковой блокады с АВ-блокадой 1 степени не следует расценивать как трехпучковую блокаду: удлинение интервала PQ может быть обусловлено замедлением проведения в АВ-узле, а не блокадой третьей ветви пучка Гиса. Лечение — см. гл. 6, п. VIII.Ж.
г.Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Расширение комплекса QRS (> 0,12 с) в отсутствие признаков блокады правой или левой ножки пучка Гиса. Отмечается при органических поражениях сердца, гиперкалиемии, гипертрофии левого желудочка, приеме антиаритмических средств классов Ia и Ic, при синдроме WPW. Лечения обычно не требует.
Д.Амплитуда комплекса QRS
1.Низкая амплитуда зубцов. Амплитуда комплекса QRS < 5 мм во всех отведениях от конечностей и < 10 мм во всех грудных отведениях. Встречается в норме, а также при экссудативном перикардите, амилоидозе, ХОЗЛ, ожирении, тяжелом гипотиреозе.
2.Высокоамплитудный комплекс QRS
а.Гипертрофия левого желудочка
1)Критерии Корнелла: (R в aVL + S в V3) > 28 мм у мужчин и > 20 мм у женщин (чувствительность 42%, специфичность 96%).
2)Критерии Эстеса
баллы
Увеличение амплитуды QRS (S в V1 или V2 > 30 мм; R в V5 или V6 > 30 мм; амплитуда зубца R или S в любом отведении от конечностей 20 мм)
3
Изменения сегмента ST и зубца T
в отсутствие сердечных гликозидов
3
на фоне сердечных гликозидов
1
Увеличение левого предсердия (изменения зубца P в отведении V1)
3
Отклонение электрической оси сердца влево
2
Ширина QRS 0,09 с
1
Время внутреннего отклонения (от начала комплекса QRS до вершины зубца R) в отведениях V5, V6 > 0,05 с
1
Достоверный диагноз гипертрофии левого желудочка — при сумме баллов 5, предположительный — при сумме баллов, равной 4 (чувствительность 54%, специфичность 97%).
3)Критерии Соколова—Лайона: (S в V1 + R в V5 или V6) > 35 мм (чувствительность 22%, специфичность 100%, критерий действителен для лиц старше 40 лет).
4)При блокаде правой ножки пучка Гиса надежных критериев нет.
5)При блокаде левой ножки пучка Гиса: (S в V2 + R в V5) > 45 мм (чувствительность 86%, специфичность 100%).
3.Высокий зубец R в отведении V1
а.Гипертрофия правого желудочка. Отклонение электрической оси сердца вправо; R/S 1 в V1 и/или R/S 1 в V6. В зависимости от формы комплекса QRS в отведении V1 выделяют три типа гипертрофии правого желудочка.
1)Тип A. Высокий R в отведении V1 (qR, R, rSR'), часто с косонисходящей депрессией сегмента ST и отрицательным зубцом T. Гипертрофия правого желудочка, как правило, резко выраженная (при стенозе легочной артерии, легочной гипертензии, синдроме Эйзенменгера).
2)Тип B. Комплекс типа RS или Rsr' в отведении V1; наблюдается при дефекте межпредсердной перегородки, митральном стенозе.
3)Тип C. Комплекс типа rS или rSr' с глубоким зубцом S в левых грудных отведениях (V5, V6). Чаще всего — при ХОЗЛ.
4.Комплексы с меняющейся амплитудой: электрическая альтернация. Альтернация комплекса QRS: чередование комплексов разной направленности и амплитуды. Наблюдается при экссудативном перикардите, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии и других органических поражениях сердца. Полная альтернация: альтернация зубца P, комплекса QRS и зубца T. Обычно наблюдается при экссудативном перикардите, часто — на фоне тампонады сердца.
Е.Зубец Q
1.Инфаркт миокарда. Ширина > 0,04 с (> 0,05 с в III отведении). Амплитуда > 2 мм либо 25% амплитуды зубца R ( 50% в отведении aVL, 15% в отведениях V4—V6).
2.Псевдоинфарктная кривая. Патологический зубец Q в отсутствие инфаркта миокарда. Причины: органические поражения сердца (особенно дилатационная кардиомиопатия и гипертрофическая кардиомиопатия, амилоидоз, миокардиты), заболевания опорно-двигательного аппарата, гипертрофия левого или правого желудочка, ХОЗЛ, легочное сердце, ТЭЛА, пневмоторакс, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, синдром WPW, заболевания ЦНС, гиперкальциемия, шок, гипоксия, панкреатит, операции, травмы сердца.
Ж.Зубец R
1.Смещение переходной зоны вправо. R/S > 1 в отведении V1 или V2. Встречается в норме, при гипертрофии правого желудочка, заднем инфаркте миокарда, миопатии Дюшенна, блокаде правой ножки пучка Гиса, синдроме WPW.
2.Смещение переходной зоны влево. Переходная зона смещена к V5 или V6. R/S < 1 в отведениях V5, V6. Встречается в норме, при передне-перегородочном и переднем инфаркте миокарда, дилатационной кардиомиопатии и гипертрофической кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка, ХОЗЛ, легочном сердце, гипертрофии правого желудочка, блокаде передней ветви левой ножки пучка Гиса, синдроме WPW.
3.Дельта-волна (дополнительная волна в начальной части желудочкового комплекса): синдром WPW. PQ < 0,12 с; расширенный комплекс QRS с дельта-волной. Лечение — см. гл. 6, п. XI.Ж. Локализацию дополнительного пути можно установить по отведениям, в которых зарегистрирована отрицательная дельта-волна:
а.II, III, aVF — задний дополнительный путь;
б.I, aVL — левый боковой путь;
в.V1 с отклонением электрической оси сердца вправо — правый передне-перегородочный путь;
г.V1 с отклонением электрической оси сердца влево — правый боковой путь.
4.Зазубрина на нисходящем колене зубца R (зубец Осборна). Поздний положительный зубец в конечной части желудочкового комплекса. Наблюдается при гипотермии (лечение — см. гл. 8, п. IX.Е). По мере понижения температуры тела амплитуда зубца Осборна увеличивается.
З.Сегмент ST
1.Подъем сегмента ST
а.Повреждение миокарда. В нескольких отведениях — подъем сегмента ST выпуклостью вверх с переходом в зубец T. В реципрокных отведениях — депрессия сегмента ST. Часто регистрируется зубец Q. Изменения носят динамический характер; зубец T становится отрицательным прежде, чем сегмент ST возвращается на изолинию.
б.Перикардит. Подъем сегмента ST во многих отведениях (I—III, aVF, V3—V6). Отсутствие депрессии ST в реципрокных отведениях (кроме aVR). Отсутствие зубца Q. Депрессия сегмента PQ. Изменения носят динамический характер; зубец T становится отрицательным после того, как сегмент ST возвращается на изолинию.
в.Аневризма левого желудочка. Подъем сегмента ST, обычно с глубоким зубцом Q либо форма желудочкового комплекса — типа QS. Изменения сегмента ST и зубца T носят постоянный характер.
г.Синдром ранней реполяризации желудочков. Подъем сегмента ST выпуклостью вниз с переходом в конкордантный зубец T. Зазубрина на нисходящем колене зубца R. Широкий симметричный зубец T. Изменения сегмента ST и зубца T носят постоянный характер. Вариант нормы.
д.Прочие причины подъема сегмента
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 15:05
(ссылка)
ИССЛЕДОВАНИЕ SHARM
Эффективность кандесартана в лечении сердечной недостаточности: результаты программы CHARMЖ.Д.Кобалава, Л.Г.Александрия, К.М.Гудков
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии, кафедра факультетской терапии Российского университета дружбы народов, Москва
Роль блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) — одна из наиболее важных и интересных проблем, которая начала активно изучаться вскоре после появления препаратов этого класса. Результаты нескольких крупномасштабных исследований с использованием БРА оказались противоречивыми. Недавнее завершение программы CHARM, продемонстрировавшей благоприятные эффекты кандесартана в разных субпопуляциях пациентов с ХСН, стало одним из наиболее значительных этапов в изучении этой проблемы.
История изучения свойств БРА при ХСН
Ангиотензин II играет важную роль в процессах ремо-делирования сердца и сосудов, прогрессировании ХСН, поэтому появление БРА, которые обеспечивают наиболее полную блокаду его эффектов, открыло новые перспективы в лечении этого заболевания. К настоящему времени завершены несколько крупномасштабных контролируемых исследований представителей этого класса при ХСН - ELITE и ELITE II (лозартан), Val-HeFT (валсартан) [1,2]. Их результаты оказались неоднозначными (табл. 1).
Так, если в ELITE было выявлено выраженное статистически значимое снижение смертности (вторичная конечная точка) на фоне терапии лозартаном, то в более крупном исследовании ELITE II (3152 больных) не было получено достоверных различий общей смертности между группами каптоприла и лозартана [1]. Необходимо отметить, что в исследованиях ELITE и ELITE II лозартан назначали в сравнительно небольшой дозе (50 мг/сут), в то время как доза каптоприла приближалась к максимальной (150 мг/сут).
Вторым крупным исследованием стало Val-HeFT, в которое были включены 5010 больных, которых наблюдали в среднем в течение 2 лет [2]. Целью исследования было изучение возможности повышения эффективности терапии ХСН при добавлении к стандартному режиму лечения (подавляющее большинство больных получали ингибиторы АПФ, около трети — бета-адреноб-локаторы) валсартана в высокой дозе (целевая суточная доза 320 мг, в среднем 254 мг). Достоверных различий общей смертности или смертности от ХСН между группами валсартана и плацебо не выявили, однако применение валсартана привело к значительному снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (на 24%, р<0,001). В небольшой (7%) подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АПФ в связи с непереносимостью, валсартан вызывал снижение общей смертности и заболеваемости.
На основании результатов этих исследований было признано, что БРА могут применяться для лечения ХСН вместо ингибиторов АПФ при непереносимости последних, однако вопрос о возможных преимуществах БРА (или комбинации БРА + ингибитор АПФ) перед ингибиторами АПФ остался открытым [3]. Кроме того, возник вопрос о безопасности комбинации БРА + ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор ("полная нейрогор-мональная блокада") [4].
Первые исследования кандесартана при ХСН
До начала проекта CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) возможность применения кандесартана при ХСН была изучена в нескольких сравнительно небольших исследованиях.
В двойном слепом исследовании STRETCH (Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan cilexetil in Heart failure) 844 пациента в течении 12 нед получали различные дозы кандесартана (4, 8 и 16 мг/сут) или плацебо [5]. Кандесартан вызывал регресс симптомов ХСН и увеличение толерантности к физической нагрузке в сравнении с плацебо.
ТАБЛИЦА 1.
Основные клинические исследования, в которых изучалась эффективность БРА при ХСН
Исследование
N
Пациенты
Терапия
Конечные точки
Примечания
ELITE, 1997
722
≥65 лет, NYHA II-IV
Лозартан 50 мг или каптоприл 150 мг
(1) Нет различий в нарушении функции почек (2) Значительное снижение (на 48%) смертности при лечении лозартаном
Изучение влияния лозартана на смертность не планировалось. Число случаев смерти было небольшим. Частота внезапной смерти была ниже в группе лозартана. 16% пациентов получали бета-блокаторы
ELITE II, 1999
3152
≥60 лет, NYHA II-IV
Лозартан 50 мг или каптоприл 150 мг
Нет различий в (1) общей смертности, (2) частоте остановок сердца с реанимацией и/или внезапной сердечной смерти и (3) общей смертности, частоте госпитализаций и безопасности
Планировалась проверка гипотезы о преимуществе лозартана перед каптоприлом. Лозартан лучше переносился. Суточная доза его, вероятно, была субтерапевтической. 24% пациентов получали бета-блокаторы
Val-HeFT, 2000
5010
≥18лет, NYHA II-IV
Валсартан 320 мг или плацебо ±ингибитор АПФ, бета-блокатор, дигоксин, диуретики
(1) Нет различий в общей смертности (2) Значительное снижение заболеваемости/смертности и частоты госпитализации по поводу ХСН
Цель — сравнение комбинации БРА +ингибитор АПФ и монотерапии ингибитором АПФ. У небольшой (7%) части пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ выявлено снижение общей смертности. Отмечено увеличение смертности у больных, получавших валсартан + ингибитор АПФ + бета-блокатор (всего их принимали 36% больных).
CHARM, 2003
7601
≥18лет, NYHA II-IV
Кандесартан 32 мг или плацебо
В программе в целом выявлено снижение общей смертности. В каждом исследовании отмечено снижение суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН.
Впервые получены данные о преимуществе БРА перед плацебо и комбинации БРА + ингибитор АПФ перед монотерапией ингибитором АПФ по влиянию на смертность. Снижение частоты развития сахарного диабета. Самая высокая частота использования бета-блокаторов (55%); не получено данных о неблагоприятном взаимодействии кандесартан +ингибитор АПФ + бета-блокатор
В плацебоконтролируемом исследовании SPICE (Study of Patients, Intolerant to Converting Enzyme inhibitors) кандесартан в дозе до 16 мг/сут в течение 12 нед получали две трети из 277 больных ХСН, не переносивших ингибиторы АПФ [6]. Исследование SPICE продемонстрировало прекрасную переносимость канде-сартана, однако из-за небольшого числа пациентов и продолжительности наблюдения удалось выявить только тенденцию к снижению риска декомпенсации ХСН и уменьшению числа госпитализаций в группе канде-сартана.
Целью исследования RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies Юг Left Ventricular Dysfunction) была сравнительная оценка влияния монотерапии кан-десартаном (4, 8 и 16 мг), эналаприлом (20 мг) и комбинации двух препаратов (4 или 8 мг кандесартана и 20 мг эналаприла) на функцию левого желудочка у 768 больных ХСН [7]. В течение 43 нед комбинация кандесартана и эналаприла предупреждала ремоделирование левого желудочка в большей степени, чем монотерапия двумя препаратами. БРА оказывал сопоставимое с эналаприлом влияние на функциональное состояние левого желудочка, физическую активность и качество
жизни. Однако исследование RESOLVD пришлось прекратить досрочно из-за того, что в группах больных, получавших кандесартан и комбинацию кандесартана с эналаприлом, была выявлена более высокая смертность (соответственно, 6,1 и 8,7%), чем в группе эналаприла (3,7%). С одной стороны, это могло объясняться тем, что помимо кандесартана и эналаприла пациенты получали метопролол CR/XL, а результаты ELITE II и Val-HeFT свидетельствовали о возможности неблагоприятного взаимодействия между бета-адреноблокаторами и БРА. С другой стороны, нельзя было исключить роль сравнительно небольшого объема выборки.
Программа CHARM
Программа CHARM была разработана для изучения влияния кандесартана на заболеваемость и смертность у различных категорий пациентов с ХСН [8,9]. В программу включили 7601 больного из 26 стран, что делает CHARM крупнейшим в истории исследованием БРА при ХСН.
В 3 независимых рандомизированных плацебокон-тролируемых исследованиях, из которых состояла программа CHARM, принимали участие пациенты в возрасте 18 лет и старше с ХСН II-IV функционального класса:
ТАБЛИЦА 2.
Результаты программы CHARM в целом
Кандесартан (n=3803)
Плацебо (n=3796)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Смерть от всех причин
886 (23%)
945 (25%)
0,90 (0,83-0,99)
0,032
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
1150(30,2%)
1310 (34,5%)
0,82 (0,75-0,88)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть
691 (18,2%)
769 (20,3%)
0,87 (0,78-0,96)
0,006
Госпитализация по поводу ХСН
757 (19,9%)
918 (24,2%)
0,77 (0,70-0,84)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
1213 (31,9%)
1369 (36,1%)
0,82 (0,76-0,89)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
1269 (33,4%)
1420 (37,4%)
0,83 (0,77-0,90)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
1404 (36,9%)
1549 (40,8%)
0,85 (0,79-0,92)
<0,0001
Примечание: здесь и в табл. 4, 6, * ковариационно корректированное с учетом различных параметров при включении. ИМ — инфаркт миокарда
Рис. 2.
Основные результаты исследований CHARM. Слева - в пользу кандесартана, справа - в пользу плацебо
CHARM-Added: пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <40%), получающие ингибитор АПФ в адекватной дозе;
CHARM-Alternative: пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <40%), не переносящие ингибиторы АПФ;
CHARM-Preserved: пациенты с сохранной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса >40%), не получающие ингибитор АПФ.
Во всех 3 исследованиях целевая доза кандесартана составляла 32 мг один раз в сутки. В качестве первичной конечной точки для программы в целом была выбрана смертность от всех причин; кроме того, первичными конечными точками служили сердечно-сосудистая смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН.
Программа CHARM была призвана ответить на следующие ключевые вопросы:
Результаты программы в целом
В программу CHARM был включен 7601 пациент, однако двое больных были рандомизированы с нарушением протокола, поэтому анализируются данные 7599 пациентов (3803 получали кандесартан и 3796 — плацебо) [10]. Программа была завершена 31 марта 2003 г. через 2 года после рандомизации последнего пациента. Средняя продолжительность наблюдения составила 37,7 мес.
К концу исследования умерли от любых причин (первичная конечная точка исследования в целом, табл. 2) 886 (23%) пациентов в группе кандесартана и 945 (25%) в группе плацебо (некорректированное отношение рисков 0,91, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-1,00, р=0,055; ковариационно корректированное отношение рисков 0,90, 95% ДИ 0,82-0,99, р=0,032) [10]. Более низкая смертность в группе кандесартана была связана со снижением сердечно-сосудистой смертности: 691 случай (18%) в группе кандесартана и 769 (20%) — в группе плацебо (некорректированное отношение рисков 0,88, 95% ДИ 0,79-0,97, р=0,012; ковариационно корректированное отношение рисков 0,87, 95% ДИ 0,78-0,96, р=0,006). Указанное различие между группами было наиболее показательным в первые годы терапии.
Уменьшение смертности при лечении кандесартаном наблюдалось в подгруппе пациентов с фракцией выброса левого желудочка <40%, у которых была значительно ниже как смертность от всех причин (0,88; 95% ДИ 0,79-0,98, р=0,018), так и сердечно-сосудистая смертность (0,84, 95% ДИ 0,75-0,95, р=0,005). Однако между тремя независимыми исследованиями не было выявлено существенных различий во влиянии кандесартана на общую и сердечно-сосудистую смертность или частоту госпитализаций по поводу ХСН (по результатам теста на взаимодействие, соответственно, р=0,37 и р=0,33) (рис. 2).
ТАБЛИЦА 3.
Причины прекращения лечения в CHARM
Причины отмены препарата
Кандесартан (п=3803)
Плацебо (п=3796)
Р
Повышение креатинина
234 (6,2%)
115 (3,0%)
<0,0001
Гипотония
132 (3,5%)
66(1,7%)
<0,0001
Гиперкалиемия
85 (2,2%)
21 (0,6%)
<0,0001
Любое нежелательное явление
797 (21,0%)
633 (16,7%)
<0,0001
ТАБЛИЦА 4.
Результаты исследования CHARM-Alternative
Кандесартан (п=1013)
Плацебо (п=1015)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
334 (33,0%)
406 (40,0%)
0,70 (0,60-0,81)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть
219 (21,6%)
252 (24,8%)
0,80 (0,66-0,96)
0,02
Госпитализация по поводу ХСН
207 (20,4%)
286 (28,2%)
0,61 (0,51-0,73)
<0,0001
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
353 (34,8%)
420 (41,4%)
0,72 (0,62-0,83)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
369 (36,4%)
432 (42,6%)
0,74 (0,64-0,85)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризаций венечных артерий
396 (39,1%)
456 (44,9%)
0,76 (0,66-0,87)
<0,0001
Всего в группе кандесартана умерли или были госпитализированы по поводу ХСН 1398 (37%) больных, в группе плацебо - 1541 (41%) (0,86, 95% ДИ 0,80-0,93, р<0,0001) [10]. В группе кандесартана время до сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ХСН (первичные конечные точки для всех трех исследований) увеличилось на 16% (р <0,0001). На фоне активной терапии также было меньше случаев сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу ХСН (20 и 24% соответственно, р<0,0001) и повторных (>2) госпитализаций по поводу ХСН (9 и 12%, р<0,0001). В целом у 2374 пациентов группы кандесартана было зарегистрировано 6690 случаев госпитализации по любому поводу, а у 2423 пациентов группы плацебо — 7178 случаев (р=0,015).
При анализе других сердечно-сосудистых осложнений существенных отличий отмечено не было: число инфарктов миокарда составило 176 в группе кандесартана и 190 в группе плацебо (р=0,33); инсультов — 141 и 146 (р=0,63); реваскуляризаций венечных артерий — 236 и 241 (р=0,62).
В группе пациентов, получавших кандесартан, было зарегистрировано меньше новых случаев сахарного диабета, чем в группе плацебо (соответственно, 6 и 7%) (0,78, 95% ДИ 0,64-0,96, р<0,020).
Снижение риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу ХСН на фоне терапии канде-сартаном было сходным у мужчин и женщин, а также в различных возрастных группах (в программе участвовали 1736 пациентов в возрасте 75 и старше). Особенно важно, что сходные результаты были получены у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <40% и >40%. Сопоставимое относительное снижение риска основных конечных точек наблюдалось у пациентов с различными классами ХСН по NYHA, а также страдавших и не страдавших сахарным диабетом до исследования.
Эффективность кандесартана не зависела от сопутствующей терапии. Преимущества препарата были показаны вне зависимости от сопутствующего назначения ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, спиронолактона, диуретиков, сердечных гликозидов, аспирина, липидснижающих препаратов.
Через 6 мес после начала исследований средняя суточная доза составила 24 мг и существенно не изменялась в ходе последующих визитов. Целевой дозы достигли 63% больных.
К моменту окончания исследований программы CHARM прием препарата прекратили 660 (23%) выживших пациентов группы кандесартана и 529 (19%) пациентов группы плацебо (р=0,0001) (табл. 3).
Через 6 мес после начала терапии в группе кандесартана систолическое АД снизилось на 5,2 мм рт. ст., а диастолическое — на 3,0 мм рт. ст. больше, чем в группе плацебо (р<0,001 для обоих показателей). Наиболее выраженное снижение АД зарегистрировано в исследовании CHARM-Preserved.
CHARM-AI tentative: кандесартан при непереносимости ингибиторов АПФ
В исследование CHARM-Alternative было включено 2028 пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка <40%, которые не получали ингибиторы АПФ из-за непереносимости [11]. Пациентам назначали кандесартан или плацебо. В качестве первичной конечной точки регистрировали суммарную частоту смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН. За период наблюдения (в среднем 33,7 мес) смерть от сердечно-сосудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 334 (33%) из 1013 пациентов группы кандесартана и у 406 (40%) из 1015 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,67-0,89, р=0,0004; ковариационно корректированное отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,60-0,81, р=0,0001). Отмечено преимущество кандесартана по всем компонентам первичной конечной точки, а также по частоте госпитализаций по поводу ХСН (табл. 4). Исследуемый препарат был отменен у 30% пациентов группы кандесартана и 29% больных группы плацебо (р=0,53). В исследование были включены 39 пациентов, у которых наблюдался ангионевротический отек при приеме ингибитора АПФ. На фоне терапии кандесартаном у 3 из них были также отмечены симптомы ангионевротического отека, однако они не угрожали жизни и не потребовали госпитализации. Более того, у 2 из этих пациентов прием кандесартана был продолжен, а ангионевротический отек не рецидивировал.
Результаты исследования CHARM-Alternative со всей очевидностью свидетельствуют о необходимости назначения БРА пациентам с ХСН и непереносимостью ингибиторов АПФ. Следует однако заметить, что в задачу исследования CHARM не входило сравнение эффективности кандесартана и ингибитора АПФ. Несмотря на высоко значимое преимущество кандесартана перед плацебо, показанное в исследовании CHARM-Alternative, вопрос о применении БРА в качестве основных препаратов для лечения ХСН остается открытым.
ТАБЛИЦА 5.
Результаты исследования CHARM-Added
Кандесартан (п=1276)
Плацебо (п=1272)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
483 (37,9%)
538 (42,3%)
0,85 (0,75-0,96)
0,010
Сердечно-сосудистая смерть
302 (23,7%)
347 (27,3%)
0,83 (0,71-0,97)
0,021
Госпитализация по поводу ХСН
309 (24,2%)
356 (28,0%)
0,83 (0,71-0,97)
0,018
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерт ь, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
495 (38,8%)
550 (43,2%)
0,85 (0,75-0,96)
0,007
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
512 (40,1%)
559 (43,9%)
0,86 (0,76-0,97)
0,015
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
548 (42,9%)
596 (46,9%)
0,87 (0,77-0,98)
0,018
CHARM-Added: сравнение ингибитора АПФ и комбинации ингибитора АПФ и кандесартана
В исследование CHARM-Added было включено 2548 пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка <40%, которые получали ингибиторы АПФ в адекватных дозахе (каптоприл 150 мг, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, беназе-прил — 20 мг, рамиприл 10 мг, пе-риндоприл 4 мг, трандолаприл 2 мг) [12]. Пациентам дополнительно назначали кандесартан или плацебо. 55% больных получали также бета-адреноблокаторы и 17% — спиронолактон.
За период наблюдения (в среднем 41 мес) смерть от сердечнососудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 483 (38%) из 1276 пациентов группы кандесартана и у 538 (42%) из 1272 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,85, 95% ДИ 0,75-0,96, р=0,011; ковариационно корректированное р=0,010). Отмечено преимущество кандесартана по всем компонентам первичной конечной точки, а также по частоте госпитализаций по поводу ХСН (табл. 5), Преимущество кандесартана не зависело от сопутствующей терапии, в частности не выявлено различий между подгруппами больных, получавших и не получавших бета-адреноблокаторы.
CHARM-Preserved: кандесартан при ХСН с сохранной фракцией выброса левого желудочка
Терапия ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка на настоящий момент не разработана. Обычно на таких больных экстраполируют рекомендации, которые основываются на результатах исследований у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, хотя очевидна спорность такого подхода. Среди больных, включенных в исследование CHARM-Preserved, около 75% получали диуретики, 56% — бета-адре-ноблокаторы, 19% - ингибиторы АПФ, 12% -спиронолактон, 28% — сердечные гликозиды, 30% — антагонисты кальция, 58% — аспирин и 42% — липидсни-жающие препараты [13]. Анализ этой группы пациентов показал, что врачи далеки от единства во взглядах на терапию ХСН у больных с нормальной систолической функцией — частота использования некоторых препаратов различалась в несколько раз (от 2 до 6).
В исследование CHARM-Preserved было включено 3023 пациента с ХСН и фракцией выброса левого желудочка >40%. Причинами ХСН в 56% случаев была ИБС (перенесенный инфаркт миокарда — около 44%), в 23% — артериальная гипертония. У 9% больных установить этиологию ХСН не удалось. У 29% пациентов в анамнезе имелось мерцание предсердий, у 28% — сахарный диабет. У 61% больных диагностирована ХСН II функционального класса, у 38% - III и у 1,5% - IV. В 30% случаев имелись отеки нижних конечностей, в 19% — ортопноэ, в 15% выслушивались хрипы в нижних отделах лёгких.
ТАБЛИЦА б.
Результаты исследования CHARM-Preserved
Кандесартан (п=1514)
Плацебо (п=1509)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
333 (22,0%)
366 (24,3%)
0,86 (0,74-1,00)
0,051
Сердечно-сосудистая смерть
170(11,2%)
170(11,3%)
0,95 (0,76-1,18)
0,635
Госпитализация по поводу ХСН
241 (15,9%)
276 (18,3%)
0,84 (0,70-1,00)
0,047
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
365 (24,1%)
399 (26,4%)
0,87 (0,75-1,00)
0,051
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
388 (25,6%)
429 (28,4%)
0,86 (0,75-0,99)
0,037
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
460 (30,4%)
497 (32,9%)
0,91 (0,80-1,03)
0,130
Как и в других исследованиях, пациентам назначали кандесартан или плацебо. За период наблюдения (в среднем 36,6 мес) смерть от сердечно-сосудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 333 (22%) из 1514 пациентов группы кандесартана и у 366 (24%) из 1509 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,89, 95% ДИ 0,77-1,03, р=0,118, ковариационно корректированное отношение рисков 0,86, 95% ДИ 0,74-1,00, р=0,051). Различия сердечно-сосудистой смертности имели пограничную статистическую значимость, однако в группе кандесартана было значительно меньше однократных (230 против 279 в группе плацебо, р=0,017) и повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (табл. 6). Кроме того, в группе кандесартана выявлена четкая тенденция к снижению числа других вторичных точек.
Возможно, следующим направлением в изучении БРА при ХСН будет исследование их влияния на прогноз у больных с диастолической дисфункцией, которая не оценивалась в CHARM-Preserved. В настоящее время проводится плацебоконтролируемое исследование I-PRESERVE, в котором изучается эффективность ирбе-сартана у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка.
Заключение
Проект CHARM стал самым крупным исследованием в истории изучения вопроса о влиянии БРА на прогноз больных ХСН. При анализе результатов программы в целом было показано, что добавление кандесартана к терапии ХСН вне зависимости от фракции выброса левого желудочка и предшествующей терапии приводит к снижению смертности, преимущественно за счет сердечно-сосудистой, и уменьшению числа госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения. Впервые получены данные о преимуществе БРА перед плацебо, а также комбинации БРА и ингибитора АПФ перед монотерапией ингибитором АПФ по влиянию на сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХСН. За период трехлетнего наблюдения терапия кандесартаном предупреждала один летальный исход на 63 пациента, одну первую госпитализацию по поводу ХСН на 23 пациента.
Продемонстрировано статистически достоверное преимущество кандесартана в отношении "жесткой" конечной точки всей программы — смертности от всех причин. По влиянию на показатели первичной конечной точки для каждого из 3 исследований (суммарное количество случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и число госпитализаций по поводу ХСН) выявлена однонаправленная тенденция как в CHARM-Added и CHARM-Alternative, так и в CHARM-Preserved. Однако результаты этих 3 независимых исследований несколько различаются. В исследованиях CHARM-Added и CHARM-Alternative, в которые включали пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, кандесартан значительно уменьшал риск развития первичной конечной точки — соответственно, на 15% и 23%. В то же время в исследовании CHARM-Preserved у больных с сохранной систолической функцией, несмотря на уменьшение количества госпитализаций по поводу ХСН в группе кандесартана, значительного снижения смертности от сердечно-сосудистых причин не было (на 1% меньше на фоне активной терапии, различие статистически недостоверно). Что касается комбинированной первичной конечной точки, в исследовании CHARM-Preserved продемонстрировано преимущество кандесартана (11%), но результаты, в отличие от исследований CHARM-Added и CHARM-Alternative, имеют пограничную статистическую значимость.
Благоприятные эффекты кандесартана на течение ХСН не зависели от сопутствующей терапии ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, спиронолактоном и аспирином. Это наблюдение представляется особенно важным в связи с выявленным в предыдущих исследованиях RESOLVD и Val-HeFT увеличением смертности в группах больных, получавших тройную терапию ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и БРА. Учитывая различия результатов завершившихся к настоящему моменту исследований эффективности различных представителей БРА при ХСН, встает вопрос о наличии у БРА общего классового эффекта.
Чрезвычайно интересным представляется показанное в программе CHARM уменьшение числа случаев вновь выявленного сахарного диабета в группе кандесартана на 22% (р<0,02), что соответствует одному предотвращенному случаю диабета на 71 пролеченного пациента. Примечательно, что сходные результаты были получены в недавно завершившемся исследовании лозартана (LIFE), однако они были расценены не как результат собственно действия БРА, а как следствие его метаболической нейтральности по отношению к препарату сравнения атенололу. Таким образом, результаты программы CHARM, в которой, в отличие от исследования LIFE, кандесартан сравнивали с плацебо, свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения роли ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии сахарного диабета и роли БРА в его первичной профилактике.
Результаты программы CHARM безусловно следует признать успешными. Они окажут значительное влияние на формирование взглядов на лечение ХСН и позволят скорректировать современные рекомендации. В программе CHARM были получены положительные от>веты на поставленные проблемные вопросы применения БРА у пациентов с ХСН. Теперь мы можем с уверенностью говорить, что кандесартан, как и другие БРА, должен быть рекомендован для лечения больных с клиническими проявлениями ХСН и нарушением систолической функции как основной препарат у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ. У больных со сниженной фракцией выброса кандесартан следует назначать в дополнение к ингибиторам АПФ, бета-адреноб-локаторам, спиронолактону. Кроме того, назначение препарата может быть оправдано у больных ХСН с нормальной систолической функцией для улучшения клинической симптоматики и предупреждения повторных госпитализаций по поводу ХСН.
1. Pitt В., Poole-Wilson P., Segal R. et al. Effect of losartan compared with capto- pril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial. The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, 355, 1582-1587.
2. Cohn J., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker val- sartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1667-1675.
3. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560.
4. Massie B. Neurohormonal blockade in chronic heart failure: how much is enough? Can there be too much? J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39, 79-82.
5. Riegger G., Bouzo H., Petr P. et al., for the symptom, tolerability, response to exercise trial of candesartan cilexetil in heart failure (STRETCH) investigators. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure dur ing treatment with candesartan cilexetil. Circulation, 1999, 100, 2224-2230.
6. Bart В., Ertl G., Held P. et al. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction: results from the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors (SPICE) registry. Eur. Heart J., 1999, 20, 1182- 1190.
7. McKelvie R., Yusuf S., Pericak D. et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strate gies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation, 1999, 100, 1056 -1064.
8. Swedberg K., Pfeffer M., Granger C. et al and CHARM-programme investigators. Candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. J. Card. Fail., 1999, 5, 276-282.
9. Dubrey S. Angiotensin II receptor antagonists in the treatment of heart failure: background to and design of the CHARM study. Brit. J. Cardiol., 2002, 9, 280- 286.
10. Pfeffer M., Swedberg K., Granger C. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lancet, 2003, 362, 759-766.
11. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function and intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet, 2003, 362, 772-776.
12. McMurray J., Ostergren J., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function treated with an ACE inhibitor: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362, 767-771.
13. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular systolic function: the CHARM- Preserved trial. Lancet, 2003, 362, 777-781.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии, кафедра факультетской терапии Российского университета дружбы народов, Москва
Роль блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) — одна из наиболее важных и интересных проблем, которая начала активно изучаться вскоре после появления препаратов этого класса. Результаты нескольких крупномасштабных исследований с использованием БРА оказались противоречивыми. Недавнее завершение программы CHARM, продемонстрировавшей благоприятные эффекты кандесартана в разных субпопуляциях пациентов с ХСН, стало одним из наиболее значительных этапов в изучении этой проблемы.
История изучения свойств БРА при ХСН
Ангиотензин II играет важную роль в процессах ремо-делирования сердца и сосудов, прогрессировании ХСН, поэтому появление БРА, которые обеспечивают наиболее полную блокаду его эффектов, открыло новые перспективы в лечении этого заболевания. К настоящему времени завершены несколько крупномасштабных контролируемых исследований представителей этого класса при ХСН - ELITE и ELITE II (лозартан), Val-HeFT (валсартан) [1,2]. Их результаты оказались неоднозначными (табл. 1).
Так, если в ELITE было выявлено выраженное статистически значимое снижение смертности (вторичная конечная точка) на фоне терапии лозартаном, то в более крупном исследовании ELITE II (3152 больных) не было получено достоверных различий общей смертности между группами каптоприла и лозартана [1]. Необходимо отметить, что в исследованиях ELITE и ELITE II лозартан назначали в сравнительно небольшой дозе (50 мг/сут), в то время как доза каптоприла приближалась к максимальной (150 мг/сут).
Вторым крупным исследованием стало Val-HeFT, в которое были включены 5010 больных, которых наблюдали в среднем в течение 2 лет [2]. Целью исследования было изучение возможности повышения эффективности терапии ХСН при добавлении к стандартному режиму лечения (подавляющее большинство больных получали ингибиторы АПФ, около трети — бета-адреноб-локаторы) валсартана в высокой дозе (целевая суточная доза 320 мг, в среднем 254 мг). Достоверных различий общей смертности или смертности от ХСН между группами валсартана и плацебо не выявили, однако применение валсартана привело к значительному снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (на 24%, р<0,001). В небольшой (7%) подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АПФ в связи с непереносимостью, валсартан вызывал снижение общей смертности и заболеваемости.
На основании результатов этих исследований было признано, что БРА могут применяться для лечения ХСН вместо ингибиторов АПФ при непереносимости последних, однако вопрос о возможных преимуществах БРА (или комбинации БРА + ингибитор АПФ) перед ингибиторами АПФ остался открытым [3]. Кроме того, возник вопрос о безопасности комбинации БРА + ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор ("полная нейрогор-мональная блокада") [4].
Первые исследования кандесартана при ХСН
До начала проекта CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) возможность применения кандесартана при ХСН была изучена в нескольких сравнительно небольших исследованиях.
В двойном слепом исследовании STRETCH (Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan cilexetil in Heart failure) 844 пациента в течении 12 нед получали различные дозы кандесартана (4, 8 и 16 мг/сут) или плацебо [5]. Кандесартан вызывал регресс симптомов ХСН и увеличение толерантности к физической нагрузке в сравнении с плацебо.
ТАБЛИЦА 1.
Основные клинические исследования, в которых изучалась эффективность БРА при ХСН
Исследование
N
Пациенты
Терапия
Конечные точки
Примечания
ELITE, 1997
722
≥65 лет, NYHA II-IV
Лозартан 50 мг или каптоприл 150 мг
(1) Нет различий в нарушении функции почек (2) Значительное снижение (на 48%) смертности при лечении лозартаном
Изучение влияния лозартана на смертность не планировалось. Число случаев смерти было небольшим. Частота внезапной смерти была ниже в группе лозартана. 16% пациентов получали бета-блокаторы
ELITE II, 1999
3152
≥60 лет, NYHA II-IV
Лозартан 50 мг или каптоприл 150 мг
Нет различий в (1) общей смертности, (2) частоте остановок сердца с реанимацией и/или внезапной сердечной смерти и (3) общей смертности, частоте госпитализаций и безопасности
Планировалась проверка гипотезы о преимуществе лозартана перед каптоприлом. Лозартан лучше переносился. Суточная доза его, вероятно, была субтерапевтической. 24% пациентов получали бета-блокаторы
Val-HeFT, 2000
5010
≥18лет, NYHA II-IV
Валсартан 320 мг или плацебо ±ингибитор АПФ, бета-блокатор, дигоксин, диуретики
(1) Нет различий в общей смертности (2) Значительное снижение заболеваемости/смертности и частоты госпитализации по поводу ХСН
Цель — сравнение комбинации БРА +ингибитор АПФ и монотерапии ингибитором АПФ. У небольшой (7%) части пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ выявлено снижение общей смертности. Отмечено увеличение смертности у больных, получавших валсартан + ингибитор АПФ + бета-блокатор (всего их принимали 36% больных).
CHARM, 2003
7601
≥18лет, NYHA II-IV
Кандесартан 32 мг или плацебо
В программе в целом выявлено снижение общей смертности. В каждом исследовании отмечено снижение суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН.
Впервые получены данные о преимуществе БРА перед плацебо и комбинации БРА + ингибитор АПФ перед монотерапией ингибитором АПФ по влиянию на смертность. Снижение частоты развития сахарного диабета. Самая высокая частота использования бета-блокаторов (55%); не получено данных о неблагоприятном взаимодействии кандесартан +ингибитор АПФ + бета-блокатор
В плацебоконтролируемом исследовании SPICE (Study of Patients, Intolerant to Converting Enzyme inhibitors) кандесартан в дозе до 16 мг/сут в течение 12 нед получали две трети из 277 больных ХСН, не переносивших ингибиторы АПФ [6]. Исследование SPICE продемонстрировало прекрасную переносимость канде-сартана, однако из-за небольшого числа пациентов и продолжительности наблюдения удалось выявить только тенденцию к снижению риска декомпенсации ХСН и уменьшению числа госпитализаций в группе канде-сартана.
Целью исследования RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies Юг Left Ventricular Dysfunction) была сравнительная оценка влияния монотерапии кан-десартаном (4, 8 и 16 мг), эналаприлом (20 мг) и комбинации двух препаратов (4 или 8 мг кандесартана и 20 мг эналаприла) на функцию левого желудочка у 768 больных ХСН [7]. В течение 43 нед комбинация кандесартана и эналаприла предупреждала ремоделирование левого желудочка в большей степени, чем монотерапия двумя препаратами. БРА оказывал сопоставимое с эналаприлом влияние на функциональное состояние левого желудочка, физическую активность и качество
жизни. Однако исследование RESOLVD пришлось прекратить досрочно из-за того, что в группах больных, получавших кандесартан и комбинацию кандесартана с эналаприлом, была выявлена более высокая смертность (соответственно, 6,1 и 8,7%), чем в группе эналаприла (3,7%). С одной стороны, это могло объясняться тем, что помимо кандесартана и эналаприла пациенты получали метопролол CR/XL, а результаты ELITE II и Val-HeFT свидетельствовали о возможности неблагоприятного взаимодействия между бета-адреноблокаторами и БРА. С другой стороны, нельзя было исключить роль сравнительно небольшого объема выборки.
Программа CHARM
Программа CHARM была разработана для изучения влияния кандесартана на заболеваемость и смертность у различных категорий пациентов с ХСН [8,9]. В программу включили 7601 больного из 26 стран, что делает CHARM крупнейшим в истории исследованием БРА при ХСН.
В 3 независимых рандомизированных плацебокон-тролируемых исследованиях, из которых состояла программа CHARM, принимали участие пациенты в возрасте 18 лет и старше с ХСН II-IV функционального класса:
ТАБЛИЦА 2.
Результаты программы CHARM в целом
Кандесартан (n=3803)
Плацебо (n=3796)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Смерть от всех причин
886 (23%)
945 (25%)
0,90 (0,83-0,99)
0,032
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
1150(30,2%)
1310 (34,5%)
0,82 (0,75-0,88)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть
691 (18,2%)
769 (20,3%)
0,87 (0,78-0,96)
0,006
Госпитализация по поводу ХСН
757 (19,9%)
918 (24,2%)
0,77 (0,70-0,84)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
1213 (31,9%)
1369 (36,1%)
0,82 (0,76-0,89)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
1269 (33,4%)
1420 (37,4%)
0,83 (0,77-0,90)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
1404 (36,9%)
1549 (40,8%)
0,85 (0,79-0,92)
<0,0001
Примечание: здесь и в табл. 4, 6, * ковариационно корректированное с учетом различных параметров при включении. ИМ — инфаркт миокарда
Рис. 2.
Основные результаты исследований CHARM. Слева - в пользу кандесартана, справа - в пользу плацебо
CHARM-Added: пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <40%), получающие ингибитор АПФ в адекватной дозе;
CHARM-Alternative: пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <40%), не переносящие ингибиторы АПФ;
CHARM-Preserved: пациенты с сохранной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса >40%), не получающие ингибитор АПФ.
Во всех 3 исследованиях целевая доза кандесартана составляла 32 мг один раз в сутки. В качестве первичной конечной точки для программы в целом была выбрана смертность от всех причин; кроме того, первичными конечными точками служили сердечно-сосудистая смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН.
Программа CHARM была призвана ответить на следующие ключевые вопросы:
- Приводит ли назначение кандесартана к замедлению прогрессирования ХСН и снижению смертности?
- Является ли комбинация кандесартана и ингибитора АПФ более эффективной, чем монотерапия ингибитором АПФ?
- Позволяет ли применение кандесартана замедлить прогрессирование ХСН у пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка?
Результаты программы в целом
В программу CHARM был включен 7601 пациент, однако двое больных были рандомизированы с нарушением протокола, поэтому анализируются данные 7599 пациентов (3803 получали кандесартан и 3796 — плацебо) [10]. Программа была завершена 31 марта 2003 г. через 2 года после рандомизации последнего пациента. Средняя продолжительность наблюдения составила 37,7 мес.
К концу исследования умерли от любых причин (первичная конечная точка исследования в целом, табл. 2) 886 (23%) пациентов в группе кандесартана и 945 (25%) в группе плацебо (некорректированное отношение рисков 0,91, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-1,00, р=0,055; ковариационно корректированное отношение рисков 0,90, 95% ДИ 0,82-0,99, р=0,032) [10]. Более низкая смертность в группе кандесартана была связана со снижением сердечно-сосудистой смертности: 691 случай (18%) в группе кандесартана и 769 (20%) — в группе плацебо (некорректированное отношение рисков 0,88, 95% ДИ 0,79-0,97, р=0,012; ковариационно корректированное отношение рисков 0,87, 95% ДИ 0,78-0,96, р=0,006). Указанное различие между группами было наиболее показательным в первые годы терапии.
Уменьшение смертности при лечении кандесартаном наблюдалось в подгруппе пациентов с фракцией выброса левого желудочка <40%, у которых была значительно ниже как смертность от всех причин (0,88; 95% ДИ 0,79-0,98, р=0,018), так и сердечно-сосудистая смертность (0,84, 95% ДИ 0,75-0,95, р=0,005). Однако между тремя независимыми исследованиями не было выявлено существенных различий во влиянии кандесартана на общую и сердечно-сосудистую смертность или частоту госпитализаций по поводу ХСН (по результатам теста на взаимодействие, соответственно, р=0,37 и р=0,33) (рис. 2).
ТАБЛИЦА 3.
Причины прекращения лечения в CHARM
Причины отмены препарата
Кандесартан (п=3803)
Плацебо (п=3796)
Р
Повышение креатинина
234 (6,2%)
115 (3,0%)
<0,0001
Гипотония
132 (3,5%)
66(1,7%)
<0,0001
Гиперкалиемия
85 (2,2%)
21 (0,6%)
<0,0001
Любое нежелательное явление
797 (21,0%)
633 (16,7%)
<0,0001
ТАБЛИЦА 4.
Результаты исследования CHARM-Alternative
Кандесартан (п=1013)
Плацебо (п=1015)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
334 (33,0%)
406 (40,0%)
0,70 (0,60-0,81)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть
219 (21,6%)
252 (24,8%)
0,80 (0,66-0,96)
0,02
Госпитализация по поводу ХСН
207 (20,4%)
286 (28,2%)
0,61 (0,51-0,73)
<0,0001
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
353 (34,8%)
420 (41,4%)
0,72 (0,62-0,83)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
369 (36,4%)
432 (42,6%)
0,74 (0,64-0,85)
<0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризаций венечных артерий
396 (39,1%)
456 (44,9%)
0,76 (0,66-0,87)
<0,0001
Всего в группе кандесартана умерли или были госпитализированы по поводу ХСН 1398 (37%) больных, в группе плацебо - 1541 (41%) (0,86, 95% ДИ 0,80-0,93, р<0,0001) [10]. В группе кандесартана время до сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ХСН (первичные конечные точки для всех трех исследований) увеличилось на 16% (р <0,0001). На фоне активной терапии также было меньше случаев сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу ХСН (20 и 24% соответственно, р<0,0001) и повторных (>2) госпитализаций по поводу ХСН (9 и 12%, р<0,0001). В целом у 2374 пациентов группы кандесартана было зарегистрировано 6690 случаев госпитализации по любому поводу, а у 2423 пациентов группы плацебо — 7178 случаев (р=0,015).
При анализе других сердечно-сосудистых осложнений существенных отличий отмечено не было: число инфарктов миокарда составило 176 в группе кандесартана и 190 в группе плацебо (р=0,33); инсультов — 141 и 146 (р=0,63); реваскуляризаций венечных артерий — 236 и 241 (р=0,62).
В группе пациентов, получавших кандесартан, было зарегистрировано меньше новых случаев сахарного диабета, чем в группе плацебо (соответственно, 6 и 7%) (0,78, 95% ДИ 0,64-0,96, р<0,020).
Снижение риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу ХСН на фоне терапии канде-сартаном было сходным у мужчин и женщин, а также в различных возрастных группах (в программе участвовали 1736 пациентов в возрасте 75 и старше). Особенно важно, что сходные результаты были получены у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <40% и >40%. Сопоставимое относительное снижение риска основных конечных точек наблюдалось у пациентов с различными классами ХСН по NYHA, а также страдавших и не страдавших сахарным диабетом до исследования.
Эффективность кандесартана не зависела от сопутствующей терапии. Преимущества препарата были показаны вне зависимости от сопутствующего назначения ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, спиронолактона, диуретиков, сердечных гликозидов, аспирина, липидснижающих препаратов.
Через 6 мес после начала исследований средняя суточная доза составила 24 мг и существенно не изменялась в ходе последующих визитов. Целевой дозы достигли 63% больных.
К моменту окончания исследований программы CHARM прием препарата прекратили 660 (23%) выживших пациентов группы кандесартана и 529 (19%) пациентов группы плацебо (р=0,0001) (табл. 3).
Через 6 мес после начала терапии в группе кандесартана систолическое АД снизилось на 5,2 мм рт. ст., а диастолическое — на 3,0 мм рт. ст. больше, чем в группе плацебо (р<0,001 для обоих показателей). Наиболее выраженное снижение АД зарегистрировано в исследовании CHARM-Preserved.
CHARM-AI tentative: кандесартан при непереносимости ингибиторов АПФ
В исследование CHARM-Alternative было включено 2028 пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка <40%, которые не получали ингибиторы АПФ из-за непереносимости [11]. Пациентам назначали кандесартан или плацебо. В качестве первичной конечной точки регистрировали суммарную частоту смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН. За период наблюдения (в среднем 33,7 мес) смерть от сердечно-сосудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 334 (33%) из 1013 пациентов группы кандесартана и у 406 (40%) из 1015 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,67-0,89, р=0,0004; ковариационно корректированное отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,60-0,81, р=0,0001). Отмечено преимущество кандесартана по всем компонентам первичной конечной точки, а также по частоте госпитализаций по поводу ХСН (табл. 4). Исследуемый препарат был отменен у 30% пациентов группы кандесартана и 29% больных группы плацебо (р=0,53). В исследование были включены 39 пациентов, у которых наблюдался ангионевротический отек при приеме ингибитора АПФ. На фоне терапии кандесартаном у 3 из них были также отмечены симптомы ангионевротического отека, однако они не угрожали жизни и не потребовали госпитализации. Более того, у 2 из этих пациентов прием кандесартана был продолжен, а ангионевротический отек не рецидивировал.
Результаты исследования CHARM-Alternative со всей очевидностью свидетельствуют о необходимости назначения БРА пациентам с ХСН и непереносимостью ингибиторов АПФ. Следует однако заметить, что в задачу исследования CHARM не входило сравнение эффективности кандесартана и ингибитора АПФ. Несмотря на высоко значимое преимущество кандесартана перед плацебо, показанное в исследовании CHARM-Alternative, вопрос о применении БРА в качестве основных препаратов для лечения ХСН остается открытым.
ТАБЛИЦА 5.
Результаты исследования CHARM-Added
Кандесартан (п=1276)
Плацебо (п=1272)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
483 (37,9%)
538 (42,3%)
0,85 (0,75-0,96)
0,010
Сердечно-сосудистая смерть
302 (23,7%)
347 (27,3%)
0,83 (0,71-0,97)
0,021
Госпитализация по поводу ХСН
309 (24,2%)
356 (28,0%)
0,83 (0,71-0,97)
0,018
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерт ь, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
495 (38,8%)
550 (43,2%)
0,85 (0,75-0,96)
0,007
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
512 (40,1%)
559 (43,9%)
0,86 (0,76-0,97)
0,015
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
548 (42,9%)
596 (46,9%)
0,87 (0,77-0,98)
0,018
CHARM-Added: сравнение ингибитора АПФ и комбинации ингибитора АПФ и кандесартана
В исследование CHARM-Added было включено 2548 пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка <40%, которые получали ингибиторы АПФ в адекватных дозахе (каптоприл 150 мг, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, беназе-прил — 20 мг, рамиприл 10 мг, пе-риндоприл 4 мг, трандолаприл 2 мг) [12]. Пациентам дополнительно назначали кандесартан или плацебо. 55% больных получали также бета-адреноблокаторы и 17% — спиронолактон.
За период наблюдения (в среднем 41 мес) смерть от сердечнососудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 483 (38%) из 1276 пациентов группы кандесартана и у 538 (42%) из 1272 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,85, 95% ДИ 0,75-0,96, р=0,011; ковариационно корректированное р=0,010). Отмечено преимущество кандесартана по всем компонентам первичной конечной точки, а также по частоте госпитализаций по поводу ХСН (табл. 5), Преимущество кандесартана не зависело от сопутствующей терапии, в частности не выявлено различий между подгруппами больных, получавших и не получавших бета-адреноблокаторы.
CHARM-Preserved: кандесартан при ХСН с сохранной фракцией выброса левого желудочка
Терапия ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка на настоящий момент не разработана. Обычно на таких больных экстраполируют рекомендации, которые основываются на результатах исследований у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, хотя очевидна спорность такого подхода. Среди больных, включенных в исследование CHARM-Preserved, около 75% получали диуретики, 56% — бета-адре-ноблокаторы, 19% - ингибиторы АПФ, 12% -спиронолактон, 28% — сердечные гликозиды, 30% — антагонисты кальция, 58% — аспирин и 42% — липидсни-жающие препараты [13]. Анализ этой группы пациентов показал, что врачи далеки от единства во взглядах на терапию ХСН у больных с нормальной систолической функцией — частота использования некоторых препаратов различалась в несколько раз (от 2 до 6).
В исследование CHARM-Preserved было включено 3023 пациента с ХСН и фракцией выброса левого желудочка >40%. Причинами ХСН в 56% случаев была ИБС (перенесенный инфаркт миокарда — около 44%), в 23% — артериальная гипертония. У 9% больных установить этиологию ХСН не удалось. У 29% пациентов в анамнезе имелось мерцание предсердий, у 28% — сахарный диабет. У 61% больных диагностирована ХСН II функционального класса, у 38% - III и у 1,5% - IV. В 30% случаев имелись отеки нижних конечностей, в 19% — ортопноэ, в 15% выслушивались хрипы в нижних отделах лёгких.
ТАБЛИЦА б.
Результаты исследования CHARM-Preserved
Кандесартан (п=1514)
Плацебо (п=1509)
Отношение рисков (95% ДИ)*
Р
Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН
333 (22,0%)
366 (24,3%)
0,86 (0,74-1,00)
0,051
Сердечно-сосудистая смерть
170(11,2%)
170(11,3%)
0,95 (0,76-1,18)
0,635
Госпитализация по поводу ХСН
241 (15,9%)
276 (18,3%)
0,84 (0,70-1,00)
0,047
Вторичные конечные точки
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ
365 (24,1%)
399 (26,4%)
0,87 (0,75-1,00)
0,051
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта
388 (25,6%)
429 (28,4%)
0,86 (0,75-0,99)
0,037
Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий
460 (30,4%)
497 (32,9%)
0,91 (0,80-1,03)
0,130
Как и в других исследованиях, пациентам назначали кандесартан или плацебо. За период наблюдения (в среднем 36,6 мес) смерть от сердечно-сосудистой причины и/или госпитализация по поводу ХСН были зарегистрированы у 333 (22%) из 1514 пациентов группы кандесартана и у 366 (24%) из 1509 пациентов группы плацебо (некорректированное отношение рисков 0,89, 95% ДИ 0,77-1,03, р=0,118, ковариационно корректированное отношение рисков 0,86, 95% ДИ 0,74-1,00, р=0,051). Различия сердечно-сосудистой смертности имели пограничную статистическую значимость, однако в группе кандесартана было значительно меньше однократных (230 против 279 в группе плацебо, р=0,017) и повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (табл. 6). Кроме того, в группе кандесартана выявлена четкая тенденция к снижению числа других вторичных точек.
Возможно, следующим направлением в изучении БРА при ХСН будет исследование их влияния на прогноз у больных с диастолической дисфункцией, которая не оценивалась в CHARM-Preserved. В настоящее время проводится плацебоконтролируемое исследование I-PRESERVE, в котором изучается эффективность ирбе-сартана у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка.
Заключение
Проект CHARM стал самым крупным исследованием в истории изучения вопроса о влиянии БРА на прогноз больных ХСН. При анализе результатов программы в целом было показано, что добавление кандесартана к терапии ХСН вне зависимости от фракции выброса левого желудочка и предшествующей терапии приводит к снижению смертности, преимущественно за счет сердечно-сосудистой, и уменьшению числа госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения. Впервые получены данные о преимуществе БРА перед плацебо, а также комбинации БРА и ингибитора АПФ перед монотерапией ингибитором АПФ по влиянию на сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХСН. За период трехлетнего наблюдения терапия кандесартаном предупреждала один летальный исход на 63 пациента, одну первую госпитализацию по поводу ХСН на 23 пациента.
Продемонстрировано статистически достоверное преимущество кандесартана в отношении "жесткой" конечной точки всей программы — смертности от всех причин. По влиянию на показатели первичной конечной точки для каждого из 3 исследований (суммарное количество случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и число госпитализаций по поводу ХСН) выявлена однонаправленная тенденция как в CHARM-Added и CHARM-Alternative, так и в CHARM-Preserved. Однако результаты этих 3 независимых исследований несколько различаются. В исследованиях CHARM-Added и CHARM-Alternative, в которые включали пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, кандесартан значительно уменьшал риск развития первичной конечной точки — соответственно, на 15% и 23%. В то же время в исследовании CHARM-Preserved у больных с сохранной систолической функцией, несмотря на уменьшение количества госпитализаций по поводу ХСН в группе кандесартана, значительного снижения смертности от сердечно-сосудистых причин не было (на 1% меньше на фоне активной терапии, различие статистически недостоверно). Что касается комбинированной первичной конечной точки, в исследовании CHARM-Preserved продемонстрировано преимущество кандесартана (11%), но результаты, в отличие от исследований CHARM-Added и CHARM-Alternative, имеют пограничную статистическую значимость.
Благоприятные эффекты кандесартана на течение ХСН не зависели от сопутствующей терапии ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, спиронолактоном и аспирином. Это наблюдение представляется особенно важным в связи с выявленным в предыдущих исследованиях RESOLVD и Val-HeFT увеличением смертности в группах больных, получавших тройную терапию ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и БРА. Учитывая различия результатов завершившихся к настоящему моменту исследований эффективности различных представителей БРА при ХСН, встает вопрос о наличии у БРА общего классового эффекта.
Чрезвычайно интересным представляется показанное в программе CHARM уменьшение числа случаев вновь выявленного сахарного диабета в группе кандесартана на 22% (р<0,02), что соответствует одному предотвращенному случаю диабета на 71 пролеченного пациента. Примечательно, что сходные результаты были получены в недавно завершившемся исследовании лозартана (LIFE), однако они были расценены не как результат собственно действия БРА, а как следствие его метаболической нейтральности по отношению к препарату сравнения атенололу. Таким образом, результаты программы CHARM, в которой, в отличие от исследования LIFE, кандесартан сравнивали с плацебо, свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения роли ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии сахарного диабета и роли БРА в его первичной профилактике.
Результаты программы CHARM безусловно следует признать успешными. Они окажут значительное влияние на формирование взглядов на лечение ХСН и позволят скорректировать современные рекомендации. В программе CHARM были получены положительные от>веты на поставленные проблемные вопросы применения БРА у пациентов с ХСН. Теперь мы можем с уверенностью говорить, что кандесартан, как и другие БРА, должен быть рекомендован для лечения больных с клиническими проявлениями ХСН и нарушением систолической функции как основной препарат у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ. У больных со сниженной фракцией выброса кандесартан следует назначать в дополнение к ингибиторам АПФ, бета-адреноб-локаторам, спиронолактону. Кроме того, назначение препарата может быть оправдано у больных ХСН с нормальной систолической функцией для улучшения клинической симптоматики и предупреждения повторных госпитализаций по поводу ХСН.
1. Pitt В., Poole-Wilson P., Segal R. et al. Effect of losartan compared with capto- pril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial. The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, 355, 1582-1587.
2. Cohn J., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker val- sartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1667-1675.
3. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560.
4. Massie B. Neurohormonal blockade in chronic heart failure: how much is enough? Can there be too much? J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39, 79-82.
5. Riegger G., Bouzo H., Petr P. et al., for the symptom, tolerability, response to exercise trial of candesartan cilexetil in heart failure (STRETCH) investigators. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure dur ing treatment with candesartan cilexetil. Circulation, 1999, 100, 2224-2230.
6. Bart В., Ertl G., Held P. et al. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction: results from the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors (SPICE) registry. Eur. Heart J., 1999, 20, 1182- 1190.
7. McKelvie R., Yusuf S., Pericak D. et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strate gies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation, 1999, 100, 1056 -1064.
8. Swedberg K., Pfeffer M., Granger C. et al and CHARM-programme investigators. Candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. J. Card. Fail., 1999, 5, 276-282.
9. Dubrey S. Angiotensin II receptor antagonists in the treatment of heart failure: background to and design of the CHARM study. Brit. J. Cardiol., 2002, 9, 280- 286.
10. Pfeffer M., Swedberg K., Granger C. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lancet, 2003, 362, 759-766.
11. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function and intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet, 2003, 362, 772-776.
12. McMurray J., Ostergren J., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function treated with an ACE inhibitor: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362, 767-771.
13. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular systolic function: the CHARM- Preserved trial. Lancet, 2003, 362, 777-781.
Elnur Azadxanov,
11-09-2009 22:56
(ссылка)
Синдром Эйзенменгера
При этом синдроме дефект межжелудочковой перегородки сочетается с расширением легочной артерии, что отличает его от тетрады Фалло, при которой легочная артерия сужена. Клиническая картина. При синдроме Эйзенменгера цианоз выражен умеренно, потом усиливается, становится постоянным; нарастает одышка даже при небольшом физическом напряжении; отмечается кровохарканье; сердце увеличено в поперечнике, резкий систолический шум выслушивается у левого края грудины, в области III—IV реберных хрящей, акцент второго тона и шум Грэхема Стилла на легочной артерии. При рентгеноскопии обнаруживается выраженное расширение легочной артерии. При ангиокардиографии контрастное вещество попадает из правого желудочка в легочную артерию и аорту. Аорта располагается над дефектом и фактически отходит от обоих желудочков. Прогноз. Тяжелый. Лечение. Медикаментозное при возникающих явлениях декомпенсации. Большое значение имеет регулирование образа жизни. Сужение легочной артерии (stenosis a. pulmonalis). Сужение легочной артерии бывает изолированным или входит в тетраду Фалло, где сочетается с дефектом межжелудочковой перегородки и транспозицией аорты. Различают инфундибулярный (подклапанный) и клапанный стеноз. Уменьшается поступление крови в легкие, нарушается газообмен, наступает кислородное голодание с небольшим цианозом лица и рук, который усиливается при физическом напряжении. Отмечается общее недомогание. Пальцы часто имеют вид барабанных палочек. Нередко наблюдается общее недоразвитие. Из клинических симптомов самым характерным является одышка, которая мучает больных даже в спокойном состоянии и резко усиливается при небольшом физическом напряжении. Одышка преобладает над выраженностью цианоза. Наблюдается гипертрофия правого желудочка, отсюда пульсация в подложечной области. Слышен грубый систолический шум над легочной артерией; на шейные сосуды шум не распространяется. Ощущается систолическое дрожание над легочной артерией, второй тон на легочной артерии в отличие от открытого боталлова протока не акцентирован, а ослаблен. Печень увеличена. Отмечается ее пульсация, отличающая сужение легочной артерии от тетрады Фалло, при которой пульсация печени встречается как исключение. При рентгеноскопии обнаруживается закругление контуров сердца как в передней проекции, так и во втором косом положении. Сердце расширено в обе стороны, влево — за счет гипертрофии и расширения правого желудочка. Дуга легочной артерии более выпукла за счет постстенотического расширения. При ангиокардиографическом исследовании характерно позднее поступление контрастного вещества в легкие. При зондировании сердца определяется значительное повышение давления в правом желудочке и систолический градиент давления перед правым желудочком и легочной артерией. Увеличивается количество эритроцитов и гемоглобина. Нарушение кровообращения наступает в зависимости от степени стеноза. Стеноз перешейка аорты — коарктации аорты (stenosis isthmus aortae-coarctatio aortae). Коарктация аорты является аномалией ее развития. На месте сужения стенка аорты истончена. Чаще всего стеноз бывает в области перешейка аорты несколько выше впадения боталлова протока в аорту. В этом месте имеется физиологическое сужение во внутриутробном периоде. В тех случаях, когда это сужение не подвергается обратному развитию, оно остается. Таким образом, коарктация аорты является не следствием заболевания, а аномалией развития. Находящиеся над сужением и под ним участки аорты изгибаются к месту сужения в виде дуги. Отсюда название coarctatio: со arcus (arcus — дуга). Различают два типа сужения перешейка аорты: инфантильный и взрослый. Впрочем, это разграничение не имеет большого значения. Коарктация аорты инфантильного типа — тяжелая врожденная аномалия. При инфантильном типе наблюдается диффузное сужение просвета аорты. Инфантильный тип сужения часто сочетается с другими аномалиями развития сердца — дефектом межжелудочковой перегородки, гипоплазией восходящей аорты и др. Боталлов проток вливается в аорту под сужением. Расширенный боталлов проток в дальнейшем закрывается без достаточного развития коллатералей. Если сужение аорты достигает значительной степени и имеется слабое развитие коллатерального кровообращения, то рано наступает картина тяжелой сердечной недостаточности вследствие механического препятствия на пути кровотока. Сердце увеличено в размерах, значительно увеличивается также печень, появляется одышка, нарастают отеки. Артериальное давление в верхних конечностях значительно повышается, а на нижних конечностях часто не определяется. Больные жалуются на сердцебиение, головную боль, головокружение. Нижние конечности холодные. Лицо краснеет при физическом напряжении. При высоком артериальном давлении на сердце падает большая нагрузка, быстро наступает недостаточность кровообращения и дети умирают в раннем возрасте. В детском возрасте причиной смерти может быть присоединившийся бактериальный эндокардит, в юношеском возрасте — разрыв аорты, кровоизлияние в мозг. Лечение. В настоящее время — радикальное хирургическое (резекция суженного участка аорты). Коарктация аорты у взрослых встречается чаще в виде изолированной аномалии. При «взрослом» типе сужения перешейка аорты степень его бывает различна. Артериальные сосуды, отходящие от аорты над местом сужения, питающие верхнюю часть туловища, расширены, особенно артерии области затылка и лопаток. Выявляется пульсация этих сосудов, выслушиваются шумы. Артериальные сосуды, отходящие от аорты ниже места сужения и снабжающие кровью висцеральные органы и нижние конечности, недоразвиты, иногда совсем не прощупываются, пульсация слабая. Разница в состоянии сосудов верхней и нижней половины туловища и в величине артериального давления верхних и нижних конечностей имеет решающее диагностическое значение и не встречается при другой патологии сердца. На уровне первого и второго межреберья слева выслушивается резкий систолический шум в верхней части грудины. Шум этот выслушивается и в межлопаточном пространстве. Первый тон ослаблен, второй тон на аорте акцентуирован. Артериальное давление, особенно систолическое, в верхних конечностях резко повышено. На нижних конечностях артериальное давление понижено. Это имеет дифференциально-диагностическое значение для исключения гипертонической болезни. Метод аортографии дает возможность не только диагностировать коарктацию аорты, но и уточнить локализацию, степень сужения и ее протяженность. Последнее имеет большое значение при проведении операции. Недостаточность сердечной деятельности с нарушением кровообращения наступает в среднем возрасте; гемодинамика до наступления недостаточности компенсируется левым желудочком. Средняя продолжительность жизни больных 30—35 лет. Смерть наступает от недостаточности кровообращения, от кровоизлияния в мозг или разрыва аорты. Лечение. Только хирургическое резекция суженной части аорты, что дает хороший эффект. Тетрада Фалло. Тетрада Фалло это комбинация врожденных пороков с перемещением аорты вправо. При этом синдроме сочетаются дефект межжелудочковой перегородки, сужение легочной артерии разной интенсивности при смещении начальной части аорты вправо и гипертрофии правого желудочка. Наблюдается сужение общего ствола легочной артерии различной степени — от умеренного до полного закрытия. При этом постепенно развивается коллатеральная сеть сосудов для поддержания кровообращения в малом круге. Дек-стропозиция аорты может быть различной степени. Аорта выходит не только из левого желудочка, но и из правого и как бы сидит верхом на межжелудочковой перегородке. В 20—25% случаев дуга аорты направлена вправо. Дефект межжелудочковой перегородки может быть различной величины. Гипертрофия правого желудочка не аномалия развития, а результат большой нагрузки. Клиническая картина. Вследствие стеноза легочной артерии в легкие поступает мало крови (легочная гипоксия). В аорту попадает кровь не только из левого желудочка, но и из правого, минуя легкие. Все это обусловливает развитие резкого цианоза, который особенно выражен на верхних и нижних конечностях. Пальцы принимают форму барабанных палочек. Дыхание доходит до 30—40 в минуту. Цианоз иногда резко усиливается (кожные покровы больного становятся темно-синими), сопровождается тяжелой одышкой и психическим возбуждением. Такой приступ длится несколько минут, иногда и больше. Он объясняется, по-видимому, временным рефлекторным спазмом легочной артерии. При тетраде Фалло сердце бывает расширено, на легочной артерии определяется систолический шум, второй тон на легочной артерии выслушивается слабо, артериальное давление понижено. Число эритроцитов достигает 6 ООО ООО—8 ООО ООО, а гемоглобин 20—22 г%. В моче находят белок. На электрокардиограмме признаки перегрузки правого (преимущественно) и левого сердца. При рентгеноскопии левые контуры сердца образуют большую вогнутую дугу — от крупных сосудов до высоко находящейся верхушки сердца. Форма сердца напоминает «деревянную туфлю». При ангиокардиографии можно установить нарушение последовательности заполнения полостей сердца и сосудов. При зондировании констатируется резкое повышение давления в правом желудочке, в то время как в легочной артерии оно понижено. Прогноз. Неблагоприятный. Повторяющиеся приступы отягощают течение заболевания. Больные погибают от тромбоза мозговых сосудов, не достигнув зрелого возраста. Лечение. Хирургическое — устранение стеноза легочной артерии и закрытие дефекта межжелудочковой перегородки.
Elnur Azadxanov,
30-08-2008 12:50
(ссылка)
Памятка соискателю ученой степени кандидата наук
Памятка соискателю ученой степени кандидата наук
1.2. Требования к диссертационной работе
Диссертация - научно-квалификационная работа.
В своей работе соискатель должен показать себя зрелым научным сотрудником, умеющим грамотно ставить и решать научные проблемы, владеющим как высокими теоретическими знаниями, так и практическим опытом.
Диссертация - эксклюзивная работа.
Всю работу соискатель должен провести единолично, какое-либо соавторство не допускается. Если в работе использовались чьи-либо чужие результаты исследований, равно как и любые другие объекты интеллектуальной собственности, то это должно быть явным образом выделено. Если чужие материалы были опубликованы, то их указывают в списке литературы и в диссертации обязательно дают на них ссылки, если же работы не были опубликованы, то в диссертации явно указывают фамилии, должности, специальности лиц, чьи материалы заимствуются, а также время и место проведения исследований и получения результатов указанными лицами.
Тема диссертации должна быть актуальной.
В работе должны проводиться исследования или рассматриваться решаться задача, которые на сегодняшний день интересны специалистам соответствующей отрасли и имеют существенное значение в этой отрасли. В противном случае диссертационная работа рискует оказаться посвященной личному увлечению соискателя, никому кроме него самого не интересному. В работе обязательно должен содержаться подробный и обстоятельный обзор текущего положения дел: критический анализ существующих способов решения рассматриваемой задачи, результатов исследований предшественников по рассматриваемой проблеме и т.д. В результате этого обзора соискатель должен доказать, что на сегодняшний день существующие способы решения рассматриваемой задачи имеют недостатки и их можно устранить, проведено недостаточно исследований по рассматриваемой проблеме и т.п. и в связи этим требуется разработка новых методов решения задачи, требуется проведение дополнительных исследований и т.п. Тем самым соискатель подчеркивает актуальность темы и обозначает роль и место своей диссертационной работы.
Диссертация должна содержать научную новизну.
В противном случае диссертационная работа рискует оказаться посвященной либо «шаманским премудростям», либо «изобретению велосипеда».
Научность. Соискатель должен выбрать реально существующий объект и рассматривать его строго с объективной точки зрения и попытаться получить новое знание, выражающееся в виде некоторых закономерностей в поведении объекта или в его взаимодействии с другими объектами, либо взаимосвязи свойств объекта между собой или свойств объекта со свойствами других объектов. Выявленные закономерности и взаимосвязи должны поддаваться опытной проверке, которая должна подтвердить их достоверность, также они должны обладать обязательными четырьмя признаками: необходимостью, устойчивостью, существенностью и повторяемостью.
Новизна. Соискатель должен выбрать либо новый объект и получить какое-либо научное знание о нем, либо старый объект и получить новое научное знание о нем. Обычно соискатели выбирают либо новый объект и пытаются построить для него адекватную модель, либо выбирают старый объект и строят новую модель, с более высоким уровнем адекватности нежели, чем все существующие модели объекта.
Результаты работы должны иметь практическую ценность.
Результаты диссертации должны иметь существенное значение для соответствующей отрасли и должны быть представлены так, чтобы их реально можно было бы применить на практике и получить от этого какую-либо экономическую или иную выгоду. Если работа носит чисто теоретический характер, то должны быть даны рекомендации по применению результатов теоретических исследований.
Результаты работы должны быть достоверными.
Теоретические выводы, модели должны подвергаться тщательной экспериментальной проверке, верность теоретических выводов, адекватность моделей должна быть доказана и подтверждена экспериментальным исследованием.
Результаты работы должны иметь апробацию и внедрение.
Результаты работы должны пройти апробацию у широкой аудитории специалистов по рассматриваемому вопросу на конференциях, докладах, семинарах и т.п. Также результаты работы должны быть внедрены в производственную практику на каком-либо предприятии (а лучше - на множестве предприятий) и продемонстрировать свою значимость.
Тема и содержание диссертационной работы должны соответствовать специальности, по которой соискатель собирается защищать работу.
Наиболее распространенная ошибка - когда выбранный объект исследования не соответствует заявляемой соискателем специальности. Поэтому необходимо максимально ответственно подойти к выбору объекта исследования и темы диссертации, разбираться в номенклатуре специальностей и четко знать паспорт той специальности, по которой будет готовиться диссертация.
Содержание диссертации должно соответствовать теме.
Тема диссертации - стержень, которого необходимо придерживаться на протяжении всего материала диссертации. Весь материал должен быть посвящен теме работы, достижению поставленной цели и решению поставленных задач диссертации. Недопустимы какие-либо отступления, не имеющие отношения к теме диссертации.
Рукопись диссертации должна быть оформлена на высоком уровне.
Основные правила по оформлению рукописи и ее содержанию
Лист формата A4 (210 мм x 297 мм). Поля: левое 30 мм, правое 10 мм, верхнее 20 мм, нижнее 20 мм. Текст размещается только на одной стороне листа. Шрифт: обычный, 14 пунктов, Times New Roman. Абзац с полуторным межстрочным интервалом. Нумерация вверху страниц выровненная по центру и без каких-либо дополнительных символов, первая страница не нумеруется.
Таблицы, рисунки и формулы должны быть пронумерованы и оформлены по ГОСТу. Нумерация может быть сквозная (одноуровневая), либо многоуровневая (это более предпочтительно и удобно), в многоуровневом номере числа разделяются точкой. Формулы по горизонтали выравниваются по центру страницы, а их номер пишется в скобках без каких-либо пояснений и названий, по горизонтали выровненных по правому краю страницы, а по вертикали - выровнены по линии, проходящую середину формулы. Название и номер рисунка должен располагаться под ним и должен быть по горизонтали выровнен по центру страницы. Перед номером пишется слово «Рис» с точкой или «Рисунок», далее следует номер, заканчивающийся точкой, после этого следует название рисунка, точка в конце не ставится. Если рисунок не помещается на одной странице, то он продолжается на следующей странице и на ней необходимо снова добавить его номер, но вместо названия в скобках пишется слово «продолжение». Таблицы оформляются аналогично рисункам, но название и номер ставится над таблицей, выделяется подчеркиванием и по горизонтали выравнивается по правому краю страницы. В таблицах нежелательны пустые ячейки. Таблицы, рисунки и формулы в тексте диссертации должны следовать не дальше чем на следующей странице относительно той страницы, на которой на них первый раз делается ссылка. Ссылка в тексте на таблицы и рисунки делаются в круглых скобках с указанием типа и номера, например (рис. 1.1), (табл. 1.2). Для ссылки на формулу в скобках указывается только ее номер.
Диссертация должна состоять из титульного листа, оглавления, списка терминов, условных обозначений и сокращений, содержательной части диссертации, списка литературы и приложений.
Титульный лист оформляется в соответствии с принятыми требованиями. На нем, как минимум, должно быть отражено:
название организации, где подготавливалась диссертация,
указание того, что текст диссертации выполнен на правах рукописи;
фамилия, имя и отчество соискателя;
тема диссертации и специальность (шифр и наименование);
ключевой заголовок «диссертация на соискание ученой степени кандидата <название отрасли> наук»;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество руководителя;
город и год, где и когда была подготовлена диссертация.
В оглавлении должно содержаться название заголовков глав (также как и разделов, подразделов, приложений) и номера соответствующих страниц. Должна соблюдаться иерархичность для заголовков: заголовки более глубокого уровня разбиения в оглавлении должны быть смещены правее, чем заголовки менее глубокого уровня.
Содержательная часть должна состоять из введения, 3-5 глав, заключения. Объем содержательной части диссертации желательно должен быть в диапазоне 120-150 листов (приложения не считаются и на их объем никаких ограничений нет).
Во введении (5-10 листов) должны быть следующие подразделы:
актуальность темы;
научная новизна;
объект исследования;
методы исследования;
цели и задачи диссертации;
достоверность научных положений;
научные положения, выносимые на защиту;
практическая ценность результатов;
область применения результатов;
список публикаций;
апробация и внедрение результатов;
структура и объем диссертации.
Каждая глава должна заканчиваться основными выводами по главе, каждая предыдущая главой должна являться базой для следующей главы. Например, первая глава - обзор существующих моделей объекта, вторая глава - разработка новой модели объекта, третья глава - программная реализация модели и экспериментальное исследование с моделью. Четвертая глава - реализация на практике и подтверждение адекватности модели реальному объекту. Объем глав должен быть относительно сбалансированным, не должно быть слишком маленьких и слишком больших глав. Например, первая глава 25-30 листов, вторая - 30-40 листов, третья - 30-40 листов и четвертая - 25-30 листов.
В заключении приводятся основные выводы и результаты работы (можно также упомянуть про апробацию и внедрение результатов).
Изложение в содержательной части диссертации должно быть строго объективным, целостным и непротиворечивым. Любые предложения, рекомендации и выбор чего-либо должны быть строго обоснованы (например, сравнительными данными).
Орфографические и пунктуационные ошибки в диссертации недопустимы. Стиль изложения должен быть корректным с научной точки зрения. Не допускаются чьи-либо субъективные суждения, эмоциональные высказывания, выражения из художественной литературы, обыденные житейские выражения, жаргон и т.п.
Слова, фразы, цитаты и т.п., приведенные на иностранном языке, необходимо переводить на русский язык (перевод указывается в скобках), или, как минимум, кратко пояснять.
Термины (сокращения, аббревиатуры, условные обозначения) необходимо пояснять или расшифровывать. Если один и тот же термин (сокращение, аббревиатура, условное обозначение) встречается многократно, то его необходимо пояснить или расшифровать тогда, когда он встречается первый раз, но лучше вынести его в специальный раздел диссертации - списка терминов, условных обозначений и сокращений, размещаемый непосредственно после оглавления.
Приложения также должны быть оформлены по ГОСТу. Приложение, представляющее собой текст исходного кода компьютерных программ или что-то, представленное не на русском языке, должно тщательным образом поясняться на русском языке. Нумерация приложений сквозная и не связана с нумерацией в содержательной части диссертации. Нумерация рисунков, формул и таблиц внутри приложений своя собственная и не связана с нумерацией в других приложениях и в содержательной части диссертации. Для ссылки на рисунок, формулу или таблицу, находящуюся в приложении, указывают ее номер и номер приложения, например: (прил. 5 рис. 7). Приложения должны иметь непосредственное отношение к диссертации, если диссертация может обойтись без какого-то приложения, без особого ущерба для целостности, то его следует исключить. Нет смысла приводить приложения только лишь ради наращивания объема диссертации. Внутри содержательной части диссертации обязательно должны быть ссылки на приложения.
Список используемой литературы (также как список публикаций соискателя во введении) должен быть оформлен по ГОСТу. Библиографическое описание представляет собой совокупность библиографических сведений о документе (книге, статье, тезисах и т.п.), приведенных по установленным в ГОСТ правилам, предназначены для однозначной идентификации и общей характеристики документа. Библиографическое описание состоит из заголовка и элементов, объединенных в области, последовательность которых строго регламентирована и не может быть произвольно изменена.
В документе различают следующие области, расположенные в таком порядке:
заголовок описания, содержащий имя (имена) автора (авторов) или наименование коллектива;
область заглавия и сведения об ответственности: содержит заглавие и относящиеся к нему сведения; приводятся сведения о лицах и организациях, участвовавших в создании документа;
область издания, включающей сведения о назначении, повторности издания, его характеристику;
область выходных данных, включающих сведения о месте издания, издательстве и годе издания;
область количественной характеристики, включающей сведения об объеме документа (количество страниц) и иллюстрационном материале.
Для разграничения областей и элементов описания используют единую систему условных разделительных знаков:
.- (точка и тире) - предшествует каждой, кроме первой, области описания;
: (двоеточие) - ставится перед сведениями, относящимися к заглавию, перед наименованием издательства;
/ (косая черта) - предшествует сведениям об ответственности: авторы, составители, редакторы, переводчики, организации, принимавшие участие в издании;
// (две косые черты) - ставятся перед сведениями о документе, в котором помещена основная часть (статья, глава, раздел).
Внутри элементов описания сохраняют пунктуацию, соответствующую нормам языка, на котором составлено библиографическое описание. Для более четкого разделения областей и элементов описания применяется пробел в один печатный знак до и после условного разделительного знака.
Существует три вида библиографического описания
Под именем индивидуального автора
Описание «под именем индивидуального автора» означает выбор в качестве первого элемента имени индивидуального автора. Дается на книги, статьи, доклады, опубликованные диссертации и другие, при условии, что документ имеет не более трех авторов.
Под наименованием коллективного автора
Описание «под наименованием коллективного автора» означает, что в качестве первого элемента выбирается наименование учреждения (организации), опубликовавшего документ. Обычно дается на постановления правительства, материалы конференций, съездов, совещаний.
Под заглавием
Описание «под заглавием» означает выбор в качестве первого элемента основного заглавия документа. Дается на книги, имеющие более трех авторов, сборники произведений разных авторов с общим заглавием, книги в которых автор не указан, официальные материалы: сборники законов, отчеты по НИР, нормативные документы, программно-методические материалы, справочники.
Примеры описания книг
Бронштейн И.Н. Семендяев К.А. Справочник по математике для инженеров и учащихся втузов. - 13-е изд. - М.: Наука, Гл. изд. физ-мат. лит., 1986.
М. Руссинович. Соломон Д. Внутреннее устройство Microsoft Windows 2000. / Пер. с англ. - M.: "Русская Редакция", 2004.
В содержательной части диссертации обязательно должны присутствовать ссылки на все источники, приведенные в списке литературы. Источники в списке обязательно нумеруются. В содержательной части диссертации ссылки указываются в виде номеров источников в квадратных скобках, номера разделяются запятыми, диапазон номеров указывается в виде первого и последнего номера, разделенного дефисом.
Например: [1,2-5,17,20].
2. Первый этап. Предварительная защита
2.1. Действия до предварительной защиты
Соискатель представляет свою работу научному руководителю и демонстрирует основные полученные результаты. Научный руководитель принимает решение о возможности допуска работы к предварительной защите на основе анализа соответствия работы требованиям.
Если работа может быть допущена к предварительной защите, то после ее доработки по замечаниям руководителя, назначается дата предварительной защиты, и назначаются рецензенты (не менее 2-х) из числа специалистов организации по соответствующей специальности.
Рецензенты до предзащиты должны ознакомиться с диссертацией и составить отзывы вместе с замечаниями. Научный руководитель также готовит свой отзыв. Отзывы руководителя и рецензентов при предзащите не являются официальными документами и нужны лишь только в день самой предзащиты, чаще всего они готовятся в устной форме, рецензенты документируют только лишь свои замечания и отдают их соискателю.
2.2. Предварительная защита
В день предварительной защиты соискатель должен иметь:
Один экземпляр диссертации.
Плакаты или текст доклада для выступления (рекомендации по подготовке плакатов и доклада см. в разделе «Подготовка ко дню защиты»).
Диктофон или видеокамеру для записи важных элементов в ходе предзащиты: вопросов аудитории, выступлений рецензентов и т.п.
Предварительная защита происходит на заседании специалистов организации (для института это - заседание кафедры), на котором должны присутствовать председатель, ученый секретарь, научный руководитель и рецензенты соискателя, и специалисты организации.
Порядок предзащиты
Председатель объявляет о предзащите соискателя.
Соискатель делает доклад по содержанию работы.
Задаются вопросы, и соискатель на них отвечает.
Научный руководитель оглашает свой отзыв.
Рецензенты оглашают свой отзыв и замечания.
В открытой дискуссии обсуждается решение по диссертации. Решение принимается открытым голосованием. Голосование не протоколируется.
В результате предварительной защиты выносится одно из решений:
Диссертация полностью готова, не нуждается в доработке и может быть представлена к защите (это крайне редкий случай).
Диссертация может быть представлена к защите, но нуждается в доработке по существенным замечаниям (наиболее частый случай).
Диссертация не может быть представлена к защите, нуждается в серьезной доработке, после чего она снова может быть вынесена на предварительную защиту (такой случай - тоже не редкость). 2.3. Действия после успешной предварительной защиты
Диссертация дорабатывается по замечаниям рецензентов. Это, как правило, наиболее сложный период для соискателя, поскольку мнение двух рецензентов, научного руководителя, да и самого соискателя редко совпадают полностью и часто приходится сталкиваться с противоречиями, в результате чего срок доработки увеличивается, структура и целостность диссертации серьезно страдает. Именно в этот момент (также как и после неуспешной предварительной защиты) соискатели чаще всего забрасывают диссертацию и оставляют надежды на защиту. Наиболее правильным, хотя и не всегда возможным, является совместное обсуждение замечаний вместе с обоими рецензентами и научным руководителем, чтобы часть противоречий была выявлена немедленно, стала всем очевидна и была устранена сразу. У соискателя должна быть четкая, целостная, непротиворечивая схема доработки диссертации, в противном случае доработка затянется на неопределенный срок. Кроме того, полезно требовать от рецензентов четко выделять те замечания, которые обязательно необходимо исправить, и те, которые просто желательно. Есть большая разница между действительно серьезными объективными замечаниями по существу и субъективными взглядами рецензента, на учет которых можно впустую потерять много времени и сил. Наконец, известны случаи, когда из-за серьезного недопонимания соискатели уходили в другую организацию, успешно проходили предзащиту, допускались до защиты, защищали работу и получали ученую степень - это крайний вариант.
После доработки диссертации по замечаниям рецензентов организация готовит заключение - выписку из протокола заседания по вопросу рассмотрения диссертации на предварительной защите. Заключение подписывают председатель и ученый секретарь заседания. После этого заключение организации подписывается руководителем (или его заместителем по научной работе) организации и заверяется печатью организации, где выполнялась диссертационная работа.
Заключение организации, в которой проходила предварительная защита, должно содержать следующие разделы
список присутствовавших специалистов на заседании;
фамилия, имя и отчество соискателя, тема диссертационной работы, с указанием ученой степени и отрасли наук для соискания;
краткое содержание доклада соискателя;
вопросы специалистов (ответы приводить необязательно);
краткое содержание выступлений рецензентов и руководителя;
заключение, в котором должны быть отражены:
актуальность темы;
личное участие автора;
научная новизна исследования;
практическая значимость результатов работы;
достоверность научных положений;
количество и список публикаций соискателя;
рекомендации диссертации к защите.
Примеры заключения организации, в которой проходила предварительная защита, можно найти в файловом архиве.
3. Второй этап. Предварительная экспертиза
3.1. Подготовка документов для сдачи диссертации в Ученый совет
Соискателем выполняется следующая подготовка документов:
Готовится заключение организации, подписанное ученым секретарем и председателем заседания при предварительной защите, и утвержденное руководителем (или его заместителем по научной работе) и заверенное печатью организации, где выполнялась диссертационная работа.
Заранее заказывается подготовка удостоверения о сдаче экзаменов кандидатского минимума в том отделе аспирантуры, через которую соискатель сдавал эти экзамены, в 2-х экземплярах (подготовка удостоверения занимает обычно 3-4 дня).
По месту работы в отделе кадров соискатель получает и заполняет личные листки по учету кадров в 2-х экземплярах, после чего они должны быть подписаны и заверены печатью организации, в которой работает соискатель. Соискатель также готовит 2 фотографии 3 x 4.
Подготавливаются копии диплома о высшем образовании в 2-х экземплярах и заверяются в установленном порядке в отделе кадров.
Подготавливается рукопись автореферата (на обычных A4 листах), согласуется с научным руководителем, корректируется и доводится до окончательного варианта. Рекомендуемый объем автореферата не более 20 страниц. Основные требования к оформлению такие же, как к диссертации.
Структура автореферата и содержание
Автореферат состоит из титульного листа, информационного листа, раздела общей характеристики работы, раздела содержания работы и раздела основных результатов работы.
Титульный лист автореферата оформляется также как титульный диссертации, однако, во-первых, в начало ключевого заголовка добавляется слово «автореферат» и оно выделяется, во-вторых, наверху титульного листа название организации не указывается.
Информационный лист содержит следующие поля (данные для некоторых полей информационного листа могут быть заранее неизвестны и указываются тогда, когда станут известными):
место выполнения диссертационной работы;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество научного руководителя (научных консультантов), ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество официальных оппонентов по диссертации;
название ведущей организации;
дата, время и почтовый адрес места защиты с указанием аудитории и шифра диссертационного совета, названия организации;
адрес Ученого совета, для направления отзывов на автореферат;
название библиотеки, куда позже сдается диссертация;
дата рассылки автореферата;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество ученого секретаря с указанием шифра диссертационного совета.
Раздел общей характеристики работы должен содержать все подразделы, указанные для введения диссертации. Одно исключение: в подразделе публикации указывается только количество публикаций соискателя, сам список не приводится.
В разделе содержания работы должно быть кратко отражено содержание введения и глав диссертации. Требования к оформлению (стиль изложения, рисунки, формулы, таблицы и ссылки на них) такие же, как и для диссертации. Ссылки на литературу здесь не допускается, так как в автореферате не приводят список литературы.
В разделе основных результатов перечисляют по пунктам основные результаты диссертационной работы. В конце приводится список публикаций соискателя по теме диссертации.
Автореферат должен как можно полно отражать содержание диссертации. Автореферат диссертации должен быть подписан соискателем на титульном листе.
В типографии или в другой организации соответствующего типа один экземпляр диссертации переплетается с твердой обложкой. Диссертация должна быть подписана соискателем на титульном листе.
Приобретаются 4 почтовые карточки (одна сторона должна быть чистой, без каких-либо рисунков). В поле адреса получателя указывается адрес Ученого совета, поле адреса отправителя оставляется пустым.
Заполняется заявление соискателя в Ученом совете, в котором указываются основные сведения о соискателе и его диссертации.
3.2. Предварительное рассмотрение работы в диссертационном совете
Все вышеперечисленные документы сдаются в Ученый совет для предварительного рассмотрения. Ученый секретарь Ученого совета знакомится с представленными материалами, и в случае несоответствия требованиям, может вернуть их соискателю на доработку. Однако, следует помнить, что он не знакомится с содержанием работы и не принимает решения о возможности ее защиты в диссертационном совете, он принимает во внимание только общее оформление автореферата (титульный и информационный лист, общую характеристику работы, основные результаты работы, список публикаций) и диссертации (титульный лист, оглавление, введение, заключение и список литературы), наличие и правильность оформления документов.
После того, как ученый секретарь Ученого совета принимает документы, он выдает квиток направления работы на рассмотрение диссертационным советом, после чего диссертация вместе с квитком должна быть передана председателю диссертационного совета (обычно соискатель это делает сам).
Диссертация рассматривается комиссией из членов диссертационного совета, которая делает заключение о возможности принять к защите представленную соискателем диссертацию. Решение диссертационного совета является окончательным.
Поводов для отклонения может быть два:
Уровень работы очень низок (работа попросту «не тянет» на диссертацию) или имеются грубые нарушения в оформлении или используются чужие материалы без ссылок на источники (в таком случае работа снимается вообще без права ее повторного представления).
Специальность диссертационной работы не соответствует ни одной из специальностей, по которым может рассматривать работы конкретный диссертационный совет.
Отклонение диссертации - случай не такой уж частый, и, как правило, происходит, когда соискатель приходит совсем со стороны, о нем и его работе никто не ничего не знает, и при этом он либо не соблюдает элементарных требований, либо совсем не ориентируется в специальностях. Поэтому очень полезно знать обо всех требованиях, предъявляемым к соискателям и их работам, а также разбираться в номенклатуре специальностей, знать паспорт специальности, по которой выполнена диссертация, и знать по каким именно специальностям конкретный диссертационный совет может принимать работы.
3.3. Действия после успешного допуска диссертации к защите
В случае если диссертационный совет принимает положительное решение, то на заседании диссертационного совета утверждаются официальные оппоненты, назначается ведущая организация, утверждается список рассылки автореферата, дается разрешение на рассылку автореферата и назначается ориентировочная дата защиты - вся эта информация вместе с положительным решением вносится в выписку из протокола заседания диссертационного совета.
Официальных оппонентов заранее выбирает и договаривается с ними, как правило, научный руководитель. На заседании совета они лишь утверждаются. Существует ряд ограничений на выбор оппонентов.
Официальными оппонентами не могут быть:
члены Высшей аттестационной комиссии и сотрудники Министерства образования Российской Федерации, обеспечивающие ее деятельность;
руководители экспертных советов Высшей аттестационной комиссии;
председатель, заместитель председателя и ученый секретарь диссертационного совета, принявшего диссертацию к защите;
научные руководители соискателя;
соавторы соискателя по опубликованным работам по теме диссертации;
ректоры и проректоры вузов, руководители организаций и их заместители, сотрудники кафедр, лабораторий, секторов, отделов, где выполнялась диссертация или работает соискатель, а также где ведутся научно-исследовательские работы, по которым соискатель является заказчиком или исполнителем (соисполнителем).
Кроме того, официальные оппоненты должны являться сотрудниками разных организаций. Один оппонент обязательно должен быть доктором наук, второй - доктором либо кандидатом наук.
С ведущей организацией, как правило, заранее договаривается научный руководитель. В качестве ведущей (оппонирующей) организации назначается организация, широко известная своими достижениями в соответствующей отрасли науки или экономики.
Список рассылки автореферата готовится заранее соискателем, на заседании совета он лишь утверждается. В список обычно входит примерно 40 адресатов, среди них обязательно должны присутствовать:
Российская книжная палата;
Российская государственная библиотека;
Российская национальная библиотека;
Государственная публичная научно-техническая библиотека России;
Всероссийский институт научной и технической информации;
для работ по медицинским и фармацевтическим наукам в список рассылки обязательно добавляется Центральная научная медицинская библиотека Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
для работ по педагогическим и психологическим наукам в список рассылки обязательно добавляется Государственная научная педагогическая библиотека имени К.Д. Ушинского;
библиотека организации, в которой создан диссертационный совет;
Ученый совет, куда сдана диссертация;
члены диссертационного совета;
первый официальный оппонент;
второй официальный оппонент;
ведущая организация.
Выписку из протокола заседания диссертационного совета, как правило, готовит ученый секретарь диссертационного совета (иногда выписку готовит сам соискатель).
В выписке указывается следующее:
решение диссертационного совета с указанием специальности;
сведения об утвержденных официальных оппонентах:
- Фамилия, имя и отчество.
- Ученая степень и ученое звание.
- Должность и название организации по месту работы.
- Шифр специальности.
- Дата рождения.
- Домашний адрес, телефон и число детей.
- Серия и номер паспорта, дата и отделение выдачи паспорта.
- Индивидуальный номер налогоплательщика.
- Номер страхового свидетельства.
название утвержденной ведущей организации;
разрешение публикации автореферата на правах рукописи;
факт утверждения списка рассылки автореферата;
ориентировочная дата защиты диссертации.
Выписка подписывается ученым секретарем диссертационного совета и сдается в Ученый совет. Список рассылки подписывается ученым секретарем диссертационного совета и отдается соискателю. После сдачи диссертации в Ученый совет внесение в нее исправлений не допускается.4. Третий этап. Защита диссертации
4.1. Действия до защиты диссертации
Соискатель готовит, как минимум, 6 экземпляров диссертации: для себя, для научного руководителя, для библиотеки организации, для оппонентов и ведущей организации. Также он готовит, как минимум, 2 экземпляра автореферата на обычных листах A4 для официальных оппонентов.
Делается одна копия титульного листа автореферата - этот лист потом используется как контрольный лист. Контрольный лист автореферата изначально подписывается соискателем и научным руководителем.
Соискатель получает бланки договоров для оформления оплаты оппонентам, которые должны быть заполнены ими заблаговременно, потом они должны быть подписаны руководителем или его заместителем и заверены печатью организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, и после этого они сдаются в Ученый совет. Эти действия могут выполняться параллельно с другими, и не влияют на начало других действий перед защитой.
Готовятся сопроводительные письма для направления диссертации оппонентам и ведущей организации. Письма готовятся на бланках организации, принявшей диссертацию к рассмотрению и подписываются ученым секретарем Ученого совета. Письма являются официальной просьбой Ученого совета к оппонентам и ведущей организации для рассмотрения диссертации соискателя и составления отзыва на нее, но не являются документами строгой отчетности, и поэтому в случае гарантированной предварительной договоренности научного руководителя (диссертационного совета, соискателя) с оппонентами и ведущей организацией можно обойтись без сопроводительных писем.
Соискатель как можно скорее знакомит официальных оппонентов с диссертацией и авторефератом, после чего, в первую очередь, необходимо получить их подписи на контрольном титульном листе автореферата - этим они свидетельствуют о том, что они подтверждают соответствие содержания автореферата содержанию диссертации (в это же время можно также оформить бланки договоров оплаты оппонентам).
После этого соискатель готовит один экземпляр автореферата на обычных листах A4 для тиражирования, подписывает информационный лист (второй лист) у ученого секретаря диссертационного совета и относит этот экземпляр вместе с контрольным титульным листом в Ученый совет. Контрольный титульный лист остается в Ученом совете.
Заранее планируется день рассылки автореферата по почте - он должен быть не позднее, чем за 1 месяц до защиты. На информационном листе (второй лист) автореферата указывается дата рассылки автореферата. После этого если организация, принявшая к рассмотрению диссертацию, имеет собственную типографию или договор с какой-либо сторонней типографией, то Ученый совет выдает квиток на тиражирование, который заверяется в бухгалтерии организации и после этого вместе с готовым для тиражирования экземпляром автореферата сдается в типографию.
Типография выполняет тиражирование автореферата в 100 экземплярах в формате буклета (двусторонняя печать на согнутых пополам листах A4, всего по 4 страницы на листе A4). Сам буклет по размеру соответствует формату A5 (148 x 210 мм). Соискателю выдается часть тиража - 11 экземпляров, причем 1 экземпляр является контрольным.
1 экземпляр автореферат сдается в научный фонд библиотеки организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, которая на контрольном экземпляре автореферата ставит свою печать. 9 экземпляров автореферата сдаются в Российскую Книжную Палату, которая на контрольном экземпляре автореферата и в списке рассылки автореферата ставит свою печать. После этого список контрольный экземпляр возвращается в типографию, и соискатель получает остальные 89 экземпляров автореферата.
1 экземпляр диссертации и 1 экземпляр автореферата сдается научный читальный зал библиотеки организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, которая в списке рассылке ставит свою печать и дату сдачи диссертации. После этого список рассылки сдается в Ученый совет.
Готовится необходимое количество чистых конвертов (для корреспонденции формата A5) для рассылки автореферата по почте и на них печатаются адресы получателей. В конверты вкладываются авторефераты, но сами конверты не заклеиваются. В день рассылки конверты вместе с авторефератами относятся в Ученый совет, где они готовятся для рассылки и заклеиваются. После этого они сдаются в почтовое отделение, к которому прикреплена организация, принявшая диссертацию на рассмотрение.
6 экземпляров автореферата сдаются в Ученый совет.
Готовятся листки напоминания о защите диссертации членам диссертационного совета (формат листа напоминания: 210 x 74 мм). В напоминании указывается следующая информация:
шифр диссертационного совета;
ученое звание, фамилия, имя, отчество члена диссертационного совета;
роль (должность) члена совета в диссертационном совете;
фамилия, имя и отчество соискателя;
тема диссертации, дата, время и место защиты;
фамилия, имя и отчество ученого секретаря диссертационного совета.
Напоминания подписывает ученый секретарь диссертационного совета. Напоминание для каждого члена диссертационного совета вместе с одним экземпляром соискатель доставляет лично либо по почте.
Официальные оппоненты должны изучить диссертацию и автореферат, и подготовить отзывы на диссертацию в 2-х экземплярах (часто соискатель также участвует в составлении отзыва). Оппоненты подписывают свой отзыв, далее их подпись должна быть заверена подписью сотрудника и печатью отдела кадров организации, в которой работает оппонент, обязательно указывается дата подписи отзыва. Отзывы оппонентов должны быть получены соискателем и сданы в Ученый совет не позднее, чем за 10 дней до защиты диссертации, дата подписи отзыва должна быть не позднее 14 дней до защиты.
В отзывах официальных оппонентов должны быть отражены следующие моменты:
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
список замечаний по диссертации и автореферату;
соответствие содержания диссертации указанной специальности;
соответствие содержания автореферата содержанию диссертации;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов официальных оппонентов можно найти в файловом архиве.
Ведущая организация должна подготовить отзыв на диссертацию в 2-х экземплярах (часто соискатель также участвует в составлении отзыва) и утвердить его на заседании (кафедры, совета или иного подразделения, непосредственно рассматривающего диссертацию). Отзыв подписывает председатель и ученый секретарь заседания, далее его заверяет руководитель (или заместитель руководителя по научной работе) ведущей организации, обязательно указав дату утверждения отзыва. Отзыв ведущей организации должны быть получены соискателем не позднее, чем за 10 дней до защиты диссертации, дата подписи отзыва должна быть не позднее 14 дней до защиты.
В отзыве ведущей организации должны быть отражены следующие моменты:
актуальность темы диссертации;
структура и содержание работы;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
недостатки в диссертации и автореферате;
соответствие содержания диссертации указанной специальности;
соответствие содержания автореферата содержанию диссертации;
значимость результатов для науки и производства;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК;
дата, номер протокола обсуждения отзыва, с указанием названия подразделения, на заседании которого обсуждался отзыв.
Примеры отзывов ведущей организации можно посмотреть в файловом архиве.
Научный руководитель готовит отзыв на диссертацию в 2-х экземплярах, заверяет в отделе кадров по месту работы, и сдает в Ученый совет до защиты диссертации.
Отзыв научного руководителя должен содержать следующее:
общая характеристика соискателя;
научная и педагогическая деятельность соискателя;
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность полученных результатов;
значимость результатов для науки и производства;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов научного руководителя имеются в файловом архиве.
Организации, получившие автореферат по возможности готовят свои отзывы в и присылают их по почте в Ученый совет до защиты диссертации. В реальной жизни научный руководитель договаривается с представителями нескольких организаций, далее соискатель чаще всего сам готовит отзывы, развозит их в 4-8 организаций (минимум должно быть 4 отзыва, но не более 8-10, поскольку на защите зачитываются замечания всех отзывов и большое количество отзывов сильно утомляет членов совета). Отзывы в 2-х экземплярах подписываются представителями и заверяются печатью организаций. Соискатель сам до защиты собирает подписанные отзывы и сдает их в Ученый совет.
Отзыв на автореферат должен содержать следующее:
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
список замечаний по автореферату;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов на автореферат смотрите в файловом архиве.
4.2. Подготовка ко дню защиты диссертации
Соискатель знакомится с отзывами оппонентов, ведущей организации, с отзывами на автореферат и готовит ответы по замечаниям. Для ученого секретаря диссертационного совета необходимо подготовить список замечаний отзывов на автореферат в виде таблицы из 2-х колонок: в одной указывается название организации, фамилия и инициалы, ученая степень и звание представителей, подписавших отзыв, в другой - список замечаний организации. Также соискателю следует подготовить такой же список для себя и включить туда замечания оппонентов и ведущей организации - этим списком можно будет воспользоваться на защите при ответе по замечаниям.
Соискатель готовит плакаты на ватмане формата A1. На плакатах должны быть отражены ключевые схемы, формулы, графики, рисунки, таблицы, о которых соискатель обязательно будет упоминать в своем докладе. Нежелательно сильно перегружать плакаты текстовыми пояснениями, за исключением первого и последнего плаката. На первом плакате обязательно должны быть отражены тема и основные задачи диссертации, также следует отметить научную новизну. На последнем плакате обязательно должны быть приведены основные полученные результаты, также следует отметить о внедрении результатов. Материалы должны быть размещены на плакатах таким образом, чтобы соискатель во время своего доклада последовательно двигался от первого к последнему плакату без неожиданных переходов с середины в конец, из конца в начало множества плакатов. Грамотно подготовленные плакаты скрыто содержат в себе план доклада соискателя и сильно облегчают жизнь во время защиты. На количество плакатов специальных ограничений нет, обычно их число примерно 14-18, их должно быть столько, чтобы можно было достаточно полно отразить ключевые моменты диссертации, но в то же время не следует делать большое количество плакатов ради создания видимости большего объема проделанной работы. Плакаты должны быть оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ. Помимо самих плакатов, соискатель также должен подготовить раздаточный материал - те же плакаты только на обычных листах формата A4 в количестве экземплярах, равному числу членов диссертационного совета.
Готовится текст доклада для выступления. К его подготовке необходимо подойти максимально ответственно, поскольку именно он является «презентацией» диссертации, в нем должны быть отмечены все ключевые моменты диссертационной работы, но без особой детализации: члены совета всегда потом могут уточнить тот момент, который им непонятен, вот тогда и можно будет подробно детализировать тот момент. Доклад должен быть рассчитан не более чем на 20 минут. Доклад обязательно должен начинаться с обращения к диссертационному совету, темы, задач диссертации, актуальности темы, научной новизне исследований, а заканчиваться - основными результатами, их практической значимостью, сведениями о внедрении результатов и в выражении благодарности диссертационному совету за внимание. В докладе соискатель обязательно должен ссылаться и пояснять все представленные плакаты. При грамотно подготовленных плакатах доклад заключается в последовательном пояснении плакатов от первого до последнего плаката.
Примечание: опытные мастера докладов умеют намеренно какие-то моменты не до конца раскрывать, чтобы по ним потом обязательно потребовали уточнений, или специально напрашиваться на определенные вопросы, на которые они всегда с блеском могут ответить. Также опытные мастера умеют создавать иллюзию недостаточного понимания определенных моментов, в которых они на самом деле прекрасно разбираются и «неожиданно поражают» членов совета глубокими знаниями.
Соискатель совместно с научным руководителем заблаговременно готовит проект заключения диссертационного совета, который будет обсуждаться диссертационным советом в случае успешной защиты. Проект заключения готовится в количестве экземпляров, равном числу членов совета.
В проекте заключения диссертационного совета должно быть отражено следующее:
заголовок проекта заключения, в котором указывается шифр диссертационного совета, название организации, в которой проходит защита, фамилия, имя, отчество соискателя, тема диссертационной работы, ученая степень соискания с указанием отрасли наук, шифр и название специальности представленной диссертации;
соответствие диссертации требованиям научно-квалификационной работы с указанием того, чему посвящена диссертационная работа;
наиболее существенные научные результаты;
степень новизны результатов диссертации;
достоверность и обоснованность полученных результатов;
практическая ценность полученных результатов;
рекомендации об использовании результатов диссертации;
оценка диссертации в соответствии с Положением ВАК Минобрнауки Российской Федерации.
Готовится лист для председателя, в котором указывается: фамилия имя отчество соискателя и ученая степень соискания с указанием отрасли наук, тема и специальность диссертации, ученая степень, ученое звание, специальность и должность научного руководителя и официальных оппонентов, название ведущей организации, фамилия, имя, отчество, ученая степень и звание представителей ведущей организации, подписавших отзыв.
Ко дню защиты ученый секретарь диссертационного совета готовит:
Бюллетени для голосования.
Бюллетени представляют собой листы формата 210 x 148 мм в количестве, строго равным числу членов совета. На бюллетене указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, фамилия, имя, отчество соискателя, ученая степень соискания с указанием отрасли наук, поле для голосования: "Да" и "Нет" (при голосовании вычеркивают ненужное).
Явочный лист членов диссертационного совета.
В явочном листе указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, фамилия, имя, отчество, ученая степень и специальность каждого члена совета, а также два поля: одно для подписи при явке, другое - при получении бюллетеня.
Протокол заседания счетной комиссии.
В протоколе указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, состав избранной комиссии, фамилия, имя, отчество соискателя, ученая степень соискания с указанием отрасли наук. Также в протоколе указывается количество членов и срок действия полномочий диссертационного совета, количество дополнительно введенных специалистов, число членов совета, присутствовавших на заседании, число докторов наук по специальности диссертации. Наконец, в протоколе указывается число розданных бюллетеней, оставшихся бюллетеней, оказавшихся в урне бюллетеней, и результаты голосования: число бюллетеней за присвоение ученой степени, число бюллетеней против присвоения, число недействительных бюллетеней.
Примеры вышеперечисленных документов можно найти в файловом архиве.
4.3. Защита диссертации
В день защиты соискатель должен иметь следующее (при содействии ученого секретаря диссертационного совета):
Один экземпляр диссертации.
Текст доклада для выступления, плакаты и раздаточный материал для членов диссертационного совета в необходимом количестве экземпляров.
Список замечаний в отзывах на автореферат.
Лист для председателя диссертационного совета.
Бюллетени и урна для голосования, явочный лист членов совета и протокол заседания счетной комиссии.
Проект заключения диссертационного совета для членов совета в необходимом количестве экземпляров.
Заключение организации, в которой была подготовлена диссертация.
Отзывы научного руководителя, оппонентов и ведущей организации.
Отзывы на автореферат, поступившие от разных организаций.
Выписка из заседания диссертационного совета по вопросу допуска диссертации к защите, утверждения оппонентов и ведущей организации.
Видеокамера или диктофон для протоколирования защиты.
Деревянные щиты или иные средства для крепления плакатов (плакаты должны быть закреплены заблаговременно до начала защиты).
Заседание диссертационного совета при защите диссертации проводится под руководством председателя совета или в случае его отсутствия - заместителя председателя совета. Председатель (заместитель председателя) диссертационного совета не может выполнять обязанности председательствующего на заседании совета в случае, когда рассматривается диссертация соискателя, у которого он является научным руководителем или консультантом. Если председатель совета и его заместитель не могут выполнять указанные обязанности, председательствующим на данное заседание совета назначается член совета - штатный сотрудник организации, при которой функционирует совет. Назначение его оформляется приказом руководителя организации. При отсутствии ученого секретаря диссертационного совета выполнение его обязанностей может быть возложено на одного из членов совета приказом руководителя организации с указанием сроков (но не более двух месяцев). В случаях одновременного отсутствия председателя, заместителя председателя и ученого секретаря заседание диссертационного совета проводиться не может.
На защите обязательно должен присутствовать, как минимум, один официальный оппонент, при этом отзыв отсутствующего оппонента зачитывается полностью ученым секретарем диссертационного совета. При отсутствии обоих оппонентов защита проводиться не может.
Заседание диссертационного совета при рассмотрении кандидатских диссертаций считается правомочным, если присутствует более двух третей членов совета - для кандидатских советов, или более половины членов совета - для докторских советов.
Непосредственно перед началом защиты члены совета расписываются в явочном листе, получают раздаточный материал и проект заключения.
Защита проводится в следующем порядке:
Председатель открывает заседание совета, сообщает о защите диссертации, фамилию, имя и отчество соискателя, и тему диссертации. Также председатель сообщает о числе присутствующих членов совета, с указанием числа докторов наук по специальности диссертации, и о правомочности заседания диссертационного совета. Наконец, председатель сообщает название организации, где выполнена работа, фамилию, имя и отчество, ученую степень, звание и должность с указанием места работы научного руководителя и официальных оппонентов, а также название ведущей организации.
Председатель передает слово ученому секретарю для оглашения материалов личного дела соискателя.
Ученый секретарь диссертационного совета оглашает материалы, имеющиеся в деле по защите диссертации, и сообщает об их соответствии требованиям ВАК Минобрнауки РФ.
Председатель предлагает задать вопросы ученому секретарю.
Ученый секретарь, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к ученому секретарю, передает слово соискателю для оглашения содержания диссертационной работы.
Соискатель кратко излагает содержание диссертационной работы. На это выделяется не более 20 минут (их не следует превышать).
Председатель предлагает членам совета задать вопросы соискателю.
Соискателю задаются множество вопросов (примерно 5-15), на которые соискатель должен убедительно, обоснованно и непротиворечиво ответить, а для этого, в первую очередь, необходимо очень хорошо разбираться в своей диссертации и области исследования.
Председатель, после того как у членов совета больше вопросов нет, предоставляет слово научному руководителю для оглашения отзыва.
Научный руководитель зачитывает свой отзыв.
Председатель предлагает задать вопросы научному руководителю.
Руководитель, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к научному руководителю, передает слово ученому секретарю диссертационного совета для оглашения заключения организации, где выполнялась работа, и отзыва ведущей организации.
Ученый секретарь оглашает заключение организации, где выполнялась диссертационная работа и отзыв ведущей организации, в том числе замечания по диссертации в отзыве ведущей организации.
Председатель предлагает дать краткий обзор отзывов на автореферат.
Ученый секретарь зачитывает замечания, содержащиеся в отзывах на автореферат с указанием названий организаций, приславших отзывы и ученые степени и звания, фамилии, имена и отчества представителей, подписавших отзывы.
Председатель предлагает соискателю ответить на замечания сразу либо ответить на них вместе с ответами на замечания, содержащиеся в отзывах оппонентов, после выступления оппонентов.
Соискатель либо отвечает на замечания и после этого отвечает на вопросы членов совета, которые могут у них возникнуть, либо откладывает ответы на замечания (соискатели обычно откладывают).
Председатель предоставляет слово первому официальному оппоненту.
Первый официальный оппонент выступает (в случае его отсутствия его отзыв полностью зачитывает ученый секретарь).
Председатель предлагает задать вопросы первому оппоненту.
Первый оппонент, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к первому оппоненту, предоставляет слово второму официальному оппоненту.
Второй официальный оппонент выступает (в случае его отсутствия его отзыв полностью зачитывает ученый секретарь).
Председатель предлагает задать вопросы второму оппоненту.
Второй оппонент, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) ко второму оппоненту, предлагает соискателю ответить на замечания оппонентов (на замечания отзывов ведущей организации и отзывов на автореферат тоже, если соискатель не ответил на них ранее).
Соискатель отвечает по замечаниям.
Председатель предлагает задать вопросы соискателю.
Соискатель, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к соискателю предлагает перейти к дискуссии по работе, и предлагает выступить желающим.
Как правило, выступают члены совета либо другие специалисты, имеющие отношение к соискателю и его диссертационной работе (кроме научного руководителя и оппонентов). После выступления специалиста, председатель предлагает задать вопросы выступившему специалисту, и тот, в случае возникновения вопросы отвечают на них, соискатель в этом не участвует. После этого председатель снова предлагает выступить желающим, и все повторяется до тех пор, пока желающих не останется.
Председатель предоставляет заключительное слово соискателю.
В заключительном слове от соискателя ждут только слова благодарности. Соискатель, как минимум, должен поблагодарить научного руководителя, официальных оппонентов, а также рецензентов и специалистов, обсуждавших работу на предварительной защите, представителей ведущей организации, а также организации, в которых были внедрены результаты работы, и, наконец, членов совета за внимание к работе.
Председатель объявляет о переходе к процедуре тайного голосования и предлагает состав счетной комиссии из числа членов совета, также предлагает кандидатуру председателя счетной комиссии.
Председатель предлагает утвердить состав счетной комиссии и в случае отсутствия возражений членов совета, просит счетную комиссию приступить к работе.
Члены совета получают бюллетень для голосования и расписываются в явочном листе об этом факте. Члены совета тайно голосуют и бросают бюллетень в специальную урну для голосования. После завершения процедуры голосования, счетная комиссия вскрывает урну, подсчитывает голоса, заполняет протокол заседания счетной комиссии, и члены комиссии подписывают его. Явочный лист подписывает ученый секретарь диссертационного совета, также он собирает бюллетени, запечатывает их в конверт, заклеивает и подписывает его.
Председатель диссертационного совета предоставляет слово председателю счетной комиссии. Председатель зачитывает протокол заседания счетной комиссии и объявляет результаты голосования.
Для того, чтобы решение было положительным за него должны проголосовать не менее двух третей присутствующих членов совета:
В случае успеха, председатель совета поздравляет соискателя с присуждением ученой степени кандидата наук. После этого председатель предлагает перейти к обсуждению проекта заключения. Проект заключения обсуждается, редактируется и утверждается открытым голосованием членов совета, но никем не подписывается.
В противном случае, защита считается неуспешной и проект заключения не обсуждается. Соискателю возвращают все материалы.
4.4. Действия после успешной защиты диссертации
Соискатель готовит 2 дополнительных экземпляра диссертации, причем одна переплетается (в типографии), другая - нет (просто пачка листов).
Соискатель готовит сопроводительные письма для Российской Государственной библиотеки имени В.И. Ленина (РГБ) и Всероссийского научно-технического информационного центра (ВНТИЦ). Для работ по медицинским и фармацевтическим наукам вместо РГБ письмо готовится в Московскую медицинскую академию им. И.М. Сеченова (ММА).
Соискатель получает в Ученом совете три бланка информационной карты диссертации (ИКД) и два бланка регистрационно-учетной карточки диссертации (РКД). Не все поля ИКД и РКД требуется заполнять.
ИКД заполняется следующим образом:
в поле «информационная карта диссертации» обводится квадратиком число «04», рядом с которым стоит слово «Кандидатская»;
для иностранных соискателей в поле «язык диссертации» указывается язык диссертации (чаще, всего иностранцы пишут на русском);
заполняется поле «дата защиты»: <год>. <месяц>. <число>;
заполняется поле «шифр научной специальности»: <##>.<##>.<##>;
заполняется поле «на соискание степени»: канд. <отрасль>. наук;
в поле «представлено к защите» квадратиком обводится то число, рядом с которым находится подходящая формулировка вида научного труда (чаще всего соискатели представляют рукопись);
поле «фамилия, имя, отчество соискателя» длинное и ФИО необходимо растянуть на всю длину этого поля (можно просто между фамилией и именем, и между именем и отчеством оставить нужное расстояние);
в поле «научные руководители» в первом столбце указываются фамилия и инициалы научных руководителей, во втором - ученая степень, в третьем - шифр специальности;
в поле «официальные оппоненты» в первом столбце указываются фамилия и инициалы научных руководителей, во втором - ученая степень, в третьем - шифр специальности;
в поле «количество томов» указывается число томов диссертации (обычно диссертация представляется одним томом, но иногда некоторые соискатели часть приложений или все приложения оформляют и переплетают в виде отдельного второго тома); ниже заполняется поле «кол-во стр.», в котором указывается общее число страниц во всех томах, включая приложения;
в столбцах поля «номер тома» указывается номер тома и ниже в соответствующем столбце поля «кол-во стр.», указывается количество страниц для соответствующего тома;
в поле «приложений» указывается количество приложений;
в полях «таблиц» и «иллюстраций» указывается количество таблиц и рисунков в основной (содержательной) части диссертации;
в поле «источников» указывается число наименований в списке литературы диссертации;
в разделе «сведения об организации, в совете которой проходила защита», заполняются поля «Код ОКПО», «Телефон», «Город», «Шифр совета», «Сокращенное наименование министерства (ведомства)», «Полное наименование организации», «Сокращенное наименование организации», «Адрес организации» - информацию по данным полям необходимо уточнить в Ученом совете (адрес необходимо писать полностью, включая почтовый индекс);
в разделе «сведения об организации, в которой работает соискатель», заполняются поля «Телефон», «Город», «Наименование организации», «Сокращенное наименование организации» «Адрес организации» - информацию по данным полям необходимо уточнить по месту работы (адрес необходимо писать полностью, включая почтовый индекс), либо вообще не заполнять, если официально соискатель нигде не работает;
в поле «наименование диссертации» полностью без сокращений приводится тема диссертационной работы;
в поле «реферат» соискатель должен кратко охарактеризовать свою работу по следующим пунктам: «объект исследования», «цель работы», «методы исследования», «теоретические и практические результаты и их новизна», «степень и эффективность внедрения», «область применения». Название самих пунктов тоже указываются и выделяются подчеркиванием, после чего ставится дефис и приводится 1-2 предложения пояснений соискателя (материал для поля «реферат» соискатель заранее обсуждает с научным руководителем);
заполняются столбцы поля «руководитель организации» - фамилия, имя, отчество, должность и ученая степень руководителя (либо заместителя по научной работе);
заполняются столбцы поля «председатель диссертационного совета» фамилия, имя, отчество, должность и ученая степень председателя (либо заместителя председателя диссертационного совета).
В РКД заполняются следующие поля:
фамилия, имя и отчество соискателя;
год рождения;
гражданство (для россиян - «Российская Федерация»);
шифр диссертационного совета;
дата решения: <число> <месяц прописью> <год>;
номер решения: символ «№» и после него число;
название организации (без сокращений);
соискатель ученой степени: кандидат <отрасль> наук;
шифр и наименование специальности: <##>.<##>.<##> - <название>.
ИКД имеет формат A4 (297 x 210 мм) и бланк двусторонний, РКД имеет формат 147 x 103 мм и бланк односторонний. ИКД и РКД не допускается заполнять вручную, в них обязательно необходимо заносить информацию только в печатном виде, например, на печатной машинке. Другой вариант - это найти готовые или подготовить самому в электронном виде бланки ИКД и РКД, заполнить вышеуказанные поля необходимой информацией и распечатать на плотной бумаге (200 г/м2) белого цвета.
В Ученом совете диссертация регистрируется, на ИКД и сопроводительных письмах для РГБ (или ММА) и ВНТИЦ указывается регистрационный номер, после чего сопроводительные письма соискатель должен подписать у ученого секретаря Ученого совета. Все экземпляры ИКД соискатель должен подписать у председателя (или заместителя) диссертационного совета, руководителя (заместителя по научно работе) организации, в Ученый совет которой была сдана диссертация, и заверить печатью организации.
Переплетенный экземпляр диссертации, один экземпляр автореферата, один экземпляр ИКД и сопроводительное письмо отвозится РГБ (или ММА), также требуется некоторая небольшая сумма денег, которую соискатель может уточнить в Ученом совете. В РГБ (или ММА) забирают диссертацию, автореферат и ИКД, а на сопроводительном письме ставят печать и его возвращают соискателю, также выдают квиток о том, что диссертация принята. Письмо вместе с квитком соискатель сдает в Ученый совет.
Экземпляр диссертации, который не переплетался (просто в виде пачки листов), один экземпляр автореферата, два экземпляра ИКД и сопроводительное письмо отвозится во ВНТИЦ, также требуется паспорт для прохода внутрь здания ВНТИЦ и некоторая небольшая сумма денег, которую соискатель может уточнить в Ученом совете. Во ВНТИЦ забирают диссертацию, автореферат, один экземпляр ИКД, а второй экземпляр ИКД заполняют необходимыми данными и возвращают соискателю - его соискатель сдает в Ученый совет.
Соискатель готовит сопроводительное письмо для ВАК, в нем указываются даты сдачи диссертации в РГБ (или ММА) и во ВНТИЦ. Сопроводительное письмо подписывается председателем диссертационного совета и заверяется печатью организации.
Соискатель совместно с научным руководителем обсуждает и готовит окончательный вариант проекта заключения диссертационного совета с учетом изменений, внесенных при его обсуждении на защите диссертации.
Соискатель готовит справку о выдаче диплома в трех экземплярах, согласовывает ее с научным руководителем и ученым секретарем диссертационного совета, и подписывает ученого секретаря и председателя диссертационного совета, затем заверяет печатью организации.
Справка о выдачи диплома кандидата наук должна содержать следующие элементы:
Решение диссертационного совета с указанием шифра совета и организации, при котором он создан, с указанием адреса организации, даты защиты и номера решения, фамилии, имени, отчества соискателя, ученой степени соискания с указанием отрасли наук, темы и специальности (шифр и наименование) защищенной диссертации.
Сведения о соискателе: фамилия, имя, отчество, год рождения, гражданство, год окончания ВУЗ с указанием наименования высшего учебного заведения, год окончания аспирантуры с указанием наименования высшего учебного заведения, последнее место работы с указанием срока трудовой деятельности.
Название организации, в которой выполнена диссертационная работа, с указанием подразделения (кафедры) и почтового адреса организации.
Ученая степень, фамилия, имя, отчество, ученое звание, должность научного руководителя по месту работы с указанием названия организации, в которой он работает.
Общее количество публикации, с указанием количества публикаций по теме диссертации. Для публикаций по теме диссертации указывается вид пуб
1.2. Требования к диссертационной работе
Диссертация - научно-квалификационная работа.
В своей работе соискатель должен показать себя зрелым научным сотрудником, умеющим грамотно ставить и решать научные проблемы, владеющим как высокими теоретическими знаниями, так и практическим опытом.
Диссертация - эксклюзивная работа.
Всю работу соискатель должен провести единолично, какое-либо соавторство не допускается. Если в работе использовались чьи-либо чужие результаты исследований, равно как и любые другие объекты интеллектуальной собственности, то это должно быть явным образом выделено. Если чужие материалы были опубликованы, то их указывают в списке литературы и в диссертации обязательно дают на них ссылки, если же работы не были опубликованы, то в диссертации явно указывают фамилии, должности, специальности лиц, чьи материалы заимствуются, а также время и место проведения исследований и получения результатов указанными лицами.
Тема диссертации должна быть актуальной.
В работе должны проводиться исследования или рассматриваться решаться задача, которые на сегодняшний день интересны специалистам соответствующей отрасли и имеют существенное значение в этой отрасли. В противном случае диссертационная работа рискует оказаться посвященной личному увлечению соискателя, никому кроме него самого не интересному. В работе обязательно должен содержаться подробный и обстоятельный обзор текущего положения дел: критический анализ существующих способов решения рассматриваемой задачи, результатов исследований предшественников по рассматриваемой проблеме и т.д. В результате этого обзора соискатель должен доказать, что на сегодняшний день существующие способы решения рассматриваемой задачи имеют недостатки и их можно устранить, проведено недостаточно исследований по рассматриваемой проблеме и т.п. и в связи этим требуется разработка новых методов решения задачи, требуется проведение дополнительных исследований и т.п. Тем самым соискатель подчеркивает актуальность темы и обозначает роль и место своей диссертационной работы.
Диссертация должна содержать научную новизну.
В противном случае диссертационная работа рискует оказаться посвященной либо «шаманским премудростям», либо «изобретению велосипеда».
Научность. Соискатель должен выбрать реально существующий объект и рассматривать его строго с объективной точки зрения и попытаться получить новое знание, выражающееся в виде некоторых закономерностей в поведении объекта или в его взаимодействии с другими объектами, либо взаимосвязи свойств объекта между собой или свойств объекта со свойствами других объектов. Выявленные закономерности и взаимосвязи должны поддаваться опытной проверке, которая должна подтвердить их достоверность, также они должны обладать обязательными четырьмя признаками: необходимостью, устойчивостью, существенностью и повторяемостью.
Новизна. Соискатель должен выбрать либо новый объект и получить какое-либо научное знание о нем, либо старый объект и получить новое научное знание о нем. Обычно соискатели выбирают либо новый объект и пытаются построить для него адекватную модель, либо выбирают старый объект и строят новую модель, с более высоким уровнем адекватности нежели, чем все существующие модели объекта.
Результаты работы должны иметь практическую ценность.
Результаты диссертации должны иметь существенное значение для соответствующей отрасли и должны быть представлены так, чтобы их реально можно было бы применить на практике и получить от этого какую-либо экономическую или иную выгоду. Если работа носит чисто теоретический характер, то должны быть даны рекомендации по применению результатов теоретических исследований.
Результаты работы должны быть достоверными.
Теоретические выводы, модели должны подвергаться тщательной экспериментальной проверке, верность теоретических выводов, адекватность моделей должна быть доказана и подтверждена экспериментальным исследованием.
Результаты работы должны иметь апробацию и внедрение.
Результаты работы должны пройти апробацию у широкой аудитории специалистов по рассматриваемому вопросу на конференциях, докладах, семинарах и т.п. Также результаты работы должны быть внедрены в производственную практику на каком-либо предприятии (а лучше - на множестве предприятий) и продемонстрировать свою значимость.
Тема и содержание диссертационной работы должны соответствовать специальности, по которой соискатель собирается защищать работу.
Наиболее распространенная ошибка - когда выбранный объект исследования не соответствует заявляемой соискателем специальности. Поэтому необходимо максимально ответственно подойти к выбору объекта исследования и темы диссертации, разбираться в номенклатуре специальностей и четко знать паспорт той специальности, по которой будет готовиться диссертация.
Содержание диссертации должно соответствовать теме.
Тема диссертации - стержень, которого необходимо придерживаться на протяжении всего материала диссертации. Весь материал должен быть посвящен теме работы, достижению поставленной цели и решению поставленных задач диссертации. Недопустимы какие-либо отступления, не имеющие отношения к теме диссертации.
Рукопись диссертации должна быть оформлена на высоком уровне.
Основные правила по оформлению рукописи и ее содержанию
Лист формата A4 (210 мм x 297 мм). Поля: левое 30 мм, правое 10 мм, верхнее 20 мм, нижнее 20 мм. Текст размещается только на одной стороне листа. Шрифт: обычный, 14 пунктов, Times New Roman. Абзац с полуторным межстрочным интервалом. Нумерация вверху страниц выровненная по центру и без каких-либо дополнительных символов, первая страница не нумеруется.
Таблицы, рисунки и формулы должны быть пронумерованы и оформлены по ГОСТу. Нумерация может быть сквозная (одноуровневая), либо многоуровневая (это более предпочтительно и удобно), в многоуровневом номере числа разделяются точкой. Формулы по горизонтали выравниваются по центру страницы, а их номер пишется в скобках без каких-либо пояснений и названий, по горизонтали выровненных по правому краю страницы, а по вертикали - выровнены по линии, проходящую середину формулы. Название и номер рисунка должен располагаться под ним и должен быть по горизонтали выровнен по центру страницы. Перед номером пишется слово «Рис» с точкой или «Рисунок», далее следует номер, заканчивающийся точкой, после этого следует название рисунка, точка в конце не ставится. Если рисунок не помещается на одной странице, то он продолжается на следующей странице и на ней необходимо снова добавить его номер, но вместо названия в скобках пишется слово «продолжение». Таблицы оформляются аналогично рисункам, но название и номер ставится над таблицей, выделяется подчеркиванием и по горизонтали выравнивается по правому краю страницы. В таблицах нежелательны пустые ячейки. Таблицы, рисунки и формулы в тексте диссертации должны следовать не дальше чем на следующей странице относительно той страницы, на которой на них первый раз делается ссылка. Ссылка в тексте на таблицы и рисунки делаются в круглых скобках с указанием типа и номера, например (рис. 1.1), (табл. 1.2). Для ссылки на формулу в скобках указывается только ее номер.
Диссертация должна состоять из титульного листа, оглавления, списка терминов, условных обозначений и сокращений, содержательной части диссертации, списка литературы и приложений.
Титульный лист оформляется в соответствии с принятыми требованиями. На нем, как минимум, должно быть отражено:
название организации, где подготавливалась диссертация,
указание того, что текст диссертации выполнен на правах рукописи;
фамилия, имя и отчество соискателя;
тема диссертации и специальность (шифр и наименование);
ключевой заголовок «диссертация на соискание ученой степени кандидата <название отрасли> наук»;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество руководителя;
город и год, где и когда была подготовлена диссертация.
В оглавлении должно содержаться название заголовков глав (также как и разделов, подразделов, приложений) и номера соответствующих страниц. Должна соблюдаться иерархичность для заголовков: заголовки более глубокого уровня разбиения в оглавлении должны быть смещены правее, чем заголовки менее глубокого уровня.
Содержательная часть должна состоять из введения, 3-5 глав, заключения. Объем содержательной части диссертации желательно должен быть в диапазоне 120-150 листов (приложения не считаются и на их объем никаких ограничений нет).
Во введении (5-10 листов) должны быть следующие подразделы:
актуальность темы;
научная новизна;
объект исследования;
методы исследования;
цели и задачи диссертации;
достоверность научных положений;
научные положения, выносимые на защиту;
практическая ценность результатов;
область применения результатов;
список публикаций;
апробация и внедрение результатов;
структура и объем диссертации.
Каждая глава должна заканчиваться основными выводами по главе, каждая предыдущая главой должна являться базой для следующей главы. Например, первая глава - обзор существующих моделей объекта, вторая глава - разработка новой модели объекта, третья глава - программная реализация модели и экспериментальное исследование с моделью. Четвертая глава - реализация на практике и подтверждение адекватности модели реальному объекту. Объем глав должен быть относительно сбалансированным, не должно быть слишком маленьких и слишком больших глав. Например, первая глава 25-30 листов, вторая - 30-40 листов, третья - 30-40 листов и четвертая - 25-30 листов.
В заключении приводятся основные выводы и результаты работы (можно также упомянуть про апробацию и внедрение результатов).
Изложение в содержательной части диссертации должно быть строго объективным, целостным и непротиворечивым. Любые предложения, рекомендации и выбор чего-либо должны быть строго обоснованы (например, сравнительными данными).
Орфографические и пунктуационные ошибки в диссертации недопустимы. Стиль изложения должен быть корректным с научной точки зрения. Не допускаются чьи-либо субъективные суждения, эмоциональные высказывания, выражения из художественной литературы, обыденные житейские выражения, жаргон и т.п.
Слова, фразы, цитаты и т.п., приведенные на иностранном языке, необходимо переводить на русский язык (перевод указывается в скобках), или, как минимум, кратко пояснять.
Термины (сокращения, аббревиатуры, условные обозначения) необходимо пояснять или расшифровывать. Если один и тот же термин (сокращение, аббревиатура, условное обозначение) встречается многократно, то его необходимо пояснить или расшифровать тогда, когда он встречается первый раз, но лучше вынести его в специальный раздел диссертации - списка терминов, условных обозначений и сокращений, размещаемый непосредственно после оглавления.
Приложения также должны быть оформлены по ГОСТу. Приложение, представляющее собой текст исходного кода компьютерных программ или что-то, представленное не на русском языке, должно тщательным образом поясняться на русском языке. Нумерация приложений сквозная и не связана с нумерацией в содержательной части диссертации. Нумерация рисунков, формул и таблиц внутри приложений своя собственная и не связана с нумерацией в других приложениях и в содержательной части диссертации. Для ссылки на рисунок, формулу или таблицу, находящуюся в приложении, указывают ее номер и номер приложения, например: (прил. 5 рис. 7). Приложения должны иметь непосредственное отношение к диссертации, если диссертация может обойтись без какого-то приложения, без особого ущерба для целостности, то его следует исключить. Нет смысла приводить приложения только лишь ради наращивания объема диссертации. Внутри содержательной части диссертации обязательно должны быть ссылки на приложения.
Список используемой литературы (также как список публикаций соискателя во введении) должен быть оформлен по ГОСТу. Библиографическое описание представляет собой совокупность библиографических сведений о документе (книге, статье, тезисах и т.п.), приведенных по установленным в ГОСТ правилам, предназначены для однозначной идентификации и общей характеристики документа. Библиографическое описание состоит из заголовка и элементов, объединенных в области, последовательность которых строго регламентирована и не может быть произвольно изменена.
В документе различают следующие области, расположенные в таком порядке:
заголовок описания, содержащий имя (имена) автора (авторов) или наименование коллектива;
область заглавия и сведения об ответственности: содержит заглавие и относящиеся к нему сведения; приводятся сведения о лицах и организациях, участвовавших в создании документа;
область издания, включающей сведения о назначении, повторности издания, его характеристику;
область выходных данных, включающих сведения о месте издания, издательстве и годе издания;
область количественной характеристики, включающей сведения об объеме документа (количество страниц) и иллюстрационном материале.
Для разграничения областей и элементов описания используют единую систему условных разделительных знаков:
.- (точка и тире) - предшествует каждой, кроме первой, области описания;
: (двоеточие) - ставится перед сведениями, относящимися к заглавию, перед наименованием издательства;
/ (косая черта) - предшествует сведениям об ответственности: авторы, составители, редакторы, переводчики, организации, принимавшие участие в издании;
// (две косые черты) - ставятся перед сведениями о документе, в котором помещена основная часть (статья, глава, раздел).
Внутри элементов описания сохраняют пунктуацию, соответствующую нормам языка, на котором составлено библиографическое описание. Для более четкого разделения областей и элементов описания применяется пробел в один печатный знак до и после условного разделительного знака.
Существует три вида библиографического описания
Под именем индивидуального автора
Описание «под именем индивидуального автора» означает выбор в качестве первого элемента имени индивидуального автора. Дается на книги, статьи, доклады, опубликованные диссертации и другие, при условии, что документ имеет не более трех авторов.
Под наименованием коллективного автора
Описание «под наименованием коллективного автора» означает, что в качестве первого элемента выбирается наименование учреждения (организации), опубликовавшего документ. Обычно дается на постановления правительства, материалы конференций, съездов, совещаний.
Под заглавием
Описание «под заглавием» означает выбор в качестве первого элемента основного заглавия документа. Дается на книги, имеющие более трех авторов, сборники произведений разных авторов с общим заглавием, книги в которых автор не указан, официальные материалы: сборники законов, отчеты по НИР, нормативные документы, программно-методические материалы, справочники.
Примеры описания книг
Бронштейн И.Н. Семендяев К.А. Справочник по математике для инженеров и учащихся втузов. - 13-е изд. - М.: Наука, Гл. изд. физ-мат. лит., 1986.
М. Руссинович. Соломон Д. Внутреннее устройство Microsoft Windows 2000. / Пер. с англ. - M.: "Русская Редакция", 2004.
В содержательной части диссертации обязательно должны присутствовать ссылки на все источники, приведенные в списке литературы. Источники в списке обязательно нумеруются. В содержательной части диссертации ссылки указываются в виде номеров источников в квадратных скобках, номера разделяются запятыми, диапазон номеров указывается в виде первого и последнего номера, разделенного дефисом.
Например: [1,2-5,17,20].
2. Первый этап. Предварительная защита
2.1. Действия до предварительной защиты
Соискатель представляет свою работу научному руководителю и демонстрирует основные полученные результаты. Научный руководитель принимает решение о возможности допуска работы к предварительной защите на основе анализа соответствия работы требованиям.
Если работа может быть допущена к предварительной защите, то после ее доработки по замечаниям руководителя, назначается дата предварительной защиты, и назначаются рецензенты (не менее 2-х) из числа специалистов организации по соответствующей специальности.
Рецензенты до предзащиты должны ознакомиться с диссертацией и составить отзывы вместе с замечаниями. Научный руководитель также готовит свой отзыв. Отзывы руководителя и рецензентов при предзащите не являются официальными документами и нужны лишь только в день самой предзащиты, чаще всего они готовятся в устной форме, рецензенты документируют только лишь свои замечания и отдают их соискателю.
2.2. Предварительная защита
В день предварительной защиты соискатель должен иметь:
Один экземпляр диссертации.
Плакаты или текст доклада для выступления (рекомендации по подготовке плакатов и доклада см. в разделе «Подготовка ко дню защиты»).
Диктофон или видеокамеру для записи важных элементов в ходе предзащиты: вопросов аудитории, выступлений рецензентов и т.п.
Предварительная защита происходит на заседании специалистов организации (для института это - заседание кафедры), на котором должны присутствовать председатель, ученый секретарь, научный руководитель и рецензенты соискателя, и специалисты организации.
Порядок предзащиты
Председатель объявляет о предзащите соискателя.
Соискатель делает доклад по содержанию работы.
Задаются вопросы, и соискатель на них отвечает.
Научный руководитель оглашает свой отзыв.
Рецензенты оглашают свой отзыв и замечания.
В открытой дискуссии обсуждается решение по диссертации. Решение принимается открытым голосованием. Голосование не протоколируется.
В результате предварительной защиты выносится одно из решений:
Диссертация полностью готова, не нуждается в доработке и может быть представлена к защите (это крайне редкий случай).
Диссертация может быть представлена к защите, но нуждается в доработке по существенным замечаниям (наиболее частый случай).
Диссертация не может быть представлена к защите, нуждается в серьезной доработке, после чего она снова может быть вынесена на предварительную защиту (такой случай - тоже не редкость). 2.3. Действия после успешной предварительной защиты
Диссертация дорабатывается по замечаниям рецензентов. Это, как правило, наиболее сложный период для соискателя, поскольку мнение двух рецензентов, научного руководителя, да и самого соискателя редко совпадают полностью и часто приходится сталкиваться с противоречиями, в результате чего срок доработки увеличивается, структура и целостность диссертации серьезно страдает. Именно в этот момент (также как и после неуспешной предварительной защиты) соискатели чаще всего забрасывают диссертацию и оставляют надежды на защиту. Наиболее правильным, хотя и не всегда возможным, является совместное обсуждение замечаний вместе с обоими рецензентами и научным руководителем, чтобы часть противоречий была выявлена немедленно, стала всем очевидна и была устранена сразу. У соискателя должна быть четкая, целостная, непротиворечивая схема доработки диссертации, в противном случае доработка затянется на неопределенный срок. Кроме того, полезно требовать от рецензентов четко выделять те замечания, которые обязательно необходимо исправить, и те, которые просто желательно. Есть большая разница между действительно серьезными объективными замечаниями по существу и субъективными взглядами рецензента, на учет которых можно впустую потерять много времени и сил. Наконец, известны случаи, когда из-за серьезного недопонимания соискатели уходили в другую организацию, успешно проходили предзащиту, допускались до защиты, защищали работу и получали ученую степень - это крайний вариант.
После доработки диссертации по замечаниям рецензентов организация готовит заключение - выписку из протокола заседания по вопросу рассмотрения диссертации на предварительной защите. Заключение подписывают председатель и ученый секретарь заседания. После этого заключение организации подписывается руководителем (или его заместителем по научной работе) организации и заверяется печатью организации, где выполнялась диссертационная работа.
Заключение организации, в которой проходила предварительная защита, должно содержать следующие разделы
список присутствовавших специалистов на заседании;
фамилия, имя и отчество соискателя, тема диссертационной работы, с указанием ученой степени и отрасли наук для соискания;
краткое содержание доклада соискателя;
вопросы специалистов (ответы приводить необязательно);
краткое содержание выступлений рецензентов и руководителя;
заключение, в котором должны быть отражены:
актуальность темы;
личное участие автора;
научная новизна исследования;
практическая значимость результатов работы;
достоверность научных положений;
количество и список публикаций соискателя;
рекомендации диссертации к защите.
Примеры заключения организации, в которой проходила предварительная защита, можно найти в файловом архиве.
3. Второй этап. Предварительная экспертиза
3.1. Подготовка документов для сдачи диссертации в Ученый совет
Соискателем выполняется следующая подготовка документов:
Готовится заключение организации, подписанное ученым секретарем и председателем заседания при предварительной защите, и утвержденное руководителем (или его заместителем по научной работе) и заверенное печатью организации, где выполнялась диссертационная работа.
Заранее заказывается подготовка удостоверения о сдаче экзаменов кандидатского минимума в том отделе аспирантуры, через которую соискатель сдавал эти экзамены, в 2-х экземплярах (подготовка удостоверения занимает обычно 3-4 дня).
По месту работы в отделе кадров соискатель получает и заполняет личные листки по учету кадров в 2-х экземплярах, после чего они должны быть подписаны и заверены печатью организации, в которой работает соискатель. Соискатель также готовит 2 фотографии 3 x 4.
Подготавливаются копии диплома о высшем образовании в 2-х экземплярах и заверяются в установленном порядке в отделе кадров.
Подготавливается рукопись автореферата (на обычных A4 листах), согласуется с научным руководителем, корректируется и доводится до окончательного варианта. Рекомендуемый объем автореферата не более 20 страниц. Основные требования к оформлению такие же, как к диссертации.
Структура автореферата и содержание
Автореферат состоит из титульного листа, информационного листа, раздела общей характеристики работы, раздела содержания работы и раздела основных результатов работы.
Титульный лист автореферата оформляется также как титульный диссертации, однако, во-первых, в начало ключевого заголовка добавляется слово «автореферат» и оно выделяется, во-вторых, наверху титульного листа название организации не указывается.
Информационный лист содержит следующие поля (данные для некоторых полей информационного листа могут быть заранее неизвестны и указываются тогда, когда станут известными):
место выполнения диссертационной работы;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество научного руководителя (научных консультантов), ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество официальных оппонентов по диссертации;
название ведущей организации;
дата, время и почтовый адрес места защиты с указанием аудитории и шифра диссертационного совета, названия организации;
адрес Ученого совета, для направления отзывов на автореферат;
название библиотеки, куда позже сдается диссертация;
дата рассылки автореферата;
ученая степень и звание, фамилия, имя и отчество ученого секретаря с указанием шифра диссертационного совета.
Раздел общей характеристики работы должен содержать все подразделы, указанные для введения диссертации. Одно исключение: в подразделе публикации указывается только количество публикаций соискателя, сам список не приводится.
В разделе содержания работы должно быть кратко отражено содержание введения и глав диссертации. Требования к оформлению (стиль изложения, рисунки, формулы, таблицы и ссылки на них) такие же, как и для диссертации. Ссылки на литературу здесь не допускается, так как в автореферате не приводят список литературы.
В разделе основных результатов перечисляют по пунктам основные результаты диссертационной работы. В конце приводится список публикаций соискателя по теме диссертации.
Автореферат должен как можно полно отражать содержание диссертации. Автореферат диссертации должен быть подписан соискателем на титульном листе.
В типографии или в другой организации соответствующего типа один экземпляр диссертации переплетается с твердой обложкой. Диссертация должна быть подписана соискателем на титульном листе.
Приобретаются 4 почтовые карточки (одна сторона должна быть чистой, без каких-либо рисунков). В поле адреса получателя указывается адрес Ученого совета, поле адреса отправителя оставляется пустым.
Заполняется заявление соискателя в Ученом совете, в котором указываются основные сведения о соискателе и его диссертации.
3.2. Предварительное рассмотрение работы в диссертационном совете
Все вышеперечисленные документы сдаются в Ученый совет для предварительного рассмотрения. Ученый секретарь Ученого совета знакомится с представленными материалами, и в случае несоответствия требованиям, может вернуть их соискателю на доработку. Однако, следует помнить, что он не знакомится с содержанием работы и не принимает решения о возможности ее защиты в диссертационном совете, он принимает во внимание только общее оформление автореферата (титульный и информационный лист, общую характеристику работы, основные результаты работы, список публикаций) и диссертации (титульный лист, оглавление, введение, заключение и список литературы), наличие и правильность оформления документов.
После того, как ученый секретарь Ученого совета принимает документы, он выдает квиток направления работы на рассмотрение диссертационным советом, после чего диссертация вместе с квитком должна быть передана председателю диссертационного совета (обычно соискатель это делает сам).
Диссертация рассматривается комиссией из членов диссертационного совета, которая делает заключение о возможности принять к защите представленную соискателем диссертацию. Решение диссертационного совета является окончательным.
Поводов для отклонения может быть два:
Уровень работы очень низок (работа попросту «не тянет» на диссертацию) или имеются грубые нарушения в оформлении или используются чужие материалы без ссылок на источники (в таком случае работа снимается вообще без права ее повторного представления).
Специальность диссертационной работы не соответствует ни одной из специальностей, по которым может рассматривать работы конкретный диссертационный совет.
Отклонение диссертации - случай не такой уж частый, и, как правило, происходит, когда соискатель приходит совсем со стороны, о нем и его работе никто не ничего не знает, и при этом он либо не соблюдает элементарных требований, либо совсем не ориентируется в специальностях. Поэтому очень полезно знать обо всех требованиях, предъявляемым к соискателям и их работам, а также разбираться в номенклатуре специальностей, знать паспорт специальности, по которой выполнена диссертация, и знать по каким именно специальностям конкретный диссертационный совет может принимать работы.
3.3. Действия после успешного допуска диссертации к защите
В случае если диссертационный совет принимает положительное решение, то на заседании диссертационного совета утверждаются официальные оппоненты, назначается ведущая организация, утверждается список рассылки автореферата, дается разрешение на рассылку автореферата и назначается ориентировочная дата защиты - вся эта информация вместе с положительным решением вносится в выписку из протокола заседания диссертационного совета.
Официальных оппонентов заранее выбирает и договаривается с ними, как правило, научный руководитель. На заседании совета они лишь утверждаются. Существует ряд ограничений на выбор оппонентов.
Официальными оппонентами не могут быть:
члены Высшей аттестационной комиссии и сотрудники Министерства образования Российской Федерации, обеспечивающие ее деятельность;
руководители экспертных советов Высшей аттестационной комиссии;
председатель, заместитель председателя и ученый секретарь диссертационного совета, принявшего диссертацию к защите;
научные руководители соискателя;
соавторы соискателя по опубликованным работам по теме диссертации;
ректоры и проректоры вузов, руководители организаций и их заместители, сотрудники кафедр, лабораторий, секторов, отделов, где выполнялась диссертация или работает соискатель, а также где ведутся научно-исследовательские работы, по которым соискатель является заказчиком или исполнителем (соисполнителем).
Кроме того, официальные оппоненты должны являться сотрудниками разных организаций. Один оппонент обязательно должен быть доктором наук, второй - доктором либо кандидатом наук.
С ведущей организацией, как правило, заранее договаривается научный руководитель. В качестве ведущей (оппонирующей) организации назначается организация, широко известная своими достижениями в соответствующей отрасли науки или экономики.
Список рассылки автореферата готовится заранее соискателем, на заседании совета он лишь утверждается. В список обычно входит примерно 40 адресатов, среди них обязательно должны присутствовать:
Российская книжная палата;
Российская государственная библиотека;
Российская национальная библиотека;
Государственная публичная научно-техническая библиотека России;
Всероссийский институт научной и технической информации;
для работ по медицинским и фармацевтическим наукам в список рассылки обязательно добавляется Центральная научная медицинская библиотека Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
для работ по педагогическим и психологическим наукам в список рассылки обязательно добавляется Государственная научная педагогическая библиотека имени К.Д. Ушинского;
библиотека организации, в которой создан диссертационный совет;
Ученый совет, куда сдана диссертация;
члены диссертационного совета;
первый официальный оппонент;
второй официальный оппонент;
ведущая организация.
Выписку из протокола заседания диссертационного совета, как правило, готовит ученый секретарь диссертационного совета (иногда выписку готовит сам соискатель).
В выписке указывается следующее:
решение диссертационного совета с указанием специальности;
сведения об утвержденных официальных оппонентах:
- Фамилия, имя и отчество.
- Ученая степень и ученое звание.
- Должность и название организации по месту работы.
- Шифр специальности.
- Дата рождения.
- Домашний адрес, телефон и число детей.
- Серия и номер паспорта, дата и отделение выдачи паспорта.
- Индивидуальный номер налогоплательщика.
- Номер страхового свидетельства.
название утвержденной ведущей организации;
разрешение публикации автореферата на правах рукописи;
факт утверждения списка рассылки автореферата;
ориентировочная дата защиты диссертации.
Выписка подписывается ученым секретарем диссертационного совета и сдается в Ученый совет. Список рассылки подписывается ученым секретарем диссертационного совета и отдается соискателю. После сдачи диссертации в Ученый совет внесение в нее исправлений не допускается.4. Третий этап. Защита диссертации
4.1. Действия до защиты диссертации
Соискатель готовит, как минимум, 6 экземпляров диссертации: для себя, для научного руководителя, для библиотеки организации, для оппонентов и ведущей организации. Также он готовит, как минимум, 2 экземпляра автореферата на обычных листах A4 для официальных оппонентов.
Делается одна копия титульного листа автореферата - этот лист потом используется как контрольный лист. Контрольный лист автореферата изначально подписывается соискателем и научным руководителем.
Соискатель получает бланки договоров для оформления оплаты оппонентам, которые должны быть заполнены ими заблаговременно, потом они должны быть подписаны руководителем или его заместителем и заверены печатью организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, и после этого они сдаются в Ученый совет. Эти действия могут выполняться параллельно с другими, и не влияют на начало других действий перед защитой.
Готовятся сопроводительные письма для направления диссертации оппонентам и ведущей организации. Письма готовятся на бланках организации, принявшей диссертацию к рассмотрению и подписываются ученым секретарем Ученого совета. Письма являются официальной просьбой Ученого совета к оппонентам и ведущей организации для рассмотрения диссертации соискателя и составления отзыва на нее, но не являются документами строгой отчетности, и поэтому в случае гарантированной предварительной договоренности научного руководителя (диссертационного совета, соискателя) с оппонентами и ведущей организацией можно обойтись без сопроводительных писем.
Соискатель как можно скорее знакомит официальных оппонентов с диссертацией и авторефератом, после чего, в первую очередь, необходимо получить их подписи на контрольном титульном листе автореферата - этим они свидетельствуют о том, что они подтверждают соответствие содержания автореферата содержанию диссертации (в это же время можно также оформить бланки договоров оплаты оппонентам).
После этого соискатель готовит один экземпляр автореферата на обычных листах A4 для тиражирования, подписывает информационный лист (второй лист) у ученого секретаря диссертационного совета и относит этот экземпляр вместе с контрольным титульным листом в Ученый совет. Контрольный титульный лист остается в Ученом совете.
Заранее планируется день рассылки автореферата по почте - он должен быть не позднее, чем за 1 месяц до защиты. На информационном листе (второй лист) автореферата указывается дата рассылки автореферата. После этого если организация, принявшая к рассмотрению диссертацию, имеет собственную типографию или договор с какой-либо сторонней типографией, то Ученый совет выдает квиток на тиражирование, который заверяется в бухгалтерии организации и после этого вместе с готовым для тиражирования экземпляром автореферата сдается в типографию.
Типография выполняет тиражирование автореферата в 100 экземплярах в формате буклета (двусторонняя печать на согнутых пополам листах A4, всего по 4 страницы на листе A4). Сам буклет по размеру соответствует формату A5 (148 x 210 мм). Соискателю выдается часть тиража - 11 экземпляров, причем 1 экземпляр является контрольным.
1 экземпляр автореферат сдается в научный фонд библиотеки организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, которая на контрольном экземпляре автореферата ставит свою печать. 9 экземпляров автореферата сдаются в Российскую Книжную Палату, которая на контрольном экземпляре автореферата и в списке рассылки автореферата ставит свою печать. После этого список контрольный экземпляр возвращается в типографию, и соискатель получает остальные 89 экземпляров автореферата.
1 экземпляр диссертации и 1 экземпляр автореферата сдается научный читальный зал библиотеки организации, принявшей диссертацию к рассмотрению, которая в списке рассылке ставит свою печать и дату сдачи диссертации. После этого список рассылки сдается в Ученый совет.
Готовится необходимое количество чистых конвертов (для корреспонденции формата A5) для рассылки автореферата по почте и на них печатаются адресы получателей. В конверты вкладываются авторефераты, но сами конверты не заклеиваются. В день рассылки конверты вместе с авторефератами относятся в Ученый совет, где они готовятся для рассылки и заклеиваются. После этого они сдаются в почтовое отделение, к которому прикреплена организация, принявшая диссертацию на рассмотрение.
6 экземпляров автореферата сдаются в Ученый совет.
Готовятся листки напоминания о защите диссертации членам диссертационного совета (формат листа напоминания: 210 x 74 мм). В напоминании указывается следующая информация:
шифр диссертационного совета;
ученое звание, фамилия, имя, отчество члена диссертационного совета;
роль (должность) члена совета в диссертационном совете;
фамилия, имя и отчество соискателя;
тема диссертации, дата, время и место защиты;
фамилия, имя и отчество ученого секретаря диссертационного совета.
Напоминания подписывает ученый секретарь диссертационного совета. Напоминание для каждого члена диссертационного совета вместе с одним экземпляром соискатель доставляет лично либо по почте.
Официальные оппоненты должны изучить диссертацию и автореферат, и подготовить отзывы на диссертацию в 2-х экземплярах (часто соискатель также участвует в составлении отзыва). Оппоненты подписывают свой отзыв, далее их подпись должна быть заверена подписью сотрудника и печатью отдела кадров организации, в которой работает оппонент, обязательно указывается дата подписи отзыва. Отзывы оппонентов должны быть получены соискателем и сданы в Ученый совет не позднее, чем за 10 дней до защиты диссертации, дата подписи отзыва должна быть не позднее 14 дней до защиты.
В отзывах официальных оппонентов должны быть отражены следующие моменты:
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
список замечаний по диссертации и автореферату;
соответствие содержания диссертации указанной специальности;
соответствие содержания автореферата содержанию диссертации;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов официальных оппонентов можно найти в файловом архиве.
Ведущая организация должна подготовить отзыв на диссертацию в 2-х экземплярах (часто соискатель также участвует в составлении отзыва) и утвердить его на заседании (кафедры, совета или иного подразделения, непосредственно рассматривающего диссертацию). Отзыв подписывает председатель и ученый секретарь заседания, далее его заверяет руководитель (или заместитель руководителя по научной работе) ведущей организации, обязательно указав дату утверждения отзыва. Отзыв ведущей организации должны быть получены соискателем не позднее, чем за 10 дней до защиты диссертации, дата подписи отзыва должна быть не позднее 14 дней до защиты.
В отзыве ведущей организации должны быть отражены следующие моменты:
актуальность темы диссертации;
структура и содержание работы;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
недостатки в диссертации и автореферате;
соответствие содержания диссертации указанной специальности;
соответствие содержания автореферата содержанию диссертации;
значимость результатов для науки и производства;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК;
дата, номер протокола обсуждения отзыва, с указанием названия подразделения, на заседании которого обсуждался отзыв.
Примеры отзывов ведущей организации можно посмотреть в файловом архиве.
Научный руководитель готовит отзыв на диссертацию в 2-х экземплярах, заверяет в отделе кадров по месту работы, и сдает в Ученый совет до защиты диссертации.
Отзыв научного руководителя должен содержать следующее:
общая характеристика соискателя;
научная и педагогическая деятельность соискателя;
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность полученных результатов;
значимость результатов для науки и производства;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов научного руководителя имеются в файловом архиве.
Организации, получившие автореферат по возможности готовят свои отзывы в и присылают их по почте в Ученый совет до защиты диссертации. В реальной жизни научный руководитель договаривается с представителями нескольких организаций, далее соискатель чаще всего сам готовит отзывы, развозит их в 4-8 организаций (минимум должно быть 4 отзыва, но не более 8-10, поскольку на защите зачитываются замечания всех отзывов и большое количество отзывов сильно утомляет членов совета). Отзывы в 2-х экземплярах подписываются представителями и заверяются печатью организаций. Соискатель сам до защиты собирает подписанные отзывы и сдает их в Ученый совет.
Отзыв на автореферат должен содержать следующее:
актуальность темы диссертации;
научная новизна обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации;
практическая ценность результатов;
список замечаний по автореферату;
заключение о соответствии работы требованиям ВАК.
Примеры отзывов на автореферат смотрите в файловом архиве.
4.2. Подготовка ко дню защиты диссертации
Соискатель знакомится с отзывами оппонентов, ведущей организации, с отзывами на автореферат и готовит ответы по замечаниям. Для ученого секретаря диссертационного совета необходимо подготовить список замечаний отзывов на автореферат в виде таблицы из 2-х колонок: в одной указывается название организации, фамилия и инициалы, ученая степень и звание представителей, подписавших отзыв, в другой - список замечаний организации. Также соискателю следует подготовить такой же список для себя и включить туда замечания оппонентов и ведущей организации - этим списком можно будет воспользоваться на защите при ответе по замечаниям.
Соискатель готовит плакаты на ватмане формата A1. На плакатах должны быть отражены ключевые схемы, формулы, графики, рисунки, таблицы, о которых соискатель обязательно будет упоминать в своем докладе. Нежелательно сильно перегружать плакаты текстовыми пояснениями, за исключением первого и последнего плаката. На первом плакате обязательно должны быть отражены тема и основные задачи диссертации, также следует отметить научную новизну. На последнем плакате обязательно должны быть приведены основные полученные результаты, также следует отметить о внедрении результатов. Материалы должны быть размещены на плакатах таким образом, чтобы соискатель во время своего доклада последовательно двигался от первого к последнему плакату без неожиданных переходов с середины в конец, из конца в начало множества плакатов. Грамотно подготовленные плакаты скрыто содержат в себе план доклада соискателя и сильно облегчают жизнь во время защиты. На количество плакатов специальных ограничений нет, обычно их число примерно 14-18, их должно быть столько, чтобы можно было достаточно полно отразить ключевые моменты диссертации, но в то же время не следует делать большое количество плакатов ради создания видимости большего объема проделанной работы. Плакаты должны быть оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ. Помимо самих плакатов, соискатель также должен подготовить раздаточный материал - те же плакаты только на обычных листах формата A4 в количестве экземплярах, равному числу членов диссертационного совета.
Готовится текст доклада для выступления. К его подготовке необходимо подойти максимально ответственно, поскольку именно он является «презентацией» диссертации, в нем должны быть отмечены все ключевые моменты диссертационной работы, но без особой детализации: члены совета всегда потом могут уточнить тот момент, который им непонятен, вот тогда и можно будет подробно детализировать тот момент. Доклад должен быть рассчитан не более чем на 20 минут. Доклад обязательно должен начинаться с обращения к диссертационному совету, темы, задач диссертации, актуальности темы, научной новизне исследований, а заканчиваться - основными результатами, их практической значимостью, сведениями о внедрении результатов и в выражении благодарности диссертационному совету за внимание. В докладе соискатель обязательно должен ссылаться и пояснять все представленные плакаты. При грамотно подготовленных плакатах доклад заключается в последовательном пояснении плакатов от первого до последнего плаката.
Примечание: опытные мастера докладов умеют намеренно какие-то моменты не до конца раскрывать, чтобы по ним потом обязательно потребовали уточнений, или специально напрашиваться на определенные вопросы, на которые они всегда с блеском могут ответить. Также опытные мастера умеют создавать иллюзию недостаточного понимания определенных моментов, в которых они на самом деле прекрасно разбираются и «неожиданно поражают» членов совета глубокими знаниями.
Соискатель совместно с научным руководителем заблаговременно готовит проект заключения диссертационного совета, который будет обсуждаться диссертационным советом в случае успешной защиты. Проект заключения готовится в количестве экземпляров, равном числу членов совета.
В проекте заключения диссертационного совета должно быть отражено следующее:
заголовок проекта заключения, в котором указывается шифр диссертационного совета, название организации, в которой проходит защита, фамилия, имя, отчество соискателя, тема диссертационной работы, ученая степень соискания с указанием отрасли наук, шифр и название специальности представленной диссертации;
соответствие диссертации требованиям научно-квалификационной работы с указанием того, чему посвящена диссертационная работа;
наиболее существенные научные результаты;
степень новизны результатов диссертации;
достоверность и обоснованность полученных результатов;
практическая ценность полученных результатов;
рекомендации об использовании результатов диссертации;
оценка диссертации в соответствии с Положением ВАК Минобрнауки Российской Федерации.
Готовится лист для председателя, в котором указывается: фамилия имя отчество соискателя и ученая степень соискания с указанием отрасли наук, тема и специальность диссертации, ученая степень, ученое звание, специальность и должность научного руководителя и официальных оппонентов, название ведущей организации, фамилия, имя, отчество, ученая степень и звание представителей ведущей организации, подписавших отзыв.
Ко дню защиты ученый секретарь диссертационного совета готовит:
Бюллетени для голосования.
Бюллетени представляют собой листы формата 210 x 148 мм в количестве, строго равным числу членов совета. На бюллетене указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, фамилия, имя, отчество соискателя, ученая степень соискания с указанием отрасли наук, поле для голосования: "Да" и "Нет" (при голосовании вычеркивают ненужное).
Явочный лист членов диссертационного совета.
В явочном листе указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, фамилия, имя, отчество, ученая степень и специальность каждого члена совета, а также два поля: одно для подписи при явке, другое - при получении бюллетеня.
Протокол заседания счетной комиссии.
В протоколе указывается шифр диссертационного совета, дата и номер протокола заседания диссертационного совета, состав избранной комиссии, фамилия, имя, отчество соискателя, ученая степень соискания с указанием отрасли наук. Также в протоколе указывается количество членов и срок действия полномочий диссертационного совета, количество дополнительно введенных специалистов, число членов совета, присутствовавших на заседании, число докторов наук по специальности диссертации. Наконец, в протоколе указывается число розданных бюллетеней, оставшихся бюллетеней, оказавшихся в урне бюллетеней, и результаты голосования: число бюллетеней за присвоение ученой степени, число бюллетеней против присвоения, число недействительных бюллетеней.
Примеры вышеперечисленных документов можно найти в файловом архиве.
4.3. Защита диссертации
В день защиты соискатель должен иметь следующее (при содействии ученого секретаря диссертационного совета):
Один экземпляр диссертации.
Текст доклада для выступления, плакаты и раздаточный материал для членов диссертационного совета в необходимом количестве экземпляров.
Список замечаний в отзывах на автореферат.
Лист для председателя диссертационного совета.
Бюллетени и урна для голосования, явочный лист членов совета и протокол заседания счетной комиссии.
Проект заключения диссертационного совета для членов совета в необходимом количестве экземпляров.
Заключение организации, в которой была подготовлена диссертация.
Отзывы научного руководителя, оппонентов и ведущей организации.
Отзывы на автореферат, поступившие от разных организаций.
Выписка из заседания диссертационного совета по вопросу допуска диссертации к защите, утверждения оппонентов и ведущей организации.
Видеокамера или диктофон для протоколирования защиты.
Деревянные щиты или иные средства для крепления плакатов (плакаты должны быть закреплены заблаговременно до начала защиты).
Заседание диссертационного совета при защите диссертации проводится под руководством председателя совета или в случае его отсутствия - заместителя председателя совета. Председатель (заместитель председателя) диссертационного совета не может выполнять обязанности председательствующего на заседании совета в случае, когда рассматривается диссертация соискателя, у которого он является научным руководителем или консультантом. Если председатель совета и его заместитель не могут выполнять указанные обязанности, председательствующим на данное заседание совета назначается член совета - штатный сотрудник организации, при которой функционирует совет. Назначение его оформляется приказом руководителя организации. При отсутствии ученого секретаря диссертационного совета выполнение его обязанностей может быть возложено на одного из членов совета приказом руководителя организации с указанием сроков (но не более двух месяцев). В случаях одновременного отсутствия председателя, заместителя председателя и ученого секретаря заседание диссертационного совета проводиться не может.
На защите обязательно должен присутствовать, как минимум, один официальный оппонент, при этом отзыв отсутствующего оппонента зачитывается полностью ученым секретарем диссертационного совета. При отсутствии обоих оппонентов защита проводиться не может.
Заседание диссертационного совета при рассмотрении кандидатских диссертаций считается правомочным, если присутствует более двух третей членов совета - для кандидатских советов, или более половины членов совета - для докторских советов.
Непосредственно перед началом защиты члены совета расписываются в явочном листе, получают раздаточный материал и проект заключения.
Защита проводится в следующем порядке:
Председатель открывает заседание совета, сообщает о защите диссертации, фамилию, имя и отчество соискателя, и тему диссертации. Также председатель сообщает о числе присутствующих членов совета, с указанием числа докторов наук по специальности диссертации, и о правомочности заседания диссертационного совета. Наконец, председатель сообщает название организации, где выполнена работа, фамилию, имя и отчество, ученую степень, звание и должность с указанием места работы научного руководителя и официальных оппонентов, а также название ведущей организации.
Председатель передает слово ученому секретарю для оглашения материалов личного дела соискателя.
Ученый секретарь диссертационного совета оглашает материалы, имеющиеся в деле по защите диссертации, и сообщает об их соответствии требованиям ВАК Минобрнауки РФ.
Председатель предлагает задать вопросы ученому секретарю.
Ученый секретарь, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к ученому секретарю, передает слово соискателю для оглашения содержания диссертационной работы.
Соискатель кратко излагает содержание диссертационной работы. На это выделяется не более 20 минут (их не следует превышать).
Председатель предлагает членам совета задать вопросы соискателю.
Соискателю задаются множество вопросов (примерно 5-15), на которые соискатель должен убедительно, обоснованно и непротиворечиво ответить, а для этого, в первую очередь, необходимо очень хорошо разбираться в своей диссертации и области исследования.
Председатель, после того как у членов совета больше вопросов нет, предоставляет слово научному руководителю для оглашения отзыва.
Научный руководитель зачитывает свой отзыв.
Председатель предлагает задать вопросы научному руководителю.
Руководитель, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к научному руководителю, передает слово ученому секретарю диссертационного совета для оглашения заключения организации, где выполнялась работа, и отзыва ведущей организации.
Ученый секретарь оглашает заключение организации, где выполнялась диссертационная работа и отзыв ведущей организации, в том числе замечания по диссертации в отзыве ведущей организации.
Председатель предлагает дать краткий обзор отзывов на автореферат.
Ученый секретарь зачитывает замечания, содержащиеся в отзывах на автореферат с указанием названий организаций, приславших отзывы и ученые степени и звания, фамилии, имена и отчества представителей, подписавших отзывы.
Председатель предлагает соискателю ответить на замечания сразу либо ответить на них вместе с ответами на замечания, содержащиеся в отзывах оппонентов, после выступления оппонентов.
Соискатель либо отвечает на замечания и после этого отвечает на вопросы членов совета, которые могут у них возникнуть, либо откладывает ответы на замечания (соискатели обычно откладывают).
Председатель предоставляет слово первому официальному оппоненту.
Первый официальный оппонент выступает (в случае его отсутствия его отзыв полностью зачитывает ученый секретарь).
Председатель предлагает задать вопросы первому оппоненту.
Первый оппонент, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к первому оппоненту, предоставляет слово второму официальному оппоненту.
Второй официальный оппонент выступает (в случае его отсутствия его отзыв полностью зачитывает ученый секретарь).
Председатель предлагает задать вопросы второму оппоненту.
Второй оппонент, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель, в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) ко второму оппоненту, предлагает соискателю ответить на замечания оппонентов (на замечания отзывов ведущей организации и отзывов на автореферат тоже, если соискатель не ответил на них ранее).
Соискатель отвечает по замечаниям.
Председатель предлагает задать вопросы соискателю.
Соискатель, в случае возникновения вопросов, отвечает на них.
Председатель в случае отсутствия вопросов (больше вопросов нет или их вообще не было) к соискателю предлагает перейти к дискуссии по работе, и предлагает выступить желающим.
Как правило, выступают члены совета либо другие специалисты, имеющие отношение к соискателю и его диссертационной работе (кроме научного руководителя и оппонентов). После выступления специалиста, председатель предлагает задать вопросы выступившему специалисту, и тот, в случае возникновения вопросы отвечают на них, соискатель в этом не участвует. После этого председатель снова предлагает выступить желающим, и все повторяется до тех пор, пока желающих не останется.
Председатель предоставляет заключительное слово соискателю.
В заключительном слове от соискателя ждут только слова благодарности. Соискатель, как минимум, должен поблагодарить научного руководителя, официальных оппонентов, а также рецензентов и специалистов, обсуждавших работу на предварительной защите, представителей ведущей организации, а также организации, в которых были внедрены результаты работы, и, наконец, членов совета за внимание к работе.
Председатель объявляет о переходе к процедуре тайного голосования и предлагает состав счетной комиссии из числа членов совета, также предлагает кандидатуру председателя счетной комиссии.
Председатель предлагает утвердить состав счетной комиссии и в случае отсутствия возражений членов совета, просит счетную комиссию приступить к работе.
Члены совета получают бюллетень для голосования и расписываются в явочном листе об этом факте. Члены совета тайно голосуют и бросают бюллетень в специальную урну для голосования. После завершения процедуры голосования, счетная комиссия вскрывает урну, подсчитывает голоса, заполняет протокол заседания счетной комиссии, и члены комиссии подписывают его. Явочный лист подписывает ученый секретарь диссертационного совета, также он собирает бюллетени, запечатывает их в конверт, заклеивает и подписывает его.
Председатель диссертационного совета предоставляет слово председателю счетной комиссии. Председатель зачитывает протокол заседания счетной комиссии и объявляет результаты голосования.
Для того, чтобы решение было положительным за него должны проголосовать не менее двух третей присутствующих членов совета:
В случае успеха, председатель совета поздравляет соискателя с присуждением ученой степени кандидата наук. После этого председатель предлагает перейти к обсуждению проекта заключения. Проект заключения обсуждается, редактируется и утверждается открытым голосованием членов совета, но никем не подписывается.
В противном случае, защита считается неуспешной и проект заключения не обсуждается. Соискателю возвращают все материалы.
4.4. Действия после успешной защиты диссертации
Соискатель готовит 2 дополнительных экземпляра диссертации, причем одна переплетается (в типографии), другая - нет (просто пачка листов).
Соискатель готовит сопроводительные письма для Российской Государственной библиотеки имени В.И. Ленина (РГБ) и Всероссийского научно-технического информационного центра (ВНТИЦ). Для работ по медицинским и фармацевтическим наукам вместо РГБ письмо готовится в Московскую медицинскую академию им. И.М. Сеченова (ММА).
Соискатель получает в Ученом совете три бланка информационной карты диссертации (ИКД) и два бланка регистрационно-учетной карточки диссертации (РКД). Не все поля ИКД и РКД требуется заполнять.
ИКД заполняется следующим образом:
в поле «информационная карта диссертации» обводится квадратиком число «04», рядом с которым стоит слово «Кандидатская»;
для иностранных соискателей в поле «язык диссертации» указывается язык диссертации (чаще, всего иностранцы пишут на русском);
заполняется поле «дата защиты»: <год>. <месяц>. <число>;
заполняется поле «шифр научной специальности»: <##>.<##>.<##>;
заполняется поле «на соискание степени»: канд. <отрасль>. наук;
в поле «представлено к защите» квадратиком обводится то число, рядом с которым находится подходящая формулировка вида научного труда (чаще всего соискатели представляют рукопись);
поле «фамилия, имя, отчество соискателя» длинное и ФИО необходимо растянуть на всю длину этого поля (можно просто между фамилией и именем, и между именем и отчеством оставить нужное расстояние);
в поле «научные руководители» в первом столбце указываются фамилия и инициалы научных руководителей, во втором - ученая степень, в третьем - шифр специальности;
в поле «официальные оппоненты» в первом столбце указываются фамилия и инициалы научных руководителей, во втором - ученая степень, в третьем - шифр специальности;
в поле «количество томов» указывается число томов диссертации (обычно диссертация представляется одним томом, но иногда некоторые соискатели часть приложений или все приложения оформляют и переплетают в виде отдельного второго тома); ниже заполняется поле «кол-во стр.», в котором указывается общее число страниц во всех томах, включая приложения;
в столбцах поля «номер тома» указывается номер тома и ниже в соответствующем столбце поля «кол-во стр.», указывается количество страниц для соответствующего тома;
в поле «приложений» указывается количество приложений;
в полях «таблиц» и «иллюстраций» указывается количество таблиц и рисунков в основной (содержательной) части диссертации;
в поле «источников» указывается число наименований в списке литературы диссертации;
в разделе «сведения об организации, в совете которой проходила защита», заполняются поля «Код ОКПО», «Телефон», «Город», «Шифр совета», «Сокращенное наименование министерства (ведомства)», «Полное наименование организации», «Сокращенное наименование организации», «Адрес организации» - информацию по данным полям необходимо уточнить в Ученом совете (адрес необходимо писать полностью, включая почтовый индекс);
в разделе «сведения об организации, в которой работает соискатель», заполняются поля «Телефон», «Город», «Наименование организации», «Сокращенное наименование организации» «Адрес организации» - информацию по данным полям необходимо уточнить по месту работы (адрес необходимо писать полностью, включая почтовый индекс), либо вообще не заполнять, если официально соискатель нигде не работает;
в поле «наименование диссертации» полностью без сокращений приводится тема диссертационной работы;
в поле «реферат» соискатель должен кратко охарактеризовать свою работу по следующим пунктам: «объект исследования», «цель работы», «методы исследования», «теоретические и практические результаты и их новизна», «степень и эффективность внедрения», «область применения». Название самих пунктов тоже указываются и выделяются подчеркиванием, после чего ставится дефис и приводится 1-2 предложения пояснений соискателя (материал для поля «реферат» соискатель заранее обсуждает с научным руководителем);
заполняются столбцы поля «руководитель организации» - фамилия, имя, отчество, должность и ученая степень руководителя (либо заместителя по научной работе);
заполняются столбцы поля «председатель диссертационного совета» фамилия, имя, отчество, должность и ученая степень председателя (либо заместителя председателя диссертационного совета).
В РКД заполняются следующие поля:
фамилия, имя и отчество соискателя;
год рождения;
гражданство (для россиян - «Российская Федерация»);
шифр диссертационного совета;
дата решения: <число> <месяц прописью> <год>;
номер решения: символ «№» и после него число;
название организации (без сокращений);
соискатель ученой степени: кандидат <отрасль> наук;
шифр и наименование специальности: <##>.<##>.<##> - <название>.
ИКД имеет формат A4 (297 x 210 мм) и бланк двусторонний, РКД имеет формат 147 x 103 мм и бланк односторонний. ИКД и РКД не допускается заполнять вручную, в них обязательно необходимо заносить информацию только в печатном виде, например, на печатной машинке. Другой вариант - это найти готовые или подготовить самому в электронном виде бланки ИКД и РКД, заполнить вышеуказанные поля необходимой информацией и распечатать на плотной бумаге (200 г/м2) белого цвета.
В Ученом совете диссертация регистрируется, на ИКД и сопроводительных письмах для РГБ (или ММА) и ВНТИЦ указывается регистрационный номер, после чего сопроводительные письма соискатель должен подписать у ученого секретаря Ученого совета. Все экземпляры ИКД соискатель должен подписать у председателя (или заместителя) диссертационного совета, руководителя (заместителя по научно работе) организации, в Ученый совет которой была сдана диссертация, и заверить печатью организации.
Переплетенный экземпляр диссертации, один экземпляр автореферата, один экземпляр ИКД и сопроводительное письмо отвозится РГБ (или ММА), также требуется некоторая небольшая сумма денег, которую соискатель может уточнить в Ученом совете. В РГБ (или ММА) забирают диссертацию, автореферат и ИКД, а на сопроводительном письме ставят печать и его возвращают соискателю, также выдают квиток о том, что диссертация принята. Письмо вместе с квитком соискатель сдает в Ученый совет.
Экземпляр диссертации, который не переплетался (просто в виде пачки листов), один экземпляр автореферата, два экземпляра ИКД и сопроводительное письмо отвозится во ВНТИЦ, также требуется паспорт для прохода внутрь здания ВНТИЦ и некоторая небольшая сумма денег, которую соискатель может уточнить в Ученом совете. Во ВНТИЦ забирают диссертацию, автореферат, один экземпляр ИКД, а второй экземпляр ИКД заполняют необходимыми данными и возвращают соискателю - его соискатель сдает в Ученый совет.
Соискатель готовит сопроводительное письмо для ВАК, в нем указываются даты сдачи диссертации в РГБ (или ММА) и во ВНТИЦ. Сопроводительное письмо подписывается председателем диссертационного совета и заверяется печатью организации.
Соискатель совместно с научным руководителем обсуждает и готовит окончательный вариант проекта заключения диссертационного совета с учетом изменений, внесенных при его обсуждении на защите диссертации.
Соискатель готовит справку о выдаче диплома в трех экземплярах, согласовывает ее с научным руководителем и ученым секретарем диссертационного совета, и подписывает ученого секретаря и председателя диссертационного совета, затем заверяет печатью организации.
Справка о выдачи диплома кандидата наук должна содержать следующие элементы:
Решение диссертационного совета с указанием шифра совета и организации, при котором он создан, с указанием адреса организации, даты защиты и номера решения, фамилии, имени, отчества соискателя, ученой степени соискания с указанием отрасли наук, темы и специальности (шифр и наименование) защищенной диссертации.
Сведения о соискателе: фамилия, имя, отчество, год рождения, гражданство, год окончания ВУЗ с указанием наименования высшего учебного заведения, год окончания аспирантуры с указанием наименования высшего учебного заведения, последнее место работы с указанием срока трудовой деятельности.
Название организации, в которой выполнена диссертационная работа, с указанием подразделения (кафедры) и почтового адреса организации.
Ученая степень, фамилия, имя, отчество, ученое звание, должность научного руководителя по месту работы с указанием названия организации, в которой он работает.
Общее количество публикации, с указанием количества публикаций по теме диссертации. Для публикаций по теме диссертации указывается вид пуб
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 16:33
(ссылка)
ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА ЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЕ ТОЧНЫМ ПРЕДИКТОРОМ ПРИ ОКС
28 августа 2008 г. Исследование показало, что фактор Виллебранда является более точным предиктором острого коронарного синдрома (ОКС), чем стабильная стенокардия.
Jean-Philippe Empana (Hopital Paul Brousse, Villejuif) с коллегами оценили прогностическую ценность маркеров системного воспаления и гемостатических маркеров в отношении прогнозирования прогрессирования стабильной стенокардии и развития ОКС как первой манифестации ИБС в течение 5 лет наблюдения в исследовании случай контроль с использованием данным проспективного когортного исследования PRIME.
В исследовании PRIME приняло участие 10 600 мужчин в возрасте 50-59 лет, у 9758 из которых исходно не было ИБС. Из когорты было отобрано 269 случаев первых коронарных событий (107 случаев прогрессирования стабильной стенокардии, и 162 случая ОКС) и 538 лиц контрольной группы. У мужчин со стабильной стенокардией и ОКС профиль сердечно-сосудистых факторов риска оказался хуже. В ОКС независимо ассоциировались такие факторы как СРБ, ICAM-1, интерлейкин-6 и интерлейкин-18, а СРБ и интерлейкин-6 ассоциировались со стабильной стенокардией.
Гемостатические маркеры, такие как фибриноген, D-димеры, фактор Виллебранда являлись предикторами только ОКС. Однако статистически значимое различие отношения шансов развития стабильной стенокардии и ОКС было обнаружено только для фактора Виллебранда.
European Heart Journal 2008; 29:
Jean-Philippe Empana (Hopital Paul Brousse, Villejuif) с коллегами оценили прогностическую ценность маркеров системного воспаления и гемостатических маркеров в отношении прогнозирования прогрессирования стабильной стенокардии и развития ОКС как первой манифестации ИБС в течение 5 лет наблюдения в исследовании случай контроль с использованием данным проспективного когортного исследования PRIME.
В исследовании PRIME приняло участие 10 600 мужчин в возрасте 50-59 лет, у 9758 из которых исходно не было ИБС. Из когорты было отобрано 269 случаев первых коронарных событий (107 случаев прогрессирования стабильной стенокардии, и 162 случая ОКС) и 538 лиц контрольной группы. У мужчин со стабильной стенокардией и ОКС профиль сердечно-сосудистых факторов риска оказался хуже. В ОКС независимо ассоциировались такие факторы как СРБ, ICAM-1, интерлейкин-6 и интерлейкин-18, а СРБ и интерлейкин-6 ассоциировались со стабильной стенокардией.
Гемостатические маркеры, такие как фибриноген, D-димеры, фактор Виллебранда являлись предикторами только ОКС. Однако статистически значимое различие отношения шансов развития стабильной стенокардии и ОКС было обнаружено только для фактора Виллебранда.
European Heart Journal 2008; 29:
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 17:12
(ссылка)
НЕКОТОРЫЕ НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ
Некоторые новости кардиологии - 2008[03/06/08] На научной сессии РКНПК 2008 г представлены первые результаты регистра острого коронарного синдрома РЕКОРД (постер 1), (постер 2).
[25/05/08] Продолжают накапливаться данные крупных проспективных исследований, указывающие на "отсутствие преимуществ метаболического синдрома в отношении прогноза сердечнососудистых событий и диабета по сравнению с его отдельными компонентами и вообще с «классическими» факторами риска. См. также.
[18/05/08] На сессии Американской Коллеги Кардиологов 2008 года представлена "шкала для оценки риска кровотечений в период госпитализации, созданная на основе анализа данных регистра CRUSADE. Однако пока не ясно, сможет ли ее практическое применение устранить сложности, обусловленные совпадением факторов риска кровотечений (требующих осторожности при проведении антитромботической терапии) и факторов риска ишемических событий (требующих более активной антитромботической терапии и инвазивного лечения).
[22/04/08] Первое исследование, показавшее, что иммунизация против эндогенного вазоактивного вещества (ангиотензина II) может снизить артериальное давление у человека.
[19/04/08] К досрочному прекращению испытания розувастатина у людей явного без предшествующего сердечнососудистого заболевания без повышения ХСЛНП, но с повышенным С-реактивным белком Юпитер (JUPITER). Что в действительности известно к настоящему времени: пресс релиз АстрыЗенеки.
[07/04/08] Научная сессия Американской Коллегии Кардиологов 2008. Доложены и опубликованы результаты изучения влияния антагониста каннабиноидных рецепторов римонабанта (см. 1, 2) на динамику коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования в испытании STRADIVARIUS.
[21/03/08] Некоторые сведения о событиях в области генетики коронарной болезни сердца. Слайды из докладов Н.А.Грацианского на заседании Московского кардиологического общества (16/01/2008) и на 3-м Съезде Кардиологов Урала (Тюмень, 20/02/2008).
[28/02/08] В противоположность ACCORD интенсивное лечение диабета 2-го типа в испытании ADVANCE не сопровождалось увеличением смертности больных. Сообщение исследователей ADVANCE и соответствующее заявление Американской Диабетической Ассоциации. Однако член управляющего комитета ACCORD Dr John Buse отметил (www.theheart.org), что в ADVANCE по сравнению с ACCORD «включены больные с менее тяжелым диабетом, который требовал менее интенсивных усилий для достижения А1С 6.4% [средний в группе интенсивного вмешательства]. Они стремились только 6.5%, мы – к <6.0%." См. также 1 - (файл pdf) и 2 - (файл pdf).
[24/02/08] В середине января в журнале Ланцет опубликованы результаты метаанализа эффективности влияющей на уровни липидов терапии у людей с диабетом. По мнению авторов они обосновывают применение средств, снижающих уровни липидов, в частности, статинов, у всех больных диабетом. Однако в этот метаанализ не были включены недавние испытания статинов, давшие «отрицательный» результат.
[22/02/08] Опубликовано очередное подтверждение быстрого наступления положительного действия запрета на курение в общественных местах. На этот раз в масштабах крупного города - Рима. Развитие темы о пользе "свободы от табачного дыма" [1], [2], [3].
[20/02/08] Прием алкоголя и прогноз после инфаркта миокарда. Исследование SHEEP в Швеции.
[08/02/08] Некоторые цели лечения диабета из Стандартов медицинского обеспечения при диабете - 2008 Американской Диабетической Ассоциации (Файл pdf). Так как существенных изменений по сравнению с вариантом 2007 г немного см. также.
[08/02/08] Американская Диабетическая Ассоциация выпустила заявление в связи с сообщением из испытания ACCORD о прекращении интенсивного лечения (до нормальных цифр гликированного гемоглобина) больных диабетом с особо высоким риском осложнений сердечнососудистых заболеваний. (Файл pdf).
[07/02/08] Остановлена одна из ветвей проводимого Национальными институтами здоровья США испытания ACCORD у больных диабетом 2-го типа с высоким риском сердечнососудистых осложнений. Наряду с другими задачами в ACCORD предпринята попытка проверить гипотезу, согласно которой достижение у больных диабетом уровней сахара крови, характерных для здоровых людей, приведет к снижению риска осложнений сердечнососудистых заболеваний. Теперь очевидно, что в отношении больных с особо высоким риском (сопутствующая КБС и другие болезни сердца, несколько факторов риска КБС) эта гипотеза не подтвердилась. Необходимо отметить, что как в группе интенсивного вмешательства, так и в группе сравнения, в которой был достигнут хороший современный уровень контроля диабета, смертность оказалась существенно ниже ожидаемой. См. перевод соответствующего пресс-релиза Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) Национальных институтов здоровья США (файл pdf).
[03/02/08] Диуретик может быть лекарством первого выбора для лечения гипертонии при метаболическом синдроме. Причем предпочтительным. Результаты анализа данных, полученных у пациентов с метаболическим синдромом в ALLHAT - крупнейшем сравнительном испытании представителей разных групп антигипертензивных средств.
[22/01/08] В испытании ENHANCE у больных наследственной семейной гиперхолестеринемией эзетимайб не увеличил эффективность высокой дозы симвастатина в отношении влияния на изменения толщины интимы-медии сонных артерий. И это несмотря на то, что снижение холестерина липопротеинов низкой плотности в группе принимавших комбинацию эзетимайб/симвастатин было более выраженным, чем в группе принимавших один симвататин. В США, где комбинированный препарат эзетимайба и симвастатина Виторин – Vytorin очень активно продается (несмотря на отсутствие каких либо данных о его влиянии на клинические конечные точки), результаты ENHANCE вызвали серьезное беспокойство. Материалы об испытании ENHANCE. См. также наш комментарий - файл pdf. Об эзетимайбе см. также.
[17/01/08] Венозный тромбоз и легочная эмболия свидетельствуют о высоком риске инфаркта миокарда и инсульта: результаты крупного популяционного исследования.
[09/02/08] В декабре 2007 года опубликовано обновление Руководства Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации сердца по лечению больных с хронической стабильной стенокардией. Обновление коснулось практически исключительно мер, направленных на уменьшение риска сердечнососудистых осложнений. Основные положения обновления суммированы в таблице 2 документа, на основании которой подготовлен набор слайдов (см. файл pdf).
[25/05/08] Продолжают накапливаться данные крупных проспективных исследований, указывающие на "отсутствие преимуществ метаболического синдрома в отношении прогноза сердечнососудистых событий и диабета по сравнению с его отдельными компонентами и вообще с «классическими» факторами риска. См. также.
[18/05/08] На сессии Американской Коллеги Кардиологов 2008 года представлена "шкала для оценки риска кровотечений в период госпитализации, созданная на основе анализа данных регистра CRUSADE. Однако пока не ясно, сможет ли ее практическое применение устранить сложности, обусловленные совпадением факторов риска кровотечений (требующих осторожности при проведении антитромботической терапии) и факторов риска ишемических событий (требующих более активной антитромботической терапии и инвазивного лечения).
[22/04/08] Первое исследование, показавшее, что иммунизация против эндогенного вазоактивного вещества (ангиотензина II) может снизить артериальное давление у человека.
[19/04/08] К досрочному прекращению испытания розувастатина у людей явного без предшествующего сердечнососудистого заболевания без повышения ХСЛНП, но с повышенным С-реактивным белком Юпитер (JUPITER). Что в действительности известно к настоящему времени: пресс релиз АстрыЗенеки.
[07/04/08] Научная сессия Американской Коллегии Кардиологов 2008. Доложены и опубликованы результаты изучения влияния антагониста каннабиноидных рецепторов римонабанта (см. 1, 2) на динамику коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования в испытании STRADIVARIUS.
[21/03/08] Некоторые сведения о событиях в области генетики коронарной болезни сердца. Слайды из докладов Н.А.Грацианского на заседании Московского кардиологического общества (16/01/2008) и на 3-м Съезде Кардиологов Урала (Тюмень, 20/02/2008).
[28/02/08] В противоположность ACCORD интенсивное лечение диабета 2-го типа в испытании ADVANCE не сопровождалось увеличением смертности больных. Сообщение исследователей ADVANCE и соответствующее заявление Американской Диабетической Ассоциации. Однако член управляющего комитета ACCORD Dr John Buse отметил (www.theheart.org), что в ADVANCE по сравнению с ACCORD «включены больные с менее тяжелым диабетом, который требовал менее интенсивных усилий для достижения А1С 6.4% [средний в группе интенсивного вмешательства]. Они стремились только 6.5%, мы – к <6.0%." См. также 1 - (файл pdf) и 2 - (файл pdf).
[24/02/08] В середине января в журнале Ланцет опубликованы результаты метаанализа эффективности влияющей на уровни липидов терапии у людей с диабетом. По мнению авторов они обосновывают применение средств, снижающих уровни липидов, в частности, статинов, у всех больных диабетом. Однако в этот метаанализ не были включены недавние испытания статинов, давшие «отрицательный» результат.
[22/02/08] Опубликовано очередное подтверждение быстрого наступления положительного действия запрета на курение в общественных местах. На этот раз в масштабах крупного города - Рима. Развитие темы о пользе "свободы от табачного дыма" [1], [2], [3].
[20/02/08] Прием алкоголя и прогноз после инфаркта миокарда. Исследование SHEEP в Швеции.
[08/02/08] Некоторые цели лечения диабета из Стандартов медицинского обеспечения при диабете - 2008 Американской Диабетической Ассоциации (Файл pdf). Так как существенных изменений по сравнению с вариантом 2007 г немного см. также.
[08/02/08] Американская Диабетическая Ассоциация выпустила заявление в связи с сообщением из испытания ACCORD о прекращении интенсивного лечения (до нормальных цифр гликированного гемоглобина) больных диабетом с особо высоким риском осложнений сердечнососудистых заболеваний. (Файл pdf).
[07/02/08] Остановлена одна из ветвей проводимого Национальными институтами здоровья США испытания ACCORD у больных диабетом 2-го типа с высоким риском сердечнососудистых осложнений. Наряду с другими задачами в ACCORD предпринята попытка проверить гипотезу, согласно которой достижение у больных диабетом уровней сахара крови, характерных для здоровых людей, приведет к снижению риска осложнений сердечнососудистых заболеваний. Теперь очевидно, что в отношении больных с особо высоким риском (сопутствующая КБС и другие болезни сердца, несколько факторов риска КБС) эта гипотеза не подтвердилась. Необходимо отметить, что как в группе интенсивного вмешательства, так и в группе сравнения, в которой был достигнут хороший современный уровень контроля диабета, смертность оказалась существенно ниже ожидаемой. См. перевод соответствующего пресс-релиза Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) Национальных институтов здоровья США (файл pdf).
[03/02/08] Диуретик может быть лекарством первого выбора для лечения гипертонии при метаболическом синдроме. Причем предпочтительным. Результаты анализа данных, полученных у пациентов с метаболическим синдромом в ALLHAT - крупнейшем сравнительном испытании представителей разных групп антигипертензивных средств.
[22/01/08] В испытании ENHANCE у больных наследственной семейной гиперхолестеринемией эзетимайб не увеличил эффективность высокой дозы симвастатина в отношении влияния на изменения толщины интимы-медии сонных артерий. И это несмотря на то, что снижение холестерина липопротеинов низкой плотности в группе принимавших комбинацию эзетимайб/симвастатин было более выраженным, чем в группе принимавших один симвататин. В США, где комбинированный препарат эзетимайба и симвастатина Виторин – Vytorin очень активно продается (несмотря на отсутствие каких либо данных о его влиянии на клинические конечные точки), результаты ENHANCE вызвали серьезное беспокойство. Материалы об испытании ENHANCE. См. также наш комментарий - файл pdf. Об эзетимайбе см. также.
[17/01/08] Венозный тромбоз и легочная эмболия свидетельствуют о высоком риске инфаркта миокарда и инсульта: результаты крупного популяционного исследования.
[09/02/08] В декабре 2007 года опубликовано обновление Руководства Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации сердца по лечению больных с хронической стабильной стенокардией. Обновление коснулось практически исключительно мер, направленных на уменьшение риска сердечнососудистых осложнений. Основные положения обновления суммированы в таблице 2 документа, на основании которой подготовлен набор слайдов (см. файл pdf).
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 20:02
(ссылка)
Сравнение отдаленных результатов применения Соталекса
Соталекс®
Соталола гидрохлорид 160 мг
Высокоэффективное противоаритмическое средство со свойствами антиаритмика I и II классов для лечения суправентрикулярных и вентрикулярных тахиаритмий
Сравнение отдаленных результатов применения Соталекса и амиодарона при спонтанной устойчивой желудочковой тахикардии у больных ИБС2Целью исследования являлось сравнение эффективности использования Соталекса и Амиодарона при длительном лечении желудочковой тахиаритмии.
Были изучены пациенты (n=75) со спонтанной желудочковой тахиаритмией, перенесшие инфаркт миокарда в отдаленном периоде. После проведения внутривенного электрофизиологического теста и Соталекс и амиодарон были расценены как потенциально неэффективные у 50 (67%) пациентов. Пять пациентов было исключено из исследования. Сорок пять (45) пациентов было отобрано для участия в исследовании, 22 из которых получали Соталекс, а 23 - амиодарон в качестве поддерживающей терапии.
Первичной исходной переменной было время до первого рецидива желудочковой тахиаритмии.
Критериями вхождения в эксперимент были:
1) документированная желудочковая тахиаритмия, не связанная с острой ишемией, нарушениями электролитного баланса или отравлением лекарствами;
2) желудочковая тахиаритмия, индуцируемая программируемой стимуляцией желудочков;
3) возраст 50%) заболевание коронарных артерий;
5) предполагаемая неэффективность Соталекса и амиодарона по данным электрофизиологической лаборатории;
6) информированное согласие больного.
Критериями исключения были:
1) случаи желудочковой тахиаритмии в ходе предыдущего перорального лечения Соталексом и амиодароном;
2) явная желудочковая декомпенсация вслед за внутривенным назначением амиодарона и Соталекса.
Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группа больных, получающая амиодарон была несколько старше по возрасту, но с лучшей функцией левого желудочка, чем у группа получающих Соталекс. В общем, обе группы были хорошо сбалансированы.
Таблица 1. Характеристики пациентов (значение+/-SD)
Число пациентов
22
23
-
Возраст (годы)
58+/-10
64+/-7
0,02
Мужчины
19 (86%)
19 (83%)
0,7
Инфаркт миокарда в анамнезе
20 (91%)
16 (70%)
0,2
Остановка сердца до лечения
8 (30%)
6 (26%)
0,2
Желудочковая тахикардия
20 (91%)
21 (91%)
0,86
Желудочковая фибрилляция
2 (9%)
2 (9%)
0,86
Заболевание коронарных артерий
3 (14%)
6 (26%)
0,26
Давление в левом желудочке в конце диастолы (mm Hg)
21+/-9
15+/-8
0,04
Те, у кого это давление >20 mm Hg
10 (45%)
5 (22%)
0,19
Фракция выброса левого желудочка (%)
29+/-12
34+/-12
0,12
Фракция выброса левого желудочка <30%
15 (68%)
9 (39%)
0,06
Число экстрастимулов
2,7+/-0,8
2,3+/-0,6
0,1
Длительность цикла вызванной желудочковой тахиаритмией (мсек)
286+/-61
287+/-65
0,9
Число людей у которых длительность цикла >350 мсек
4 (18%)
4 (17%)
0,95
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ попыток лечения
Рецидив желудочковой тахиаритмии
Процентное количество пациентов, у которых не было рецидивов желудочковой тахиаритмии (VT/VF) определялось по кривый выживаемости Kaplan-Meier и представлено на рисунке. Расхождение кривых наблюдалось уже на 3-м месяце терапии в пользу Соталекса.
В группе амиодарона рецидивов желудочковой тахиаритмии было больше, чем в группе Соталекса. Разница была статистически достоверна (Р=0,05). Три (3) пациента (13%) из группы амиодарона дали рецидив смертельной желудочковой тахиаритмии, по сравнению с 1 пациентом (5%) из группы Соталекса (Табл. 2); 1 пациент (4%) из обеих групп умер по другой причине.
Таблица 2. Рецидив желудочковой тахиаритмии и смертность
Число пациентов
22
23
19
25
Нет желудочковой тахиаритмии
16 (73%)
10 (43%)
14 (74%)
12 (48%)
Рецидив несмертельной желудочковой тахиаритмии
5 (23%)
10 (43%)
5 (26%)
10 (40%)
Случаи смертельной желудочковой тахиаритмии
1 (5%)
3 (13%)
0
3 (12%)
Общая сердечная смертность
2 (9%)
3 (13%)
1 (5%)
3 (12%)
Несердечная смертность
0
1 (4%)
0
1 (4%)
Общая смертность
2 (9%)
4 (17%)
1 (5%)
4 (16%)
Рецидивы желудочковых смертельных и несмертельных тахиаритмий а также сердечно-сосудистая и общая смертность были значительно выше в группе амиодарона (Р< 0,05) (табл. 2).
Унивариантный анализ
Переменные, которые действительно связаны с возможным рецидивом желудочковой тахиаритмии - это получаемый антиаритмический препарат, число пораженных коронарных артерий и длительность цикла желудочковой тахиаритмии. Результаты унивариантного анализа даны в таблице 3. Риск внезапного рецидива желудочковой тахиаритмии на амиодароне в 3,2 раза выше, чем на Соталексе (Р=0,03).
Таблица 3. Анализ попыток лечения: Унивариантный анализ Cox потенциальных факторов риска рецидива аритмии
Пол
Муж.
1
-
Жен.
1,9
(0,6; 5,7)
0,3
Возраст
В годах
1,02
(0,97; 1,1)
0,4
Намерение лечить
Соталекс
1
-
0,03
Амиодарон
3,2
(1,1; 9,1)
Наличие остановок сердца
нет
1
-
да
0,76
(0,27; 2,2)
0,6
Дают аритмию
Желуд.фибрил.
1
-
0,4
Жел.тахиаритм.
1,7
(0,43; 7,0)
Заболевание коронарных артерий
1 или 2 сосуда
1
-
3 сосуда
2,9
(1,0; 8,5)
0,05
LVEDP (mm Hg)
1
-
>12
0,97
(0,91; 1,02)
0,2
LVEF
<30%
1
-
>/=30%
1,5
(0,57; 4,1)
0,39
Число экстрастимул.
1
1
(0,52; 2,0)
0,9
Длительность индуцированного цикла желудочковой тахиаритмии
1
-
>350 ms
3,7
(1,4; 10)
0,01
VF - желудочковая фибрилляция; VT - желудочковая тахиаритмия; LVEDP - конечное диастолическое давление в левом желудочке; LVEF - фракция выброса левого желудочка.
Число экстрастимулов = число стимулов, которые надо нанести, чтобы вызвать желудочковую тахиаритмию.
Мультивариантный анализ
Наиболее подходящая модель оценки, полученная вследствие интенсивных поисков, представлена в таблице 4. Антиаритмическая терапия, число пораженных артерий и длительность цикла желудочковой тахиаритмии были независимыми ко-вариантами, определяющими возникновение желудочковой тахиаритмии. Здесь риск рецидива желудочковой тахиаритмии на амиодароне был в 5,9 раза выше, чем на Соталексе.
Таблица 4. Анализ попыток лечения: мультивариантная модель для исследования рецидивов
Возраст
годы
0,94
(0,88; 1,0)
0,05
Терапия
Соталекс
1
амиодарон
5,9
(1,6; 22,2)
(0,008)
Число пациентов с заболеванием коронарных артерий
1
>2
6,9
(1,8; 26,3)
(0,05)
Длительность желудочковой тахиаритмии
1
(3,8; 64,6)
<0,001
>350
15,6
Переносимость Соталекса и амиодарона
Побочные эффекты повлекли отмену Соталекса в 27% и амиодарона в 17% случаев в наших группах исследования. В других исследованиях побочные действия повлекли за собой отмену Соталекса в 7-22%, а амиодарона - в 32-35%. Даже учитывая, что Соталекс повышает левожелудочковый выброс, он может усугубить сердечную недостаточность, предотвращая рост сердечного выброса при нагрузке. В нашем исследовании у 3 пациентов (14%) развивалась левожелудочковая недостаточность вскоре после назначения Соталекса, обычно в течение трех первых дней. Что касается амиодарона, побочные эффекты проявлялись в среднем через 3,5 мес. лечения. Как в нашем, так и в других исследованиях побочные эффекты Соталекса проявлялись в первые же дни его применения. Побочные эффекты Соталекса: диспноэ, головокружение и гипотензия, cонливость, импотенция. Побочные эффекты амиодарона: общее плохое самочувствие, сыпь, головная боль, диспное из-за пневмофиброза.
Выводы
Через 36 месяцев, у 75% пациентов, получавших Соталекс, не отмечалось желудочковой тахиаритмии по сравнению с 38% пациоентов, получавших амиодарон (Р=0,05). В ходе многовариантного анализа было выявлено, что риск повторной желудочковой тахиаритмии при приеме амиодарона в 5-9 раз выше (Р=0,008), чем при приеме Соталекса.
По данным исследования можно сделать вывод о том, что Соталекс является более предпочтительным препаратом, чем Амиодарон при длительном лечении желудочковой тахиаритмии в результате заболевания коронарных артерий, несмотря на то, что при внутривенном электрофизиологическом тесте они оба были признаны неэффективными.
Эффективность и безопасность Соталекса в поддержании синусового ритма до и после электрокардиоверсии у больных постоянной формой мерцательной аритмии1Исследование было предпринято с целью оценить эффективность и безопасность лечения Соталексом в дозе 160 и 320 мг per os в течении 12 мес. для поддержания синусового ритма после кардиоверсии. Две дозировки Соталекса сравнивались с плацебо для определения наименьшей эффективной дозировки.
В исследовании участвовали 347 больных постоянной формой МА в 26 центрах СНГ и сран Балтии [ мужчины - 241 чел (69,5%); женщины - 106 чел. (30,5%); средний возраст 57,9+/-10,6 лет ]. Больные были рандомизированно разделены на 3 группы:
1 - получавшие Соталекс в дозе 160 мг (113 больных - 32,6%);
2 - получавшие Соталекс в дозе 320 мг (118 больных - 34,0%);
3 - группа плацебо (116 больных - 33,4%).
После 3 дней лечения больные, не восстановившие синусовый ритм, подвергались электрокардиоверсии. Все больные, сохранившие синусовый ритм не менее 2 часов после кардиоверсии, продолжали терапию в течении 12 мес.
Эффективность оценивалась по следующим параметрам:
1) Продолжительность синусового ритма после кардиоверсии
2) Процент пациентов, сохранивших синусовый ритм после 12 мес.
После исключения больных за нарушение протокола данные 234 больных включили в оценку эффективности, а безопасность Соталекса была оценена у 347 пациентов.
Схема исследования
Не допускается сопутствующая терапия антиаритмиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция (верапамилом, дилтиаземом)
Эффективность: Восстановление синусового ритма в первые 72 часа (т.е. без кардиоверсии) наблюдалось у 6 (5,3%) больных в группе Соталекса 160 мг; у 15 (12,5%) больных в группе Соталекса 320 мг и у 2 (1,7%) больных в группе плацебо.
Анализ показал значительное увеличение во времени до первого ЭКГ-документированного рецидива МА у больных в группе Соталекса по сравнению с плацебо.
Время до появления на ЭКГ рецидива мерцательной аритмии
Среднее время до первого рецидива составляло 180 дней в группе Соталекса 320 мг и 25 дней в группе плацебо. Данный показатель не определялся в группе Соталекса 160 мг, т.к. менее 50% больных показали рецидив МА в течении 12 мес.
Количество рецидивов МА/свободных от рецидивов больных было статистически и клинически значительно выше в группах Соталекса по сравнению с плацебо. Эти цифры: 46/83 (55,4%) больных в группе Соталекса 160 мг, 40/85 (47,1%) больных в группе Соталекса 320 мг и 14/66 (21,2%) больных в группе плацебо. Различие между двумя группами Соталекса не было статистически значимым. Количество больных, свободных от рецидивов было значительно ниже по сравнению с больными имевшими рецидивы в обеих группах Соталекса.
В ходе исследования Соталекс показал хорошую переносимость.
Самые частые побочные эффекты со стороны
сердечно-сосудистой системы
Все
45,1
56,8
32,8
Серьезные ассоциируемые
с лечением
8,8
6,8
6,9
Удлинение QT
13,3
28,8
5,2
Брадикардия
8
5,9
1,7
Гипотония
7,2
5,9
5,2
Аритмия типа "Пирует"
0
0,8
0
Заключение:
1. Соталол в дозе 160 мг или 320 мг является эффективным средством в лечении больных с постоянной формой МА после ЭИТ;
2. Соталол в дозе 160 мг или 320 мг является безопасным средством в лечении больных с постоянной формой МА;
3. Время до появления документированного рецидива МА значительно больше при применении соталола;
4. Соталол в дозе 160 мг демонстрирует большее время до появления рецидива МА и большее число пациентов без рецидива в течение 12 месяцев.
Соталола гидрохлорид 160 мг
Высокоэффективное противоаритмическое средство со свойствами антиаритмика I и II классов для лечения суправентрикулярных и вентрикулярных тахиаритмий
Сравнение отдаленных результатов применения Соталекса и амиодарона при спонтанной устойчивой желудочковой тахикардии у больных ИБС2Целью исследования являлось сравнение эффективности использования Соталекса и Амиодарона при длительном лечении желудочковой тахиаритмии.
Были изучены пациенты (n=75) со спонтанной желудочковой тахиаритмией, перенесшие инфаркт миокарда в отдаленном периоде. После проведения внутривенного электрофизиологического теста и Соталекс и амиодарон были расценены как потенциально неэффективные у 50 (67%) пациентов. Пять пациентов было исключено из исследования. Сорок пять (45) пациентов было отобрано для участия в исследовании, 22 из которых получали Соталекс, а 23 - амиодарон в качестве поддерживающей терапии.
Первичной исходной переменной было время до первого рецидива желудочковой тахиаритмии.
Критериями вхождения в эксперимент были:
1) документированная желудочковая тахиаритмия, не связанная с острой ишемией, нарушениями электролитного баланса или отравлением лекарствами;
2) желудочковая тахиаритмия, индуцируемая программируемой стимуляцией желудочков;
3) возраст 50%) заболевание коронарных артерий;
5) предполагаемая неэффективность Соталекса и амиодарона по данным электрофизиологической лаборатории;
6) информированное согласие больного.
Критериями исключения были:
1) случаи желудочковой тахиаритмии в ходе предыдущего перорального лечения Соталексом и амиодароном;
2) явная желудочковая декомпенсация вслед за внутривенным назначением амиодарона и Соталекса.
Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группа больных, получающая амиодарон была несколько старше по возрасту, но с лучшей функцией левого желудочка, чем у группа получающих Соталекс. В общем, обе группы были хорошо сбалансированы.
Таблица 1. Характеристики пациентов (значение+/-SD)
Переменная
Соталол
Амиодарон
Р оценка
Число пациентов
22
23
-
Возраст (годы)
58+/-10
64+/-7
0,02
Мужчины
19 (86%)
19 (83%)
0,7
Инфаркт миокарда в анамнезе
20 (91%)
16 (70%)
0,2
Остановка сердца до лечения
8 (30%)
6 (26%)
0,2
Желудочковая тахикардия
20 (91%)
21 (91%)
0,86
Желудочковая фибрилляция
2 (9%)
2 (9%)
0,86
Заболевание коронарных артерий
3 (14%)
6 (26%)
0,26
Давление в левом желудочке в конце диастолы (mm Hg)
21+/-9
15+/-8
0,04
Те, у кого это давление >20 mm Hg
10 (45%)
5 (22%)
0,19
Фракция выброса левого желудочка (%)
29+/-12
34+/-12
0,12
Фракция выброса левого желудочка <30%
15 (68%)
9 (39%)
0,06
Число экстрастимулов
2,7+/-0,8
2,3+/-0,6
0,1
Длительность цикла вызванной желудочковой тахиаритмией (мсек)
286+/-61
287+/-65
0,9
Число людей у которых длительность цикла >350 мсек
4 (18%)
4 (17%)
0,95
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ попыток лечения
Рецидив желудочковой тахиаритмии
Процентное количество пациентов, у которых не было рецидивов желудочковой тахиаритмии (VT/VF) определялось по кривый выживаемости Kaplan-Meier и представлено на рисунке. Расхождение кривых наблюдалось уже на 3-м месяце терапии в пользу Соталекса.
В группе амиодарона рецидивов желудочковой тахиаритмии было больше, чем в группе Соталекса. Разница была статистически достоверна (Р=0,05). Три (3) пациента (13%) из группы амиодарона дали рецидив смертельной желудочковой тахиаритмии, по сравнению с 1 пациентом (5%) из группы Соталекса (Табл. 2); 1 пациент (4%) из обеих групп умер по другой причине.
Таблица 2. Рецидив желудочковой тахиаритмии и смертность
Анализ попытки лечения
Анализ результатов лечения
Соталекс
Амиодарон
Соталекс
Амиодарон
Число пациентов
22
23
19
25
Нет желудочковой тахиаритмии
16 (73%)
10 (43%)
14 (74%)
12 (48%)
Рецидив несмертельной желудочковой тахиаритмии
5 (23%)
10 (43%)
5 (26%)
10 (40%)
Случаи смертельной желудочковой тахиаритмии
1 (5%)
3 (13%)
0
3 (12%)
Общая сердечная смертность
2 (9%)
3 (13%)
1 (5%)
3 (12%)
Несердечная смертность
0
1 (4%)
0
1 (4%)
Общая смертность
2 (9%)
4 (17%)
1 (5%)
4 (16%)
Рецидивы желудочковых смертельных и несмертельных тахиаритмий а также сердечно-сосудистая и общая смертность были значительно выше в группе амиодарона (Р< 0,05) (табл. 2).
Унивариантный анализ
Переменные, которые действительно связаны с возможным рецидивом желудочковой тахиаритмии - это получаемый антиаритмический препарат, число пораженных коронарных артерий и длительность цикла желудочковой тахиаритмии. Результаты унивариантного анализа даны в таблице 3. Риск внезапного рецидива желудочковой тахиаритмии на амиодароне в 3,2 раза выше, чем на Соталексе (Р=0,03).
Таблица 3. Анализ попыток лечения: Унивариантный анализ Cox потенциальных факторов риска рецидива аритмии
Переменная
Оценка по
критерию
критерию
Частота
(95% Сl)
Р оценка
Пол
Муж.
1
-
Жен.
1,9
(0,6; 5,7)
0,3
Возраст
В годах
1,02
(0,97; 1,1)
0,4
Намерение лечить
Соталекс
1
-
0,03
Амиодарон
3,2
(1,1; 9,1)
Наличие остановок сердца
нет
1
-
да
0,76
(0,27; 2,2)
0,6
Дают аритмию
Желуд.фибрил.
1
-
0,4
Жел.тахиаритм.
1,7
(0,43; 7,0)
Заболевание коронарных артерий
1 или 2 сосуда
1
-
3 сосуда
2,9
(1,0; 8,5)
0,05
LVEDP (mm Hg)
1
-
>12
0,97
(0,91; 1,02)
0,2
LVEF
<30%
1
-
>/=30%
1,5
(0,57; 4,1)
0,39
Число экстрастимул.
1
1
(0,52; 2,0)
0,9
Длительность индуцированного цикла желудочковой тахиаритмии
1
-
>350 ms
3,7
(1,4; 10)
0,01
VF - желудочковая фибрилляция; VT - желудочковая тахиаритмия; LVEDP - конечное диастолическое давление в левом желудочке; LVEF - фракция выброса левого желудочка.
Число экстрастимулов = число стимулов, которые надо нанести, чтобы вызвать желудочковую тахиаритмию.
Мультивариантный анализ
Наиболее подходящая модель оценки, полученная вследствие интенсивных поисков, представлена в таблице 4. Антиаритмическая терапия, число пораженных артерий и длительность цикла желудочковой тахиаритмии были независимыми ко-вариантами, определяющими возникновение желудочковой тахиаритмии. Здесь риск рецидива желудочковой тахиаритмии на амиодароне был в 5,9 раза выше, чем на Соталексе.
Таблица 4. Анализ попыток лечения: мультивариантная модель для исследования рецидивов
Переменная
Критерий
оценки
оценки
Доля
(95% Сl)
Р оценка
Возраст
годы
0,94
(0,88; 1,0)
0,05
Терапия
Соталекс
1
амиодарон
5,9
(1,6; 22,2)
(0,008)
Число пациентов с заболеванием коронарных артерий
1
>2
6,9
(1,8; 26,3)
(0,05)
Длительность желудочковой тахиаритмии
1
(3,8; 64,6)
<0,001
>350
15,6
Переносимость Соталекса и амиодарона
Побочные эффекты повлекли отмену Соталекса в 27% и амиодарона в 17% случаев в наших группах исследования. В других исследованиях побочные действия повлекли за собой отмену Соталекса в 7-22%, а амиодарона - в 32-35%. Даже учитывая, что Соталекс повышает левожелудочковый выброс, он может усугубить сердечную недостаточность, предотвращая рост сердечного выброса при нагрузке. В нашем исследовании у 3 пациентов (14%) развивалась левожелудочковая недостаточность вскоре после назначения Соталекса, обычно в течение трех первых дней. Что касается амиодарона, побочные эффекты проявлялись в среднем через 3,5 мес. лечения. Как в нашем, так и в других исследованиях побочные эффекты Соталекса проявлялись в первые же дни его применения. Побочные эффекты Соталекса: диспноэ, головокружение и гипотензия, cонливость, импотенция. Побочные эффекты амиодарона: общее плохое самочувствие, сыпь, головная боль, диспное из-за пневмофиброза.
Выводы
Через 36 месяцев, у 75% пациентов, получавших Соталекс, не отмечалось желудочковой тахиаритмии по сравнению с 38% пациоентов, получавших амиодарон (Р=0,05). В ходе многовариантного анализа было выявлено, что риск повторной желудочковой тахиаритмии при приеме амиодарона в 5-9 раз выше (Р=0,008), чем при приеме Соталекса.
По данным исследования можно сделать вывод о том, что Соталекс является более предпочтительным препаратом, чем Амиодарон при длительном лечении желудочковой тахиаритмии в результате заболевания коронарных артерий, несмотря на то, что при внутривенном электрофизиологическом тесте они оба были признаны неэффективными.
Эффективность и безопасность Соталекса в поддержании синусового ритма до и после электрокардиоверсии у больных постоянной формой мерцательной аритмии1Исследование было предпринято с целью оценить эффективность и безопасность лечения Соталексом в дозе 160 и 320 мг per os в течении 12 мес. для поддержания синусового ритма после кардиоверсии. Две дозировки Соталекса сравнивались с плацебо для определения наименьшей эффективной дозировки.
В исследовании участвовали 347 больных постоянной формой МА в 26 центрах СНГ и сран Балтии [ мужчины - 241 чел (69,5%); женщины - 106 чел. (30,5%); средний возраст 57,9+/-10,6 лет ]. Больные были рандомизированно разделены на 3 группы:
1 - получавшие Соталекс в дозе 160 мг (113 больных - 32,6%);
2 - получавшие Соталекс в дозе 320 мг (118 больных - 34,0%);
3 - группа плацебо (116 больных - 33,4%).
После 3 дней лечения больные, не восстановившие синусовый ритм, подвергались электрокардиоверсии. Все больные, сохранившие синусовый ритм не менее 2 часов после кардиоверсии, продолжали терапию в течении 12 мес.
Эффективность оценивалась по следующим параметрам:
1) Продолжительность синусового ритма после кардиоверсии
2) Процент пациентов, сохранивших синусовый ритм после 12 мес.
После исключения больных за нарушение протокола данные 234 больных включили в оценку эффективности, а безопасность Соталекса была оценена у 347 пациентов.
Схема исследования
Не допускается сопутствующая терапия антиаритмиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция (верапамилом, дилтиаземом)
Эффективность: Восстановление синусового ритма в первые 72 часа (т.е. без кардиоверсии) наблюдалось у 6 (5,3%) больных в группе Соталекса 160 мг; у 15 (12,5%) больных в группе Соталекса 320 мг и у 2 (1,7%) больных в группе плацебо.
Анализ показал значительное увеличение во времени до первого ЭКГ-документированного рецидива МА у больных в группе Соталекса по сравнению с плацебо.
Время до появления на ЭКГ рецидива мерцательной аритмии
Среднее время до первого рецидива составляло 180 дней в группе Соталекса 320 мг и 25 дней в группе плацебо. Данный показатель не определялся в группе Соталекса 160 мг, т.к. менее 50% больных показали рецидив МА в течении 12 мес.
Количество рецидивов МА/свободных от рецидивов больных было статистически и клинически значительно выше в группах Соталекса по сравнению с плацебо. Эти цифры: 46/83 (55,4%) больных в группе Соталекса 160 мг, 40/85 (47,1%) больных в группе Соталекса 320 мг и 14/66 (21,2%) больных в группе плацебо. Различие между двумя группами Соталекса не было статистически значимым. Количество больных, свободных от рецидивов было значительно ниже по сравнению с больными имевшими рецидивы в обеих группах Соталекса.
В ходе исследования Соталекс показал хорошую переносимость.
Самые частые побочные эффекты со стороны
сердечно-сосудистой системы
Эффект
Соталекс
160 мг
160 мг
Соталекс
320 мг
320 мг
Плацебо
Все
45,1
56,8
32,8
Серьезные ассоциируемые
с лечением
8,8
6,8
6,9
Удлинение QT
13,3
28,8
5,2
Брадикардия
8
5,9
1,7
Гипотония
7,2
5,9
5,2
Аритмия типа "Пирует"
0
0,8
0
Заключение:
1. Соталол в дозе 160 мг или 320 мг является эффективным средством в лечении больных с постоянной формой МА после ЭИТ;
2. Соталол в дозе 160 мг или 320 мг является безопасным средством в лечении больных с постоянной формой МА;
3. Время до появления документированного рецидива МА значительно больше при применении соталола;
4. Соталол в дозе 160 мг демонстрирует большее время до появления рецидива МА и большее число пациентов без рецидива в течение 12 месяцев.
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 15:59
(ссылка)
ЖЕНСКОЕ СЕРДЦЕ
ЖЕНСКОЕ СЕРДЦЕСердечно-сосудистые заболевания лидируют в женской смертности. Но американские исследования показывают, что только одна из четырех женщин осознает, что это опаснее рака молочной железы, который считался убийцей женщин №1
В 50% случаев женщина может умереть от сердечного приступа, тогда как у мужчин эта цифра достигает 30%. Из тех женщин, кто выжил после первого приступа стенокардии, 38% умирают в течение первого года, тогда как среди мужчин только 25%. 46% женщин становятся нетрудоспособными вследствие сердечной недостаточности, развившейся как осложнение сердечного приступа, тогда как умужчн этот показатель равен 22%.
Сердце женщиныС физиологической точки зрения оно не отличается от мужского. Только с появлением болезни возникают различия.
ПРИСТУП СТЕНОКАРДИИ
Когда кровоснабжение сердечной мышцы становится неадекватным ее потребностям, сердцебиение либо становится хаотичным, либо вовсе прекращается. Жировые бляшки, которые образуются на стенках сердечных кровеносных сосудов, вскрываются, блокируя тем самым путь для циркуляции крови, что становится основной причиной сердечных приступов.
Женщины в сравнении с мужчинами
У женщин первый приступ стенокардии случается на 10-20 лет позже, чем у мужчин, зато больше вероятность, что это повлечет за собой летальный исход. Большинство женщин не испытывают так называемых «классических» признаков приступа, которые свойственны мужчинам (боль в груди и руке, одышка). Врачи полагают, что это объясняется разными этиологическими причинами: спазмом коронаров у женщин, обтурацией просвета коронаров бляшкой или тромбом — у мужчин.
СТЕНОКАРДИЯ
Стенокардия — это синдром, характеризующийся болью за грудиной с возможной динамикой на ЭКГ, что может являться отражением приходящей ишемии миокарда.
Женщины в сравнении с мужчинами
Женщины чаще мужчин жалуются на боли в груди, но у относительно немногих женщин действительно подтверждается стенокардия. Врачи часто не связывают боли в груди у женщин (особенно у молодых) с наличием стенокардии.
ИНСУЛЬТ
Имеет те же механизмы развития, что и инфаркт миокарда.
Женщины в сравнении с мужчинами
Женщины погибают от инсультов чаще, чем мужчины (60% женщин и 40% мужчин). Врачи пока не могут назвать четкую причину этого, но есть предположение, что это связано с более узкими просветами артерий у женщин, которые легче обтурируются.
ЗАСТОЙНАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Возникает при неспособности сердечной мышцы работать в адекватном режиме, что вызывает застой в тканях организма и увеличение обьема сердца. Самым очевидным признаком по большому кругу кровобращения являются отеки ног.
Женщины в сравнении с мужчинами
Умирает каждая пятая женщина с застойной сердечной недостаточностью.
Первое место в структуре смертности среди женщин занимают заболевания сердечно-сосудистой системы.Сердечно-сосудистые заболевания поражают каждую третью женщину. Более двух миллионов европейских женщин умирают ежегодно. Это 43% от общего показателя женской смертности. И именно заболевания сердечно-сосудистой системы (а не рак молочной железы, как ошибочно полагают многие) лидируют среди причин смерти женщин.
До сих пор многие считают эти заболевания в основном мужской проблемой. На самом же деле, в силу различных причин, показатели смертности от них у женщин выше, чем у мужчин. Кроме того, более высока вероятность что после приступа стенокардии или в результате застойной сердечной недостаточности женщина потеряет трудоспособность. Симптомы заболевания у женщин как правило, проявляются лишь с достижением возрастного порога в 60 лет, то есть почти на 10 лет позже по сравнению с мужчинами. Известно, что до наступления менопаузы женщин защищают гормоны. Но полагать, что до этого момента женщина обладает неким иммунитетом против сердечно-сосудистых заболеваний, совершенно неверно. В одной только Великобритании от болезней сердца умирает более полутора тысяч женщин моложе 45 лет.
Чем больше ученые узнают об особенностях строения и функционирования женского сердца, тем больше они убеждаются, что женский организм - это не уменьшенный прототип мужского. Существуют незначительные, но важные отличия в том, как сердечно-сосудистая система женщины реагирует на стресс, гормоны, избыток жиров и токсинов (например, табака). Различные рекламные кампании, которые фокусируют свое внимание исключительно на проблемах молочной железы, связанных с раком создают у женщин такое впечатление, будто рак молочной железы - это единственное, о чем им стоит беспокоиться.
В прошлом году в результаты ряда клинических исследований показали, чтопрепараты заместительной гормональной терапии, содержащие эстроген и прогестин, не защищают сердце женщины после наступления менопаузы (отдельные тесты на эстроген еще проводятся).
Таким образом, самое простое и, казалось бы, эффективное решение проблем сердечно-сосудистой системы стареющего женского организма - восполнение гормонов, выделяемых до наступления менопаузы, не оправдало возлагавшихся надежд.
В связи с этим у врачей, а также их пациентов появилось множество вопросов. Если гормональная терапия не предотвращает заболеваний сердечно-сосудистой системы, то что же тогда следует предпринимать? Существуют ли фундаментальные различия между заболеваниями женщин и мужчин? Если нет, то почему симптомы заболеваний у них различные? И почему такие виды лечения, как шунтирование сердца, стентирование сосудов, столь эффективны у мужчин и часто неудачны у женщин?
Сегодня ни у кого нет абсолютной уверенности в том, как женские гормоны защищают организм от сердечных заболеваний до наступления менопаузы. То, что гормоны, скорее всего, делают, так это выравнивают соотношение в крови холестерина ЛПВП и ЛПНП, а также способствуют снижению аггрегационных свойств крови, что в дальнейшем снижает риск образования тромбов.
Однако все положительные свойства женских гормонов исчезают с наступлением менопаузы и женский организм становится подвержен сердечным приступам практически точно так, как и мужской.
Нельзя сказать, что врачам приходится начинать борьбу с сердечными заболеваниями у женщин с нуля. Холестеринснижающие зещества, в частности, статины, и препараты, снижающие артериальное давление, явно помогают как мужчинам, так и женщинам, наряду со здоровой диетой и физическими упражнениями.
Но до сих пор остается неясным, почему симптомы сердечных заболеваний так различаются у мужчин и у женщин. В плане строения, сердце и артерии женского организма в основном идентичны мужским; они немного меньше по размеру, но пропорциональны телу. Поэтому, видимо, все различия базируются, скорее, не на форме, а на содержании.
Кардиологи с уверенностью могут проследить развитие сердечного приступа у мужчин. Проблема обычно возникает, когда атеросклеротическая бляшка, которая в течение десятилетий образовывалась в коронарной артерии, становится неустойчивой и вскрывается, что ведет к закупорке кровеносного сосуда. Эти бляшки видны при проведении ангиографии.
Несмотря на то, что многие исследования достаточно неоднозначны, некоторые из них доказали, что разрыв жировой бляшки может не иметь такого важного значения для женщин, как для мужчин. Долгое время врачи были озадачены тем фактом, что у некоторых их пациенток с признаками приступа стенокардии (обычно у тех, у кого еще не наступила менопауза) редко выявлялись признаки закупорки коронарных артерий во время ангиографии. Возможно, у них закупорки и не случаются в магистральных коронарах, которые хорошо видны на ангиограмме и на которые шунтирование оказывает наиболее благоприятный эффект. Возможно, ток крови затруднен в их мелких ветвях. И тогда проблема, возможно, совсем не в жировых бляшках, а в том, что эти мелкие веточки каким-то образом оказываются более подвержены спазмам и при малейшем стрессе суживаются, перекрывая доступ крови к кардиомиоцитам.
Косвенные доказательства такой возможности были опубликованы исследователями Университета Висконсен-Медисон в «Журнале Американской Ассоциации Медиков» в прошлом году. При изучении увеличенного изображения кровеносных сосудов сетчатки одного из немногих участков, на котором врачи могут визуально наблюдать за сосудистой системой человека без инвазивного обследования, было обнаружено, что чем меньше у женщины диаметр артерии, тем больше риск возникновения у нее сердечно-сосудистого заболевания. А вот для мужчин размер кровеносных сосудов не имел никакого значения. Но у этой теории есть недостаток Например, некоторые сосудорасширяющие лекарственные препараты не предотвращают развитие сердечного приступа у женщин, как должны бы были, если бы спазмы являлись главной проблемой.
Также существует вероятность, что жировые бляшки по-другому влияют на женский организм, вне зависимости от того, где они находятся: в основных коронарных артериях или в их более мелких ветвях. В отличие от мужского женскому организму свойственно равномерно распределять по артериям жиры и продукты окисления. «Этот процесс аналогичен тому, как мужчины и женщины набирают вес», - говорит доктор Ноэль Бери Мерц из медицинского центра в Лос-Анджелесе. «Когда мужчины полнеют, жиры скапливаются в области живота, а у женщин распределяются по всему телу...» Поэтому, несмотря на то, что у женщин, как правило, не появляются выраженные атеросклеротические бляшки, которые характерны для мужчин в возрасте 35-40 лет, постепенное накопление жиров в артериях может дать о себе знать, когда они перешагнут пятидесятилетний рубеж.
Координатор британского исследования «Сердце» доктор Эштон указывает, что «если женщина ведет умеренно активный образ жизни, т.е. выделяет примерно по полчаса три раза в неделю на физические упражнения, то это может уменьшить риск возникновения сердечного заболевания до 40%...». Но даже если женщина все-таки находит время для упражнений, существуют и другие факторы. Шведские ученые доказали, что уровень стрессовых гормонов у мужчин понижается, когда они возвращаются домой с работы, а у женщин наоборот возрастает, так как им приходится заниматься приготовлением пищи, уборкой и детьми. «К сожалению, физические упражнения и здоровая диета оказываются неэффективными, когда женщина еле сводит концы с концами и живет в постоянном стрессе», — замечает доктор Дженсен, глава кардиологического отделения больницы графства Глострап в Копенгагене. «Если рабочий день женщины заканчивается в 21-22 часа, то у нее остается немного времени на занятия спортом».
Гиподинамия часто ведет к ожирению. Самым простым способом оценки избыточного веса является индекс массы тела, измерение соотношения веса и роста (m/рост2 кг/м2). Большинство консультантов по здоровому образу жизни говорят,что индекс до 25 является нормой, 25-30 - избыточный вес, и более 30 - ожирение. Но, по словам доктора Эштона, у женщин этот индекс должен быть меньше 25. «Мы доказали, что риск возникновения сердечного заболевания возрастает, начиная с индекса в 22 единицы».
И важен не только вес, но и то, как он распределен. Даже если жировые отложения у женщин распределяюся по организму более равномерно, чем у мужчин, женщины с избыточным весом попадают под две категории: «яблоковидную», где жир накапливается в области талии, и «грушевидную», когда полнеют в основном бедра и ягодицы. Сегодня является общепризнанным фактом, что люди, страдающие ожирением, больше подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, но очень мало доказательетв того, что жир, накапливающийся в области бедер, может защитить от сердечнососудистого заболевания. Недавние исследования, проведенные датскими учеными, показали, что у женщин с отложениями жиров в области ног, бедер и ягодиц меньше риск развития атеросклероза.
Даже проверка на холестерин у женщин не настолько проста, как у мужчин. В то время, как высокий уровень холестерина ЛПНП является показателем повышенного риска возникновения сердечного приступа у мужчин, для женского организма более вреден повышенный уровень триглицеридов. Если у женщины наблюдается пониженный уровень холестерина ЛПВП, то риск возникновения в будущем сердечного заболевания у нее больше, чем у мужчины.
В соответствии с национальными рекомендациями США установлен минимальный уровень холестерина ЛПВП в 40 мг/дл как для женщин, так и для мужчин. С другой стороны, практикующие специалисты полагают, что этот уровень слишком низкий. И у мужчин этот уровень должен быть 55 мг/дл, а у женщин поддерживаться на уровне 65 мг/дл.
Понизить свой уровень холестерина можно с помощью различных диет. Хорошо начать со средиземноморской диеты, в которую входит большое количество овощей, фруктов и жирной рыбы, например, лосося, тунца и скумбрии, но ограничен прием жирных молочных продуктов, а также мяса.
Исследования, проведенные американскими учеными, показали, что ангиопластика может благоприятно влиять на женский организм, как и на мужской. В прошлом катетеры и стенты были одного размера, они предназначались для более крупных артерий мужчин. В результате у женщин возникало больше осложнений и возрастал риск летального исхода после реконструктивных операций на сосудах. Еще около трех лет назад врачи назначали и мужчинам и женщинам одинаковую дозу герапина, что приводило к возникновению у женщин сильных внутренних кровотечений.
Все выше изложенное означает, что женщине необходим «тонкий» подбор терапии, что обеспечит лучшие результаты при их лечении.
В 50% случаев женщина может умереть от сердечного приступа, тогда как у мужчин эта цифра достигает 30%. Из тех женщин, кто выжил после первого приступа стенокардии, 38% умирают в течение первого года, тогда как среди мужчин только 25%. 46% женщин становятся нетрудоспособными вследствие сердечной недостаточности, развившейся как осложнение сердечного приступа, тогда как умужчн этот показатель равен 22%.
Сердце женщиныС физиологической точки зрения оно не отличается от мужского. Только с появлением болезни возникают различия.
ПРИСТУП СТЕНОКАРДИИ
Когда кровоснабжение сердечной мышцы становится неадекватным ее потребностям, сердцебиение либо становится хаотичным, либо вовсе прекращается. Жировые бляшки, которые образуются на стенках сердечных кровеносных сосудов, вскрываются, блокируя тем самым путь для циркуляции крови, что становится основной причиной сердечных приступов.
Женщины в сравнении с мужчинами
У женщин первый приступ стенокардии случается на 10-20 лет позже, чем у мужчин, зато больше вероятность, что это повлечет за собой летальный исход. Большинство женщин не испытывают так называемых «классических» признаков приступа, которые свойственны мужчинам (боль в груди и руке, одышка). Врачи полагают, что это объясняется разными этиологическими причинами: спазмом коронаров у женщин, обтурацией просвета коронаров бляшкой или тромбом — у мужчин.
СТЕНОКАРДИЯ
Стенокардия — это синдром, характеризующийся болью за грудиной с возможной динамикой на ЭКГ, что может являться отражением приходящей ишемии миокарда.
Женщины в сравнении с мужчинами
Женщины чаще мужчин жалуются на боли в груди, но у относительно немногих женщин действительно подтверждается стенокардия. Врачи часто не связывают боли в груди у женщин (особенно у молодых) с наличием стенокардии.
ИНСУЛЬТ
Имеет те же механизмы развития, что и инфаркт миокарда.
Женщины в сравнении с мужчинами
Женщины погибают от инсультов чаще, чем мужчины (60% женщин и 40% мужчин). Врачи пока не могут назвать четкую причину этого, но есть предположение, что это связано с более узкими просветами артерий у женщин, которые легче обтурируются.
ЗАСТОЙНАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Возникает при неспособности сердечной мышцы работать в адекватном режиме, что вызывает застой в тканях организма и увеличение обьема сердца. Самым очевидным признаком по большому кругу кровобращения являются отеки ног.
Женщины в сравнении с мужчинами
Умирает каждая пятая женщина с застойной сердечной недостаточностью.
Первое место в структуре смертности среди женщин занимают заболевания сердечно-сосудистой системы.Сердечно-сосудистые заболевания поражают каждую третью женщину. Более двух миллионов европейских женщин умирают ежегодно. Это 43% от общего показателя женской смертности. И именно заболевания сердечно-сосудистой системы (а не рак молочной железы, как ошибочно полагают многие) лидируют среди причин смерти женщин.
До сих пор многие считают эти заболевания в основном мужской проблемой. На самом же деле, в силу различных причин, показатели смертности от них у женщин выше, чем у мужчин. Кроме того, более высока вероятность что после приступа стенокардии или в результате застойной сердечной недостаточности женщина потеряет трудоспособность. Симптомы заболевания у женщин как правило, проявляются лишь с достижением возрастного порога в 60 лет, то есть почти на 10 лет позже по сравнению с мужчинами. Известно, что до наступления менопаузы женщин защищают гормоны. Но полагать, что до этого момента женщина обладает неким иммунитетом против сердечно-сосудистых заболеваний, совершенно неверно. В одной только Великобритании от болезней сердца умирает более полутора тысяч женщин моложе 45 лет.
Чем больше ученые узнают об особенностях строения и функционирования женского сердца, тем больше они убеждаются, что женский организм - это не уменьшенный прототип мужского. Существуют незначительные, но важные отличия в том, как сердечно-сосудистая система женщины реагирует на стресс, гормоны, избыток жиров и токсинов (например, табака). Различные рекламные кампании, которые фокусируют свое внимание исключительно на проблемах молочной железы, связанных с раком создают у женщин такое впечатление, будто рак молочной железы - это единственное, о чем им стоит беспокоиться.
В прошлом году в результаты ряда клинических исследований показали, чтопрепараты заместительной гормональной терапии, содержащие эстроген и прогестин, не защищают сердце женщины после наступления менопаузы (отдельные тесты на эстроген еще проводятся).
Таким образом, самое простое и, казалось бы, эффективное решение проблем сердечно-сосудистой системы стареющего женского организма - восполнение гормонов, выделяемых до наступления менопаузы, не оправдало возлагавшихся надежд.
В связи с этим у врачей, а также их пациентов появилось множество вопросов. Если гормональная терапия не предотвращает заболеваний сердечно-сосудистой системы, то что же тогда следует предпринимать? Существуют ли фундаментальные различия между заболеваниями женщин и мужчин? Если нет, то почему симптомы заболеваний у них различные? И почему такие виды лечения, как шунтирование сердца, стентирование сосудов, столь эффективны у мужчин и часто неудачны у женщин?
Сегодня ни у кого нет абсолютной уверенности в том, как женские гормоны защищают организм от сердечных заболеваний до наступления менопаузы. То, что гормоны, скорее всего, делают, так это выравнивают соотношение в крови холестерина ЛПВП и ЛПНП, а также способствуют снижению аггрегационных свойств крови, что в дальнейшем снижает риск образования тромбов.
Однако все положительные свойства женских гормонов исчезают с наступлением менопаузы и женский организм становится подвержен сердечным приступам практически точно так, как и мужской.
Нельзя сказать, что врачам приходится начинать борьбу с сердечными заболеваниями у женщин с нуля. Холестеринснижающие зещества, в частности, статины, и препараты, снижающие артериальное давление, явно помогают как мужчинам, так и женщинам, наряду со здоровой диетой и физическими упражнениями.
Но до сих пор остается неясным, почему симптомы сердечных заболеваний так различаются у мужчин и у женщин. В плане строения, сердце и артерии женского организма в основном идентичны мужским; они немного меньше по размеру, но пропорциональны телу. Поэтому, видимо, все различия базируются, скорее, не на форме, а на содержании.
Кардиологи с уверенностью могут проследить развитие сердечного приступа у мужчин. Проблема обычно возникает, когда атеросклеротическая бляшка, которая в течение десятилетий образовывалась в коронарной артерии, становится неустойчивой и вскрывается, что ведет к закупорке кровеносного сосуда. Эти бляшки видны при проведении ангиографии.
Несмотря на то, что многие исследования достаточно неоднозначны, некоторые из них доказали, что разрыв жировой бляшки может не иметь такого важного значения для женщин, как для мужчин. Долгое время врачи были озадачены тем фактом, что у некоторых их пациенток с признаками приступа стенокардии (обычно у тех, у кого еще не наступила менопауза) редко выявлялись признаки закупорки коронарных артерий во время ангиографии. Возможно, у них закупорки и не случаются в магистральных коронарах, которые хорошо видны на ангиограмме и на которые шунтирование оказывает наиболее благоприятный эффект. Возможно, ток крови затруднен в их мелких ветвях. И тогда проблема, возможно, совсем не в жировых бляшках, а в том, что эти мелкие веточки каким-то образом оказываются более подвержены спазмам и при малейшем стрессе суживаются, перекрывая доступ крови к кардиомиоцитам.
Косвенные доказательства такой возможности были опубликованы исследователями Университета Висконсен-Медисон в «Журнале Американской Ассоциации Медиков» в прошлом году. При изучении увеличенного изображения кровеносных сосудов сетчатки одного из немногих участков, на котором врачи могут визуально наблюдать за сосудистой системой человека без инвазивного обследования, было обнаружено, что чем меньше у женщины диаметр артерии, тем больше риск возникновения у нее сердечно-сосудистого заболевания. А вот для мужчин размер кровеносных сосудов не имел никакого значения. Но у этой теории есть недостаток Например, некоторые сосудорасширяющие лекарственные препараты не предотвращают развитие сердечного приступа у женщин, как должны бы были, если бы спазмы являлись главной проблемой.
Также существует вероятность, что жировые бляшки по-другому влияют на женский организм, вне зависимости от того, где они находятся: в основных коронарных артериях или в их более мелких ветвях. В отличие от мужского женскому организму свойственно равномерно распределять по артериям жиры и продукты окисления. «Этот процесс аналогичен тому, как мужчины и женщины набирают вес», - говорит доктор Ноэль Бери Мерц из медицинского центра в Лос-Анджелесе. «Когда мужчины полнеют, жиры скапливаются в области живота, а у женщин распределяются по всему телу...» Поэтому, несмотря на то, что у женщин, как правило, не появляются выраженные атеросклеротические бляшки, которые характерны для мужчин в возрасте 35-40 лет, постепенное накопление жиров в артериях может дать о себе знать, когда они перешагнут пятидесятилетний рубеж.
Координатор британского исследования «Сердце» доктор Эштон указывает, что «если женщина ведет умеренно активный образ жизни, т.е. выделяет примерно по полчаса три раза в неделю на физические упражнения, то это может уменьшить риск возникновения сердечного заболевания до 40%...». Но даже если женщина все-таки находит время для упражнений, существуют и другие факторы. Шведские ученые доказали, что уровень стрессовых гормонов у мужчин понижается, когда они возвращаются домой с работы, а у женщин наоборот возрастает, так как им приходится заниматься приготовлением пищи, уборкой и детьми. «К сожалению, физические упражнения и здоровая диета оказываются неэффективными, когда женщина еле сводит концы с концами и живет в постоянном стрессе», — замечает доктор Дженсен, глава кардиологического отделения больницы графства Глострап в Копенгагене. «Если рабочий день женщины заканчивается в 21-22 часа, то у нее остается немного времени на занятия спортом».
Гиподинамия часто ведет к ожирению. Самым простым способом оценки избыточного веса является индекс массы тела, измерение соотношения веса и роста (m/рост2 кг/м2). Большинство консультантов по здоровому образу жизни говорят,что индекс до 25 является нормой, 25-30 - избыточный вес, и более 30 - ожирение. Но, по словам доктора Эштона, у женщин этот индекс должен быть меньше 25. «Мы доказали, что риск возникновения сердечного заболевания возрастает, начиная с индекса в 22 единицы».
И важен не только вес, но и то, как он распределен. Даже если жировые отложения у женщин распределяюся по организму более равномерно, чем у мужчин, женщины с избыточным весом попадают под две категории: «яблоковидную», где жир накапливается в области талии, и «грушевидную», когда полнеют в основном бедра и ягодицы. Сегодня является общепризнанным фактом, что люди, страдающие ожирением, больше подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, но очень мало доказательетв того, что жир, накапливающийся в области бедер, может защитить от сердечнососудистого заболевания. Недавние исследования, проведенные датскими учеными, показали, что у женщин с отложениями жиров в области ног, бедер и ягодиц меньше риск развития атеросклероза.
Даже проверка на холестерин у женщин не настолько проста, как у мужчин. В то время, как высокий уровень холестерина ЛПНП является показателем повышенного риска возникновения сердечного приступа у мужчин, для женского организма более вреден повышенный уровень триглицеридов. Если у женщины наблюдается пониженный уровень холестерина ЛПВП, то риск возникновения в будущем сердечного заболевания у нее больше, чем у мужчины.
В соответствии с национальными рекомендациями США установлен минимальный уровень холестерина ЛПВП в 40 мг/дл как для женщин, так и для мужчин. С другой стороны, практикующие специалисты полагают, что этот уровень слишком низкий. И у мужчин этот уровень должен быть 55 мг/дл, а у женщин поддерживаться на уровне 65 мг/дл.
Понизить свой уровень холестерина можно с помощью различных диет. Хорошо начать со средиземноморской диеты, в которую входит большое количество овощей, фруктов и жирной рыбы, например, лосося, тунца и скумбрии, но ограничен прием жирных молочных продуктов, а также мяса.
Исследования, проведенные американскими учеными, показали, что ангиопластика может благоприятно влиять на женский организм, как и на мужской. В прошлом катетеры и стенты были одного размера, они предназначались для более крупных артерий мужчин. В результате у женщин возникало больше осложнений и возрастал риск летального исхода после реконструктивных операций на сосудах. Еще около трех лет назад врачи назначали и мужчинам и женщинам одинаковую дозу герапина, что приводило к возникновению у женщин сильных внутренних кровотечений.
Все выше изложенное означает, что женщине необходим «тонкий» подбор терапии, что обеспечит лучшие результаты при их лечении.
Elnur Azadxanov,
24-09-2008 16:57
(ссылка)
Клин. и леч. легочного сердца у фтизиопульмонологических больных
Клиника и лечение легочного сердца у фтизиопульмонологических больныхПроблема легочного сердца (ЛС) у больных туберкулезом органов дыхания представляет большой интерес до настоящего времени, хотя еще в 1819 году R. Laennec выявил резкую гипертрофию и дилятацию правого желудочка у женщины, погибшей от туберкулеза и эмфиземы легких при явлениях выраженной дыхательной недостаточности. В последние годы возросла летальность от ЛС при туберкулезе органов дыхания, что связано с ростом распространенных и прогрессирующих форм туберкулеза в структуре болезненности, а также с увеличением числа больных с хроническим течением туберкулеза, развившимся по причине полирезистентности микобактериальных штаммов.
Представлениям о ЛС в наибольшей степени отвечает определение, предложенное В.П. Сильвестровым (1991), согласно которому "под ЛС следует понимать весь комплекс нарушений гемодинамики (в первую очередь вторичную легочную гипертензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного аппарата и проявляющийся на конечном этапе необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с развитием прогрессирующей недостаточности кровообращения".
В клинике используется классификация легочного сердца Б.Е. Вотчала (1964) (табл. 1). С позиции современных исследований в области патогенеза ЛС у больных туберкулезом органов дыхания необходимо отметить, что туберкулез легких с его своеобразием патогенетических механизмов развития, распространением по сосудистому руслу, бронхиальному дереву, лимфатическим сосудам и контактным путям может быть представлен в нескольких разделах этой классификации. Основой все же остается временная характеристика процесса, и туберкулез легких, как правило, приводит к хроническому ЛС, реже определяется подострое формирование ЛС при остротекущих специфических процессах (милиарный туберкулез, казеозная пневмония). Спонтанный пневмоторакс как осложнение легочного туберкулеза (ввиду быстрого развития во времени) может привести к развитию острого ЛС.
Главным механизмом в патогенезе ЛС является легочная гипертензия (ЛГ). Давление в малом круге кровообращения (МКК) считают увеличенным, если оно превышает нормальные величины (систолическое 30 мм рт.ст., диастолическое 8-9 мм рт.ст.).
Классификация легочной гипертензии при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) Н.Г. Палеева (1990) дополняет классификацию Б.Е. Вотчала и существенно помогает в ранней диагностике ЛС.
В I стадии легочной гипертензии (транзиторной) повышение легочного артериального давления возникает при физической нагрузке, обострении воспалительного процесса в легких или усилении бронхиальной обструкции.
II стадия (стабильная) характеризуется ЛГ в покое и вне обострения бронхолегочной патологии. Эти две стадии ЛГ соответствуют состоянию компенсации ЛС.
III стадия ЛГ характеризуется стойкой ЛГ, которая сопровождается недостаточностью кровообращения.
Клиника легочного сердца
Клиника ЛС складывается из симптомов, обусловленных туберкулезом органов дыхания, а также признаков легочной и сердечной недостаточности.
Компенсированное легочное сердце
Клиническая картина компенсированного легочного сердца включает признаки, которые присутствуют в стадии стабильной легочной гипертензии. Однако часть симптомов, как считают специалисты, может быть у больных уже в стадии транзиторной ЛГ. Основным диагностическим критерием является физическая нагрузка, толерантность к которой изменяется у больных уже с транзиторной ЛГ.
Одышка, которая появляется при значительном физическом усилии у больных с транзиторной ЛГ и при незначительной нагрузке в стадии стабильной ЛГ. Интенсивность одышки зависит от приема пищи, погодных условий, охлаждения и особенно от наличия кашля. Ощущение одышки обычно не пропорционально артериальной гипоксемии или гиперкапнии, уровню давления в легочной артерии. Размеренный физический труд с постепенным нарастанием нагрузки может не вызвать усиления одышки. В то же время любое напряжение, требующее быстрого увеличения объема вентиляции, сопровождается значительным нарастанием одышки. Многие больные, не предъявляя жалоб на одышку, бессознательно ограничивают физическую активность. В этих случаях необходим целенаправленный опрос пациента для выяснения переносимости нагрузки.
Предпочтение больным горизонтального положения тела. При этом диафрагма принимает большее участие во внутригрудной гемодинамике, чем облегчается процесс дыхания.
Боли в области сердца (легочная грудная жаба Katcha), не имеющие типичной клинической характеристики. Появляются боли преимущественно при физическом напряжении. Нитроглицерин в данном случае неэффективен, а помогает эуфиллин. Кроме того, больные ощущают также при физической нагрузке сердцебиение, "перебои" в сердце. Однако ЭКГ-признаков аритмии у них не обнаруживают. Данный симптомокомплекс со стороны сердца объясняется несколькими причинами: гипоксией миокарда, инфекционно-токсическим поражением миокарда, в ряде случаев это пульмонокардиальный рефлекс.
При объективном обследовании больного обнаруживается цианоз. Выраженность цианоза подчеркнута при физической нагрузке. В стадии компенсации цианоз насыщенный, темно-землистый, "теплый" (кисти теплые). Синюшность у больных ЛС обусловлена дыхательной недостаточностью и наступает при понижении насыщения крови кислородом, гипоксемии меньше 85%. Следует отметить, что в стадии стабильной ЛГ цианоз языка заметен, выражены так называемые "кроличьи (или лягушачьи) глаза эмфизематика" вследствие расширения и увеличения числа сосудов конъюнктивы.
Грудная клетка характеризуется изменениями, свойственными эмфиземе (увеличение надчревного угла, увеличение переднезаднего размера и др.). Надключичные ямки резко выбухают, а чаще западают из-за пневмосклеротических изменений и плевральных сращений. При перкуссии определяется коробочный перкуторный звук, аускультативно: ослабленное везикулярное дыхание, часто - сухие хрипы. Придается значение тихому "попискиванию" в малых бронхах, которые легче обнаруживаются после легкой физической нагрузки.
В стадии транзиторной ЛГ тоны сердца приглушены, особенно в положении "лежа". Усиление II тона над легочной артерией удается прослушать редко (из-за раздутых легких). Часто пальпаторно, редко на глаз можно отметить в эпигастральной области пульсацию правого желудочка, прощупываемую под мечевидным отростком влево и вверх.
В случаях плевроперикардиальных сращений, выраженной эмфиземы сердце "удаляется" от передней грудной стенки.
У некоторых больных и в покое имеется тенденция к некоторому учащению пульса - 78-84 удара в минуту.
В стадии стабильной ЛГ пульсация в подложечной области определяется визуально в большей части случаев. Акцент II тона надлегочной артерии наблюдается нечасто. И.Б. Лихциер (1976) описывает аускультативный феномен, встречающийся примерно у половины больных ЛС - усиление I тона, а часто и хлопающий I тон на месте выслушивания трехстворчатого клапана. Отдаление легочной артерии от грудной стенки обусловливается поворотом сердца по часовой стрелке при гипертрофии правого желудочка. Этим же можно объяснить и громкий I тон над трехстворчатым клапаном. У большинства больных в этой стадии отмечается тахикардия, достигающая в покое 84-90 ударов в минуту. Подчас на месте прослушивания легочной артерии можно установить мягкий, дующий диастолический шум - шум Grahamstill, который обусловливается диастолической регургитацией при относительной недостаточности клапанов легочной артерии.
Таблица1
Характер течения
Состояние компенсации
Преимущественный патогенез
Особенности клинической картины
Острое легочное сердце: развитие в течение нескольких часов
Декомпенсированное
Васкулярный
Массивная тромбоэмболия легочной артерии
Бронхолегочный
Клапанный пневмоторакс, пневмомедиастинум. Бронхиальная астма, затяжной приступ. Пневмония (крупозная, мелкоочаговая сливная с большой площадью поражения)
Подострое легочное сердце: развитие в течение нескольких недель, мес.
Компенсированное
Васкулярный
Повторные мелкие тромбоэмболии в системе легочной артерии - тромбы, эмболы, яйца паразитов, обломки эритроцитов при серповидно-клеточной анемии и др.
Декомпенсированное
Бронхолегочный
Повторные затяжные приступы бронхиальной астмы. Раковый лимфангит легких
Торакодиа-фрагмальный
Хроническая гиповентиляция центрального и периферического происхождения при ботулизме, полиомиелите, миастении и др.
Хроническое легочное сердце: развитие в течение ряда лет
Компенсированное
Васкулярный
Первичная легочная гипертензия. Артерииты. Повторные эмболии. Резекция легкого
Декомпенсированное по правожелудочковому типу
Бронхолегочный
Обструктивные процессы в бронхах и легких (хронический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких, диффузный пневмосклероз с эмфиземой). Рестриктивные процессы - фиброзы и гранулематозы. Поликистоз легких
Торакодиа-фрагмальный
Поражение позвоночника и грудной клетки с деформацией ее. Плевральные шварты. Ожирение (синдром Пиквика)
Декомпенсированное легочное сердце
Это неспособность гипертрофированного правого желудочка поддерживать свой дебит на уровне, адекватном величине притока к нему венозной крови.
Декомпенсированное ЛС характеризуется несколькими клиническими вариантами течения:
1. Респираторный, при котором ведущими признаками являются одышка, удушье, цианоз, хрипы в легких, кашель.
2. Церебральный, когда в результате хронической гипоксии и гиперкапнии формируется повышенная проницаемость сосудов головного мозга, образуются небольшие околососудистые кровоизлияния, отек мозга и развивается энцефалопатия (С. Тодоров и С. Георгиев, 1972). Проявляется это повышенной возбудимостью, агрессивностью, эйфорией вплоть до психозов; а также наоборот - подавленностью, сонливостью, вялостью, апатией: головокружениями, упорными и интенсивными головными болями по утрам. В тяжелых случаях могут быть эпизоды с потерей сознания, судорогами. При выраженной декомпенсации ЛС отмечалось снижение интеллекта. Эти церебральные нарушения в такой степени и с такой же частотой не наблюдаются при сердечной декомпенсации другого генеза (не вследствие ЛС).
3. Ангинозный, протекающий по типу "легочной грудной жабы". Больных даже в покое беспокоят иногда выраженные и почти всегда длительные боли в области сердца без типичной иррадиации в левую руку, шею. Прогностически неблагоприятными считают гипертонические кризы в легочной артерии. При этом боли сочетаются с удушьем.
4. Абдоминальный вариант, проявляющийся мучительными болями в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, вплоть до развития язвенной болезни. Эти нарушения связывают с гипоксией, которая снижает устойчивость слизистой желудка, в то время как гиперкапния способствует повышению секреции соляной кислоты.
5. Коллаптоидный, с периодами резкой бледности, слабости, чувства ужаса, похолодания конечностей, профузного холодного пота на лице, падения артериального давления, "нитевидного" пульса, выраженной тахикардии. Отмечено, что присоединение даже кратковременых коллаптоидных состояний к клинической картине ЛС - прогностически неблагоприятный признак.
Недостаточность кровообращения при декомпенсированном ЛС развивается преимущественно по правожелудочковому типу. Застойные явления определяются в большом круге кровообращения. Одним из ранних симптомов считают увеличение печени и ее болезненность при пальпации. Имеет значение положительный симптом Плеша - набухание шейных вен при надавливании ладонью на увеличенную печень. Набухание шейных вен лучше выявляется в период затянувшегося кашля, при этом нарастает цианоз лица.
Т.Я. Ильина с соавт. (1992) отметила, что в состоянии субкомпенсации ЛС в сомнительных случаях можно констатировать синюшность носо-губного треугольника, подбородка, ушей после наклона больного туберкулезом туловищем вниз. Кроме того, авторы наблюдали сочетание цианоза с телеангиэктазиями у больных с декомпенсированным ЛС.
Описано появление кожных и конъюнктивальных кровоизлияний за несколько дней до смерти у части больных с декомпенсированным ЛС.
Периферические отеки - важный показатель декомпенсации ЛС. Вначале они преходящи, появляются к концу дня или во время обострения бронхолегочного процесса, что свидетельствует о начальных стадиях декомпенсации ЛС. В дальнейшем отеки становятся постоянными, распространенными. Однако выраженный отечный синдром у больных туберкулезом легких, осложненным ЛС, почти не встречается. Как считают, развивается "сухая декомпенсация", что объясняется усиленным выведением почками ионов натрия вследствие гипоксемии и изменениями белковых фракций сыворотки крови.
Осмотр грудной клетки и легких у больных декомпенсированным ЛС обнаруживает изменения, соответствующие резко выраженной эмфиземе и пневмосклерозу различной степени. Однако грудная клетка не всегда эмфизематозна в силу выраженных плевральных сращений. Почти у всех больных кроме тихих сухих хрипов имеются мелкопузырчатые влажные хрипы. Они зависят, считал И.Б. Лихциер (1976), от бронхиолита, но в отдельных случаях при развитии тотальной недостаточности сердца нельзя полностью исключить роль некоторого застоя в легких. Частота дыхания до 30-40 в минуту в покое.
Сердце, несмотря на эмфизему легких, перкуторно определяется увеличенным в большинстве случаев, но не во всех. Установление "нормальных" границ сердца при эмфиземе уже говорит о его расширении. Все же в 20-25% случаев границы сердца перкуторно определить довольно трудно. Почти всегда видна пульсация правого желудочка в подложечной области, и при пальпации удается ощутить толчок стенки правого желудочка. Тоны сердца на верхушке приглушены, иногда I тон раздвоен, над трехстворчатым клапаном может быть хлопающий I тон. Акцент II тона на легочной артерии прослушивается чаще, чем при компенсированном ЛС. Может выслушиваться шум Grahamstill. Тахикардия очень постоянна, аритмии редки. Артериальное давление чаще понижено.
Лабораторные и инструментальные методы диагностики легочного сердца
Показатели гемограммы у больных компенсированным ЛС определяются основным заболеванием, то есть формой, фазой туберкулезного процесса в легких.
У больных декомпенсированным ЛС вследствие выраженной гипоксии возможен компенсаторный эритроцитоз и нормальные показатели СОЭ (даже при обострении легочного процесса) за счет повышения вязкости крови.
Электрокардиография
Количественными признаками гипертрофии правого желудочка (ПЖ) являются: отношение R/S в отведении VI >= 1,0; отношение R/S в отведении V6 <= 2,0; зубцы RV1 >= 7 мм и SV5-6 >= 7 мм, сумма зубцов RV1 + SV5-6 >= 10,5 мм (Н.Б. Журавлева, 1990). Выраженная правожелудочковая гипертрофия постепенно вызывает нарастание зубцов RV1-2 И SV5-6 и может приводить к появлению комплекса qRV1 и rSV6 ("R" - тип изменений).
При "S" - типе гипертрофии правого желудочка в отведениях от конечностей есть глубокие терминальные зубцы S в отведениях I, II, III и aVF, в то время как в отведении aVR терминальный зубец R значительно увеличивается и может стать главным зубцом желудочкового комплекса.
Лучевая диагностика
Эхокардиография. Наиболее информативными критериями по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) следует считать увеличение толщины стенки ПЖ (более 3,5 мм), увеличение размеров его полости (N = 1,5-2,3 см), уменьшение фракции изгнания и ударного индекса.
Методом радионуклидной вентрикулографии определяют величину фракции выброса ПЖ. В ответ на нагрузку фракция выброса ПЖ снижается, причем степень ее снижения коррелирует с уровнем ЛГ.
В последнее время доказана возможность использования магнито-резонансной томографии в диагностике ЛГ. Кроме того, существуют и оправдывают себя расчетные методы определения давления в легочной артерии (по флебограмме, реограмме и т.д.) которые тоже основаны на методе L. Burstin.
Различают признаки гипертрофии правых отделов сердца и признаки легочной гипертензии. Правый желудочек при увеличении не изменяет тени сердца во фронтальной позиции, а уменьшает ретростернальное пространство, что определяется на боковой рентгенограмме. При значительном увеличении ПЖ становится краеобразующим по правому контуру. Тогда он оттесняет правое предсердие вверх и кзади, что визуализируется на боковой рентгенограмме по сужению ретрокардиального пространства. Ю.В. Кулачковский (1981) относит к критериям гипертрофии ПЖ увеличение конуса легочной артерии "псевдомитральное" сердце. Признаками ЛГ следует считать:
1) нарушение "постепенности" уменьшения просвета сосудов от центра к периферии - "ампутация" корней;
2) расширение ствола легочной артерии более 15 мм;
3) нарушение соотношения 1:1 (промежуточная артерия: промежуточный бронх).
Информативность рентгенологического метода может быть повышена расчетом индекса Мура. Это процентное отношение поперечника дуги легочной артерии к половине диаметра грудной клетки. Эти размеры определеяются по прямой рентгенограмме на уровне правого купола диафрагмы. У здоровых людей в возрасте 16-18 лет индекс равен 28; 19-21 год - 28,5; 22-50лет - 30.
Увеличение индекса свидетельствует о легочной гипертензии.
Исследование функции внешнего дыхания у больных легочным сердцем
Нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) - это основа для формирования ЛС. Изменения показателей ФВД дают представления о тяжести ЛС. Наиболее информативными считаются следующие характеристики ФВД:
При ЛС в стадии компенсации: уменьшается ОЕЛ с существенным нарушением ее структуры, уменьшение ЖЕЛ и увеличение ООЛ отражает наличие парциальной дыхательной недостаточности.
В стадии декомпенсации: значительное уменьшение ЖЕЛ, увеличение ООЛ, признаки "тотальной" дыхательной недостаточности.
В.А. Яковлев и И.Г. Куренкова (1996) отметили, что в стадии компенсированного ЛС имели значение показатели бронхиальной проходимости, а при декомпенсации ЛС - показатели газового состава крови.
Лечение легочного сердца у больных туберкулезом органов дыхания
Лечебные мероприятия при ЛС у больных туберкулезом - это комплексная терапия, включающая ряд основных позиций:
1) лечение основной патологии (туберкулеза);
2) снижение артериального давления в МКК и улучшение гемодинамики в МКК;
3) улучшение функции бронхиального дерева;
4) влияние на реологические свойства крови;
5) профилактика гипоксической дистрофии миокарда.
I. Лечение основного заболевания
Лечение туберкулеза у больных ЛС - это адекватная процессу противотуберкулезная терапия.
Тем не менее ряд противотуберкулезных препаратов (групп ГИНК, стрептомицин, ПАСК) отрицательно влияют на измененную мышечную ткань сердца, а также (рифампицин, пиразинамид, тиоацетозон) создают дополнительный токсический фактор, усугубляющий имеющееся у больных туберкулезом напряжение в свертывающей системе крови, следовательно, адекватная химиотерапия должна быть разумной и с элементами щажения. Поэтому целесообразно использовать режим химиотерапии с дробным приемом препаратов, интермиттирующие схемы, при необходимости с небольшим понижением суточной дозы туберкулостатика.
II. Терапия, направленная на снижение давления в МКК
Чрезвычайно важное место в комплексе лечебных мероприятий при легочном сердце занимает терапия, направленная на снижение давления в МКК.
Применяют для этой цели лекарственные средства нескольких групп. Обязательно следует учитывать величину системного артериального давления у больного.
1. Вазодилататоры артериовенозного типа включают ганглиоблокаторы и блокаторы альфа-адренорецепторов.
Ганглиоблокаторы депонируют кровь в венозной части большого круга кровообращения. Их рекомендуется использовать при остром ЛС, резком повышении давления в МКК, при высоком или нормальном (но не пониженном) системном артериальном давлении. Предпочтителен внутривенный способ введения под контролем системного артериального давления:
а) Пентамин 0,5-1%-раствора внутримышечно 3 раза в день.
б) Ганглерон 1,0-2,0 1,5%-раствора 3 раза в день внутримышечно.
в) Бензогексоний 0,1 2-3 раза внутрь или 2,5%-раствор 0,5-1,0 подкожно, внутримышечно или ингаляционно.
Не исключены побочные эффекты при длительном применении ганглиоблокаторов: сухость во рту, атонические запоры, атония мочевого пузыря, тошнота, нарушение аккомодации.
Блокаторы альфа-адренорецепторов:
а) Фентоламин гидрохлорид 0,05 3-4 раза внутрь после еды.
б) Празозин, который назначается перорально, доза подбирается индивидуально, первая нe должна превышать 0,5 мг. Эффект препарата развивается через несколько недель.
Применение ганглиоблокаторов и блокаторов альфа-адренорецепторов предусматривает возможность ортостатического коллапса.
2. Вазодилататоры венозного типа -нитраты, сиднофарм (корватон).
Применение пролонгированных нитратов показано больным ЛС при туберкулезе, так как отмечен хороший эффект снижения давления в МКК, особенно при длительном их применении. Оправдано сочетанное использование нитратов и сердечных гликозидов у больных с декомпенсированным ЛС. Положительный сдвиг гемодинамических показателей (понижение давления в легочной артерии, уменьшение напряжения стенки и миокарда, уменьшение агрегации тромбоцитов) отмечен при приеме сиднофарма у больных легочным туберкулезом с ЛС. Кроме того, больные хорошо переносят препарат. Средняя суточная доза составляет 3 мг в три приема.
3. Вазодилататоры артериального типа, к которым относятся антагонисты кальция (верапамил, нифедипин). Артериодилататоры уменьшают "постнагрузку" сердца, которой для правого желудочка является сопротивление сосудов МКК. Экспериментально подтверждено, что препараты этой группы имеют легочный вазодилатирующий эффект. В то же время антагонисты кальция уменьшают агрегацию тромбоцитов, повышают устойчивость миокарда к гипоксии, оказывают малое противовоспалительное действие. Эти препараты предпочтительны для длительного приема при сочетании легочной и системной артериальной гипертонии.
4. Вазодилататоры других групп. При использовании препаратов раувольфии лучший эффект отмечен в сочетании их с эуфиллином, учитывая, что раувольфия может вызвать бронхоспазм.
Для снижения давления в МКК Т.Я. Ильина (1992) рекомендует применение спазмолитиков - 2%-раствор папаверина, или 2%-раствор но-шпы 2,0-4,0 мл внутривенно или внутримышечно, а также 1%-раствор никотиновой кислоты 1,0 мл 1-2 раза в день внутримышечно, или с 500 мг аскорбиновой кислоты на 250,0 мл - 5%-раствора глюкозы с 5-6 ЕД инсулина внутривенно.
5. Диуретические препараты. У больных ЛС с туберкулезом легких при хронической интоксикации и нарушениях свертывающей системы значительно изменены реологические свойства крови (ДВС 1 и 2 стадий). Поэтому назначение диуретиков становится возможным только при введении дополнительной жидкости или как симптоматическая терапия в предтерминальной ситуации. Диуретические препараты назначают при недостаточности кровообращения, осложняющей ЛС. При начальных проявлениях правожелудочковой недостаточности показано применение антагонистов альдостерона (альдоктон, спиронолактон, верошпирон) с их умеренным диуретическим эффектом, калийсберегающим действием. Ингибиторы карбоангидразы (диакарб, фонурит) наиболее эффективны в профилактике отеков, чем в лечении. Салуретики (гипотиазид, фуросемид, бринальдикс) применяются с большой осторожностью, чтобы не вызвать сгущение мокроты, нарушение мукоцилиарного клиренса, ухудшение легочной вентиляции вследствие дегидратации.
6. Ингибиторы синтеза ангиотензин-плеврального фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл.
Результаты исследования влияния ингибиторов АПФ на легочную гемодинамику неоднозначны. Каптоприл не во всех случаях снижал давление в МКК, в то время как периферическое сопротивление и системное артериальное давление снижались. С другой стороны, гипотензивный эффект каптоприла в МКК наблюдается у больных с тяжелой гипоксемией или при сочетании с кислородотерапией.
Особое место в лечении ЛС занимают сердечные гликозиды. Вопрос о целесообразности их применения в терапии ЛС в настоящее время подвергается дискуссии. Диапазон суждений включает мнения от полного исключения сердечных гликозидов из терапии ЛС до обязательного включения их в комплекс лечебных мероприятий ЛС. Учитывая полученные многими авторами положительные результаты гликозидотерапии ЛС при туберкулезе, следует обсудить варианты возможного использования сердечных гликозидов.
Лечение декомпенсированного ЛС начинают с внутривенного введения сердечных гликозидов (коргликон 0,06% - 1,0 мл в сутки, строфантин 0,05% - 0,5 мл в сутки); в дальнейшем переходят на небольшие дозы таблетированных препаратов (изоланид, целанид) - 1-1/2 таблетки в сутки. Для динамического контроля выполняют ЭКГ, так как терапевтическая доза сердечных гликозидов у больных ЛС близка к токсической. Больные туберкулезом легких, осложненным ЛС, удовлетворительно переносят небольшие дозы гликозидов внутривенно, хороший эффект отмечен при использовании сердечных гликозидов в каплях (доза подбирается индивидуально).
Важное место влечении ЛС принадлежит оксигенотерапии, которая нормализует легочную и системную гемодинамику, восстанавливает чувствительность рецепторного аппарата клеток к лекарствам. При начальных проявлениях ЛС или в целях его профилактики используют увлажненную 40-60% смесь кислорода с воздухом с высокой скоростью его подачи (до 6-9 л/мин). При декомпенсации ЛС и выраженной дыхательной недостаточности больному подается кислород в концентрации 28-34% через катетер или маску со скоростью 1-4 л/мин.
При тяжелой клинической ситуации показана длительная (ночная) малопоточная оксигенация. Длительность процедуры по данным разных авторов 15-17 часов в сутки 1-2 л/мин с носовой маской или канюлей. У больных туберкулезом Т.Я. Ильина (1992) рекомендует 24-35% концентрации кислорода для длительной оксигенации. Больным неспецифической легочной патологией, осложненной ЛС с декомпенсацией, применяют более высокие концентрации кислорода. Во всех случаях кислород должен быть увлажнен. Категорически не рекомендуется больным с декомпенсированным ЛС вдыхание 100% кислорода, это может привести к угнетению дыхательного центра и развитию гиперкапнической комы.
Применение гипербарической оксигенации даст хорошие результаты у больных с компенсированным ЛС, отрицательные - при декомпенсированном ЛС. Вероятно, перспективными следует считать: плазмаферез, лимфоцитаферез, эритроцитаферез, гемосорбцию.
III. Улучшение функции бронхиального дерева
С целью улучшения функции бронхиального дерева применяются следующие группы лекарств: бронхолитики; препараты, восстанавливающие мукоцилиарный клиренс; гормональные препараты; антибиотики и сульфаниламиды.
Бронхолитики по механизму действия разделяют на три группы:
1. Адренолитики (сальбутамол, тербуталин, беротек, савентол), которые быстро купируют бронхоспазм, обладают профилактическим антиаллергическим действием, параллельно снижают давление в МКК. Удобная форма - ингаляторы с дозирующим устройством. Пролонгированный таблетированный препарат спиропент еще и стимулирует цилиарную функцию и хорошо переносится больными с нарушениями ритма и недостаточностью кровообращения. Побочные кардиотоксические эффекты чаще отмечены при использовании неселективных бета-стимуляторов (изадрин, алупент), поэтому у больных туберкулезом легких с ЛС их используют реже. При назначении бета2-стимуляторов (сальбутамол) в больших дозах может наблюдаться резистентность или обратный эффект.
2. Холинолитики (атровент, тровентол) практически лишены побочных действий атропина и поэтому очень эффективны у больных туберкулезом.
3. Метилксантины (группа теофиллина), механизм терапевтического действия которых заключается в блокаде аденозиновых рецепторов. Кроме бронходилятирующего эффекта, теофиллин снижает давление в МКК, улучшает мукоцилиарный клиренс. Наиболее эффективны при внутривенном введении. У больных туберкулезом с ЛС целесообразно применение пролонгированных метилксантинов (теолонг, эуфилонг, теопек, теодел и др.). Побочные эффекты метилксантинов могут быть в виде расстройства функции желудочно-кишечного тракта и эпилептиформных припадков. При сопутствующих заболеваниях почек, печени в пожилом возрасте дозу метилксантинов снижают вдвое.
В последне время разработаны комбинированные бронхолитические средства: эудур (теофиллин и тербуталин), беродуал (беротек+атровент).
Препараты, восстанавливающие мукоцилиарный клиренс.
Мукоцилиарный клиренс оказывает большое влияние на бронхиальную проходимость, вентиляцию легких и, в конечном счете, на гемодинамику легких у больных туберкулезом. Перспективными считают средства, улучшающие слизеобразование и стимулирующие образование сурфактанта (группа бромгексина). Высокая вязкость мокроты служит показанием для назначения муколитиков - йодида калия 3%; эфирных масел (лучше в ингаляциях). Эффективно применение щелочей в ингаляциях.
В случаях, когда необходимо уменьшить мучительный кашель, можно использовать ненаркотические противокашлевые - глаувент, либексин, тусупрекс. А.Г. Хоменко с соавт. (1991) применяли с хорошим результатом простогландин Е2 (простенон) для устранения нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом с сопутствующими ХНЗЛ.
Неспецифическая антибактериальная терапия у больных туберкулезом эффективна для уменьшения воспалительной реакции не только в легочной ткани, но и в бронхиальном дереве. Она применяется краткосрочными курсами с учетом лекарственной чувствительности флоры. Однако необходимо обращать внимание на возможность развития побочных действий самого антибиотика: дисбактериоза, нарушений иммунитета, аллергических реакций.
Для лечения неспецифического воспаления у больных ЛС применяют глюкокортикоиды. Как считает Т.Я. Ильина (1992), глюкокортикоиды у больных туберкулезом с ЛС способствуют рассасыванию воспаления в легочной ткани, слизистой трахео-бронхиального дерева, снимают бронхоспазм, вентиляционные нарушения, улучшают альвеолярную вентиляцию, уменьшают гипоксемию и давление в МКК. Определенным достоинством является их способность устранять рефрактерность к сердечным гликозидам и мочегонным средствам, обычно применяемым у больных ЛС. Рекомендуется сводить побочные эффекты глюкокортикоидов к минимуму путем использования коротких курсов и рациональных доз препарата. При ЛС и рефракторной недостаточности кровообращения целесообразно 15 мг преднизолона в сутки в течение 7 дней с быстрой (в течение 3-х дней) отменой препарата. Можно использовать преднизолон, начиная с 25-30 мг в сутки со снижением дозы на 5 мг через 3-4 дня. При декомпенсированном ЛС предпочтительны глюкокортикоиды с более выраженным диуретическим эффектом (дексаметазон, полькортолон). При бронхообструктивном синдроме лучше применять глюкокортикоиды в форме аэрозолей.
IV. Изменение реологических свойств крови
Важным в лечении больных с ЛС является изменение реологических свойств крови. С этой целью у больных туберкулезом применяется гепарин. Кроме того, следует учитывать антиаллергические антиагрегантные свойства препарата. Гепарин вводится подкожно 5000 ЕД ежедневно до 30 дней. В то же время снижают вязкость крови препараты из группы антагонистов кальция, сиднофарм.
V. Профилактика гипоксической дистрофии миокарда
Профилактика гипоксической дистрофии миокарда предусматривает применение дополнительно средств, улучшающих питание миокарда; это: анаболические гормоны, пантотенат кальция, токоферол, аевит, кокарбоксилаза, АТФ, препараты калия, инсулин с глюкозой, сульфокамфоклин, витамин С.
Представлениям о ЛС в наибольшей степени отвечает определение, предложенное В.П. Сильвестровым (1991), согласно которому "под ЛС следует понимать весь комплекс нарушений гемодинамики (в первую очередь вторичную легочную гипертензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного аппарата и проявляющийся на конечном этапе необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с развитием прогрессирующей недостаточности кровообращения".
В клинике используется классификация легочного сердца Б.Е. Вотчала (1964) (табл. 1). С позиции современных исследований в области патогенеза ЛС у больных туберкулезом органов дыхания необходимо отметить, что туберкулез легких с его своеобразием патогенетических механизмов развития, распространением по сосудистому руслу, бронхиальному дереву, лимфатическим сосудам и контактным путям может быть представлен в нескольких разделах этой классификации. Основой все же остается временная характеристика процесса, и туберкулез легких, как правило, приводит к хроническому ЛС, реже определяется подострое формирование ЛС при остротекущих специфических процессах (милиарный туберкулез, казеозная пневмония). Спонтанный пневмоторакс как осложнение легочного туберкулеза (ввиду быстрого развития во времени) может привести к развитию острого ЛС.
Главным механизмом в патогенезе ЛС является легочная гипертензия (ЛГ). Давление в малом круге кровообращения (МКК) считают увеличенным, если оно превышает нормальные величины (систолическое 30 мм рт.ст., диастолическое 8-9 мм рт.ст.).
Классификация легочной гипертензии при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) Н.Г. Палеева (1990) дополняет классификацию Б.Е. Вотчала и существенно помогает в ранней диагностике ЛС.
В I стадии легочной гипертензии (транзиторной) повышение легочного артериального давления возникает при физической нагрузке, обострении воспалительного процесса в легких или усилении бронхиальной обструкции.
II стадия (стабильная) характеризуется ЛГ в покое и вне обострения бронхолегочной патологии. Эти две стадии ЛГ соответствуют состоянию компенсации ЛС.
III стадия ЛГ характеризуется стойкой ЛГ, которая сопровождается недостаточностью кровообращения.
Клиника легочного сердца
Клиника ЛС складывается из симптомов, обусловленных туберкулезом органов дыхания, а также признаков легочной и сердечной недостаточности.
Компенсированное легочное сердце
Клиническая картина компенсированного легочного сердца включает признаки, которые присутствуют в стадии стабильной легочной гипертензии. Однако часть симптомов, как считают специалисты, может быть у больных уже в стадии транзиторной ЛГ. Основным диагностическим критерием является физическая нагрузка, толерантность к которой изменяется у больных уже с транзиторной ЛГ.
Одышка, которая появляется при значительном физическом усилии у больных с транзиторной ЛГ и при незначительной нагрузке в стадии стабильной ЛГ. Интенсивность одышки зависит от приема пищи, погодных условий, охлаждения и особенно от наличия кашля. Ощущение одышки обычно не пропорционально артериальной гипоксемии или гиперкапнии, уровню давления в легочной артерии. Размеренный физический труд с постепенным нарастанием нагрузки может не вызвать усиления одышки. В то же время любое напряжение, требующее быстрого увеличения объема вентиляции, сопровождается значительным нарастанием одышки. Многие больные, не предъявляя жалоб на одышку, бессознательно ограничивают физическую активность. В этих случаях необходим целенаправленный опрос пациента для выяснения переносимости нагрузки.
Предпочтение больным горизонтального положения тела. При этом диафрагма принимает большее участие во внутригрудной гемодинамике, чем облегчается процесс дыхания.
Боли в области сердца (легочная грудная жаба Katcha), не имеющие типичной клинической характеристики. Появляются боли преимущественно при физическом напряжении. Нитроглицерин в данном случае неэффективен, а помогает эуфиллин. Кроме того, больные ощущают также при физической нагрузке сердцебиение, "перебои" в сердце. Однако ЭКГ-признаков аритмии у них не обнаруживают. Данный симптомокомплекс со стороны сердца объясняется несколькими причинами: гипоксией миокарда, инфекционно-токсическим поражением миокарда, в ряде случаев это пульмонокардиальный рефлекс.
При объективном обследовании больного обнаруживается цианоз. Выраженность цианоза подчеркнута при физической нагрузке. В стадии компенсации цианоз насыщенный, темно-землистый, "теплый" (кисти теплые). Синюшность у больных ЛС обусловлена дыхательной недостаточностью и наступает при понижении насыщения крови кислородом, гипоксемии меньше 85%. Следует отметить, что в стадии стабильной ЛГ цианоз языка заметен, выражены так называемые "кроличьи (или лягушачьи) глаза эмфизематика" вследствие расширения и увеличения числа сосудов конъюнктивы.
Грудная клетка характеризуется изменениями, свойственными эмфиземе (увеличение надчревного угла, увеличение переднезаднего размера и др.). Надключичные ямки резко выбухают, а чаще западают из-за пневмосклеротических изменений и плевральных сращений. При перкуссии определяется коробочный перкуторный звук, аускультативно: ослабленное везикулярное дыхание, часто - сухие хрипы. Придается значение тихому "попискиванию" в малых бронхах, которые легче обнаруживаются после легкой физической нагрузки.
В стадии транзиторной ЛГ тоны сердца приглушены, особенно в положении "лежа". Усиление II тона над легочной артерией удается прослушать редко (из-за раздутых легких). Часто пальпаторно, редко на глаз можно отметить в эпигастральной области пульсацию правого желудочка, прощупываемую под мечевидным отростком влево и вверх.
В случаях плевроперикардиальных сращений, выраженной эмфиземы сердце "удаляется" от передней грудной стенки.
У некоторых больных и в покое имеется тенденция к некоторому учащению пульса - 78-84 удара в минуту.
В стадии стабильной ЛГ пульсация в подложечной области определяется визуально в большей части случаев. Акцент II тона надлегочной артерии наблюдается нечасто. И.Б. Лихциер (1976) описывает аускультативный феномен, встречающийся примерно у половины больных ЛС - усиление I тона, а часто и хлопающий I тон на месте выслушивания трехстворчатого клапана. Отдаление легочной артерии от грудной стенки обусловливается поворотом сердца по часовой стрелке при гипертрофии правого желудочка. Этим же можно объяснить и громкий I тон над трехстворчатым клапаном. У большинства больных в этой стадии отмечается тахикардия, достигающая в покое 84-90 ударов в минуту. Подчас на месте прослушивания легочной артерии можно установить мягкий, дующий диастолический шум - шум Grahamstill, который обусловливается диастолической регургитацией при относительной недостаточности клапанов легочной артерии.
Таблица1
Характер течения
Состояние компенсации
Преимущественный патогенез
Особенности клинической картины
Острое легочное сердце: развитие в течение нескольких часов
Декомпенсированное
Васкулярный
Массивная тромбоэмболия легочной артерии
Бронхолегочный
Клапанный пневмоторакс, пневмомедиастинум. Бронхиальная астма, затяжной приступ. Пневмония (крупозная, мелкоочаговая сливная с большой площадью поражения)
Подострое легочное сердце: развитие в течение нескольких недель, мес.
Компенсированное
Васкулярный
Повторные мелкие тромбоэмболии в системе легочной артерии - тромбы, эмболы, яйца паразитов, обломки эритроцитов при серповидно-клеточной анемии и др.
Декомпенсированное
Бронхолегочный
Повторные затяжные приступы бронхиальной астмы. Раковый лимфангит легких
Торакодиа-фрагмальный
Хроническая гиповентиляция центрального и периферического происхождения при ботулизме, полиомиелите, миастении и др.
Хроническое легочное сердце: развитие в течение ряда лет
Компенсированное
Васкулярный
Первичная легочная гипертензия. Артерииты. Повторные эмболии. Резекция легкого
Декомпенсированное по правожелудочковому типу
Бронхолегочный
Обструктивные процессы в бронхах и легких (хронический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких, диффузный пневмосклероз с эмфиземой). Рестриктивные процессы - фиброзы и гранулематозы. Поликистоз легких
Торакодиа-фрагмальный
Поражение позвоночника и грудной клетки с деформацией ее. Плевральные шварты. Ожирение (синдром Пиквика)
Декомпенсированное легочное сердце
Это неспособность гипертрофированного правого желудочка поддерживать свой дебит на уровне, адекватном величине притока к нему венозной крови.
Декомпенсированное ЛС характеризуется несколькими клиническими вариантами течения:
1. Респираторный, при котором ведущими признаками являются одышка, удушье, цианоз, хрипы в легких, кашель.
2. Церебральный, когда в результате хронической гипоксии и гиперкапнии формируется повышенная проницаемость сосудов головного мозга, образуются небольшие околососудистые кровоизлияния, отек мозга и развивается энцефалопатия (С. Тодоров и С. Георгиев, 1972). Проявляется это повышенной возбудимостью, агрессивностью, эйфорией вплоть до психозов; а также наоборот - подавленностью, сонливостью, вялостью, апатией: головокружениями, упорными и интенсивными головными болями по утрам. В тяжелых случаях могут быть эпизоды с потерей сознания, судорогами. При выраженной декомпенсации ЛС отмечалось снижение интеллекта. Эти церебральные нарушения в такой степени и с такой же частотой не наблюдаются при сердечной декомпенсации другого генеза (не вследствие ЛС).
3. Ангинозный, протекающий по типу "легочной грудной жабы". Больных даже в покое беспокоят иногда выраженные и почти всегда длительные боли в области сердца без типичной иррадиации в левую руку, шею. Прогностически неблагоприятными считают гипертонические кризы в легочной артерии. При этом боли сочетаются с удушьем.
4. Абдоминальный вариант, проявляющийся мучительными болями в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, вплоть до развития язвенной болезни. Эти нарушения связывают с гипоксией, которая снижает устойчивость слизистой желудка, в то время как гиперкапния способствует повышению секреции соляной кислоты.
5. Коллаптоидный, с периодами резкой бледности, слабости, чувства ужаса, похолодания конечностей, профузного холодного пота на лице, падения артериального давления, "нитевидного" пульса, выраженной тахикардии. Отмечено, что присоединение даже кратковременых коллаптоидных состояний к клинической картине ЛС - прогностически неблагоприятный признак.
Недостаточность кровообращения при декомпенсированном ЛС развивается преимущественно по правожелудочковому типу. Застойные явления определяются в большом круге кровообращения. Одним из ранних симптомов считают увеличение печени и ее болезненность при пальпации. Имеет значение положительный симптом Плеша - набухание шейных вен при надавливании ладонью на увеличенную печень. Набухание шейных вен лучше выявляется в период затянувшегося кашля, при этом нарастает цианоз лица.
Т.Я. Ильина с соавт. (1992) отметила, что в состоянии субкомпенсации ЛС в сомнительных случаях можно констатировать синюшность носо-губного треугольника, подбородка, ушей после наклона больного туберкулезом туловищем вниз. Кроме того, авторы наблюдали сочетание цианоза с телеангиэктазиями у больных с декомпенсированным ЛС.
Описано появление кожных и конъюнктивальных кровоизлияний за несколько дней до смерти у части больных с декомпенсированным ЛС.
Периферические отеки - важный показатель декомпенсации ЛС. Вначале они преходящи, появляются к концу дня или во время обострения бронхолегочного процесса, что свидетельствует о начальных стадиях декомпенсации ЛС. В дальнейшем отеки становятся постоянными, распространенными. Однако выраженный отечный синдром у больных туберкулезом легких, осложненным ЛС, почти не встречается. Как считают, развивается "сухая декомпенсация", что объясняется усиленным выведением почками ионов натрия вследствие гипоксемии и изменениями белковых фракций сыворотки крови.
Осмотр грудной клетки и легких у больных декомпенсированным ЛС обнаруживает изменения, соответствующие резко выраженной эмфиземе и пневмосклерозу различной степени. Однако грудная клетка не всегда эмфизематозна в силу выраженных плевральных сращений. Почти у всех больных кроме тихих сухих хрипов имеются мелкопузырчатые влажные хрипы. Они зависят, считал И.Б. Лихциер (1976), от бронхиолита, но в отдельных случаях при развитии тотальной недостаточности сердца нельзя полностью исключить роль некоторого застоя в легких. Частота дыхания до 30-40 в минуту в покое.
Сердце, несмотря на эмфизему легких, перкуторно определяется увеличенным в большинстве случаев, но не во всех. Установление "нормальных" границ сердца при эмфиземе уже говорит о его расширении. Все же в 20-25% случаев границы сердца перкуторно определить довольно трудно. Почти всегда видна пульсация правого желудочка в подложечной области, и при пальпации удается ощутить толчок стенки правого желудочка. Тоны сердца на верхушке приглушены, иногда I тон раздвоен, над трехстворчатым клапаном может быть хлопающий I тон. Акцент II тона на легочной артерии прослушивается чаще, чем при компенсированном ЛС. Может выслушиваться шум Grahamstill. Тахикардия очень постоянна, аритмии редки. Артериальное давление чаще понижено.
Лабораторные и инструментальные методы диагностики легочного сердца
Показатели гемограммы у больных компенсированным ЛС определяются основным заболеванием, то есть формой, фазой туберкулезного процесса в легких.
У больных декомпенсированным ЛС вследствие выраженной гипоксии возможен компенсаторный эритроцитоз и нормальные показатели СОЭ (даже при обострении легочного процесса) за счет повышения вязкости крови.
Электрокардиография
Количественными признаками гипертрофии правого желудочка (ПЖ) являются: отношение R/S в отведении VI >= 1,0; отношение R/S в отведении V6 <= 2,0; зубцы RV1 >= 7 мм и SV5-6 >= 7 мм, сумма зубцов RV1 + SV5-6 >= 10,5 мм (Н.Б. Журавлева, 1990). Выраженная правожелудочковая гипертрофия постепенно вызывает нарастание зубцов RV1-2 И SV5-6 и может приводить к появлению комплекса qRV1 и rSV6 ("R" - тип изменений).
При "S" - типе гипертрофии правого желудочка в отведениях от конечностей есть глубокие терминальные зубцы S в отведениях I, II, III и aVF, в то время как в отведении aVR терминальный зубец R значительно увеличивается и может стать главным зубцом желудочкового комплекса.
Лучевая диагностика
Эхокардиография. Наиболее информативными критериями по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) следует считать увеличение толщины стенки ПЖ (более 3,5 мм), увеличение размеров его полости (N = 1,5-2,3 см), уменьшение фракции изгнания и ударного индекса.
Методом радионуклидной вентрикулографии определяют величину фракции выброса ПЖ. В ответ на нагрузку фракция выброса ПЖ снижается, причем степень ее снижения коррелирует с уровнем ЛГ.
В последнее время доказана возможность использования магнито-резонансной томографии в диагностике ЛГ. Кроме того, существуют и оправдывают себя расчетные методы определения давления в легочной артерии (по флебограмме, реограмме и т.д.) которые тоже основаны на методе L. Burstin.
Различают признаки гипертрофии правых отделов сердца и признаки легочной гипертензии. Правый желудочек при увеличении не изменяет тени сердца во фронтальной позиции, а уменьшает ретростернальное пространство, что определяется на боковой рентгенограмме. При значительном увеличении ПЖ становится краеобразующим по правому контуру. Тогда он оттесняет правое предсердие вверх и кзади, что визуализируется на боковой рентгенограмме по сужению ретрокардиального пространства. Ю.В. Кулачковский (1981) относит к критериям гипертрофии ПЖ увеличение конуса легочной артерии "псевдомитральное" сердце. Признаками ЛГ следует считать:
1) нарушение "постепенности" уменьшения просвета сосудов от центра к периферии - "ампутация" корней;
2) расширение ствола легочной артерии более 15 мм;
3) нарушение соотношения 1:1 (промежуточная артерия: промежуточный бронх).
Информативность рентгенологического метода может быть повышена расчетом индекса Мура. Это процентное отношение поперечника дуги легочной артерии к половине диаметра грудной клетки. Эти размеры определеяются по прямой рентгенограмме на уровне правого купола диафрагмы. У здоровых людей в возрасте 16-18 лет индекс равен 28; 19-21 год - 28,5; 22-50лет - 30.
Увеличение индекса свидетельствует о легочной гипертензии.
Исследование функции внешнего дыхания у больных легочным сердцем
Нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) - это основа для формирования ЛС. Изменения показателей ФВД дают представления о тяжести ЛС. Наиболее информативными считаются следующие характеристики ФВД:
- общая емкость легких (ОЕЛ);
- жизненная емкость легких (ЖЕЛ);
- остаточный объем легких (ООЛ);
- функциональная остаточная емкость (ФОЕ).
При ЛС в стадии компенсации: уменьшается ОЕЛ с существенным нарушением ее структуры, уменьшение ЖЕЛ и увеличение ООЛ отражает наличие парциальной дыхательной недостаточности.
В стадии декомпенсации: значительное уменьшение ЖЕЛ, увеличение ООЛ, признаки "тотальной" дыхательной недостаточности.
В.А. Яковлев и И.Г. Куренкова (1996) отметили, что в стадии компенсированного ЛС имели значение показатели бронхиальной проходимости, а при декомпенсации ЛС - показатели газового состава крови.
Лечение легочного сердца у больных туберкулезом органов дыхания
Лечебные мероприятия при ЛС у больных туберкулезом - это комплексная терапия, включающая ряд основных позиций:
1) лечение основной патологии (туберкулеза);
2) снижение артериального давления в МКК и улучшение гемодинамики в МКК;
3) улучшение функции бронхиального дерева;
4) влияние на реологические свойства крови;
5) профилактика гипоксической дистрофии миокарда.
I. Лечение основного заболевания
Лечение туберкулеза у больных ЛС - это адекватная процессу противотуберкулезная терапия.
Тем не менее ряд противотуберкулезных препаратов (групп ГИНК, стрептомицин, ПАСК) отрицательно влияют на измененную мышечную ткань сердца, а также (рифампицин, пиразинамид, тиоацетозон) создают дополнительный токсический фактор, усугубляющий имеющееся у больных туберкулезом напряжение в свертывающей системе крови, следовательно, адекватная химиотерапия должна быть разумной и с элементами щажения. Поэтому целесообразно использовать режим химиотерапии с дробным приемом препаратов, интермиттирующие схемы, при необходимости с небольшим понижением суточной дозы туберкулостатика.
II. Терапия, направленная на снижение давления в МКК
Чрезвычайно важное место в комплексе лечебных мероприятий при легочном сердце занимает терапия, направленная на снижение давления в МКК.
Применяют для этой цели лекарственные средства нескольких групп. Обязательно следует учитывать величину системного артериального давления у больного.
1. Вазодилататоры артериовенозного типа включают ганглиоблокаторы и блокаторы альфа-адренорецепторов.
Ганглиоблокаторы депонируют кровь в венозной части большого круга кровообращения. Их рекомендуется использовать при остром ЛС, резком повышении давления в МКК, при высоком или нормальном (но не пониженном) системном артериальном давлении. Предпочтителен внутривенный способ введения под контролем системного артериального давления:
а) Пентамин 0,5-1%-раствора внутримышечно 3 раза в день.
б) Ганглерон 1,0-2,0 1,5%-раствора 3 раза в день внутримышечно.
в) Бензогексоний 0,1 2-3 раза внутрь или 2,5%-раствор 0,5-1,0 подкожно, внутримышечно или ингаляционно.
Не исключены побочные эффекты при длительном применении ганглиоблокаторов: сухость во рту, атонические запоры, атония мочевого пузыря, тошнота, нарушение аккомодации.
Блокаторы альфа-адренорецепторов:
а) Фентоламин гидрохлорид 0,05 3-4 раза внутрь после еды.
б) Празозин, который назначается перорально, доза подбирается индивидуально, первая нe должна превышать 0,5 мг. Эффект препарата развивается через несколько недель.
Применение ганглиоблокаторов и блокаторов альфа-адренорецепторов предусматривает возможность ортостатического коллапса.
2. Вазодилататоры венозного типа -нитраты, сиднофарм (корватон).
Применение пролонгированных нитратов показано больным ЛС при туберкулезе, так как отмечен хороший эффект снижения давления в МКК, особенно при длительном их применении. Оправдано сочетанное использование нитратов и сердечных гликозидов у больных с декомпенсированным ЛС. Положительный сдвиг гемодинамических показателей (понижение давления в легочной артерии, уменьшение напряжения стенки и миокарда, уменьшение агрегации тромбоцитов) отмечен при приеме сиднофарма у больных легочным туберкулезом с ЛС. Кроме того, больные хорошо переносят препарат. Средняя суточная доза составляет 3 мг в три приема.
3. Вазодилататоры артериального типа, к которым относятся антагонисты кальция (верапамил, нифедипин). Артериодилататоры уменьшают "постнагрузку" сердца, которой для правого желудочка является сопротивление сосудов МКК. Экспериментально подтверждено, что препараты этой группы имеют легочный вазодилатирующий эффект. В то же время антагонисты кальция уменьшают агрегацию тромбоцитов, повышают устойчивость миокарда к гипоксии, оказывают малое противовоспалительное действие. Эти препараты предпочтительны для длительного приема при сочетании легочной и системной артериальной гипертонии.
4. Вазодилататоры других групп. При использовании препаратов раувольфии лучший эффект отмечен в сочетании их с эуфиллином, учитывая, что раувольфия может вызвать бронхоспазм.
Для снижения давления в МКК Т.Я. Ильина (1992) рекомендует применение спазмолитиков - 2%-раствор папаверина, или 2%-раствор но-шпы 2,0-4,0 мл внутривенно или внутримышечно, а также 1%-раствор никотиновой кислоты 1,0 мл 1-2 раза в день внутримышечно, или с 500 мг аскорбиновой кислоты на 250,0 мл - 5%-раствора глюкозы с 5-6 ЕД инсулина внутривенно.
5. Диуретические препараты. У больных ЛС с туберкулезом легких при хронической интоксикации и нарушениях свертывающей системы значительно изменены реологические свойства крови (ДВС 1 и 2 стадий). Поэтому назначение диуретиков становится возможным только при введении дополнительной жидкости или как симптоматическая терапия в предтерминальной ситуации. Диуретические препараты назначают при недостаточности кровообращения, осложняющей ЛС. При начальных проявлениях правожелудочковой недостаточности показано применение антагонистов альдостерона (альдоктон, спиронолактон, верошпирон) с их умеренным диуретическим эффектом, калийсберегающим действием. Ингибиторы карбоангидразы (диакарб, фонурит) наиболее эффективны в профилактике отеков, чем в лечении. Салуретики (гипотиазид, фуросемид, бринальдикс) применяются с большой осторожностью, чтобы не вызвать сгущение мокроты, нарушение мукоцилиарного клиренса, ухудшение легочной вентиляции вследствие дегидратации.
6. Ингибиторы синтеза ангиотензин-плеврального фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл.
Результаты исследования влияния ингибиторов АПФ на легочную гемодинамику неоднозначны. Каптоприл не во всех случаях снижал давление в МКК, в то время как периферическое сопротивление и системное артериальное давление снижались. С другой стороны, гипотензивный эффект каптоприла в МКК наблюдается у больных с тяжелой гипоксемией или при сочетании с кислородотерапией.
Особое место в лечении ЛС занимают сердечные гликозиды. Вопрос о целесообразности их применения в терапии ЛС в настоящее время подвергается дискуссии. Диапазон суждений включает мнения от полного исключения сердечных гликозидов из терапии ЛС до обязательного включения их в комплекс лечебных мероприятий ЛС. Учитывая полученные многими авторами положительные результаты гликозидотерапии ЛС при туберкулезе, следует обсудить варианты возможного использования сердечных гликозидов.
Лечение декомпенсированного ЛС начинают с внутривенного введения сердечных гликозидов (коргликон 0,06% - 1,0 мл в сутки, строфантин 0,05% - 0,5 мл в сутки); в дальнейшем переходят на небольшие дозы таблетированных препаратов (изоланид, целанид) - 1-1/2 таблетки в сутки. Для динамического контроля выполняют ЭКГ, так как терапевтическая доза сердечных гликозидов у больных ЛС близка к токсической. Больные туберкулезом легких, осложненным ЛС, удовлетворительно переносят небольшие дозы гликозидов внутривенно, хороший эффект отмечен при использовании сердечных гликозидов в каплях (доза подбирается индивидуально).
Важное место влечении ЛС принадлежит оксигенотерапии, которая нормализует легочную и системную гемодинамику, восстанавливает чувствительность рецепторного аппарата клеток к лекарствам. При начальных проявлениях ЛС или в целях его профилактики используют увлажненную 40-60% смесь кислорода с воздухом с высокой скоростью его подачи (до 6-9 л/мин). При декомпенсации ЛС и выраженной дыхательной недостаточности больному подается кислород в концентрации 28-34% через катетер или маску со скоростью 1-4 л/мин.
При тяжелой клинической ситуации показана длительная (ночная) малопоточная оксигенация. Длительность процедуры по данным разных авторов 15-17 часов в сутки 1-2 л/мин с носовой маской или канюлей. У больных туберкулезом Т.Я. Ильина (1992) рекомендует 24-35% концентрации кислорода для длительной оксигенации. Больным неспецифической легочной патологией, осложненной ЛС с декомпенсацией, применяют более высокие концентрации кислорода. Во всех случаях кислород должен быть увлажнен. Категорически не рекомендуется больным с декомпенсированным ЛС вдыхание 100% кислорода, это может привести к угнетению дыхательного центра и развитию гиперкапнической комы.
Применение гипербарической оксигенации даст хорошие результаты у больных с компенсированным ЛС, отрицательные - при декомпенсированном ЛС. Вероятно, перспективными следует считать: плазмаферез, лимфоцитаферез, эритроцитаферез, гемосорбцию.
III. Улучшение функции бронхиального дерева
С целью улучшения функции бронхиального дерева применяются следующие группы лекарств: бронхолитики; препараты, восстанавливающие мукоцилиарный клиренс; гормональные препараты; антибиотики и сульфаниламиды.
Бронхолитики по механизму действия разделяют на три группы:
1. Адренолитики (сальбутамол, тербуталин, беротек, савентол), которые быстро купируют бронхоспазм, обладают профилактическим антиаллергическим действием, параллельно снижают давление в МКК. Удобная форма - ингаляторы с дозирующим устройством. Пролонгированный таблетированный препарат спиропент еще и стимулирует цилиарную функцию и хорошо переносится больными с нарушениями ритма и недостаточностью кровообращения. Побочные кардиотоксические эффекты чаще отмечены при использовании неселективных бета-стимуляторов (изадрин, алупент), поэтому у больных туберкулезом легких с ЛС их используют реже. При назначении бета2-стимуляторов (сальбутамол) в больших дозах может наблюдаться резистентность или обратный эффект.
2. Холинолитики (атровент, тровентол) практически лишены побочных действий атропина и поэтому очень эффективны у больных туберкулезом.
3. Метилксантины (группа теофиллина), механизм терапевтического действия которых заключается в блокаде аденозиновых рецепторов. Кроме бронходилятирующего эффекта, теофиллин снижает давление в МКК, улучшает мукоцилиарный клиренс. Наиболее эффективны при внутривенном введении. У больных туберкулезом с ЛС целесообразно применение пролонгированных метилксантинов (теолонг, эуфилонг, теопек, теодел и др.). Побочные эффекты метилксантинов могут быть в виде расстройства функции желудочно-кишечного тракта и эпилептиформных припадков. При сопутствующих заболеваниях почек, печени в пожилом возрасте дозу метилксантинов снижают вдвое.
В последне время разработаны комбинированные бронхолитические средства: эудур (теофиллин и тербуталин), беродуал (беротек+атровент).
Препараты, восстанавливающие мукоцилиарный клиренс.
Мукоцилиарный клиренс оказывает большое влияние на бронхиальную проходимость, вентиляцию легких и, в конечном счете, на гемодинамику легких у больных туберкулезом. Перспективными считают средства, улучшающие слизеобразование и стимулирующие образование сурфактанта (группа бромгексина). Высокая вязкость мокроты служит показанием для назначения муколитиков - йодида калия 3%; эфирных масел (лучше в ингаляциях). Эффективно применение щелочей в ингаляциях.
В случаях, когда необходимо уменьшить мучительный кашель, можно использовать ненаркотические противокашлевые - глаувент, либексин, тусупрекс. А.Г. Хоменко с соавт. (1991) применяли с хорошим результатом простогландин Е2 (простенон) для устранения нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом с сопутствующими ХНЗЛ.
Неспецифическая антибактериальная терапия у больных туберкулезом эффективна для уменьшения воспалительной реакции не только в легочной ткани, но и в бронхиальном дереве. Она применяется краткосрочными курсами с учетом лекарственной чувствительности флоры. Однако необходимо обращать внимание на возможность развития побочных действий самого антибиотика: дисбактериоза, нарушений иммунитета, аллергических реакций.
Для лечения неспецифического воспаления у больных ЛС применяют глюкокортикоиды. Как считает Т.Я. Ильина (1992), глюкокортикоиды у больных туберкулезом с ЛС способствуют рассасыванию воспаления в легочной ткани, слизистой трахео-бронхиального дерева, снимают бронхоспазм, вентиляционные нарушения, улучшают альвеолярную вентиляцию, уменьшают гипоксемию и давление в МКК. Определенным достоинством является их способность устранять рефрактерность к сердечным гликозидам и мочегонным средствам, обычно применяемым у больных ЛС. Рекомендуется сводить побочные эффекты глюкокортикоидов к минимуму путем использования коротких курсов и рациональных доз препарата. При ЛС и рефракторной недостаточности кровообращения целесообразно 15 мг преднизолона в сутки в течение 7 дней с быстрой (в течение 3-х дней) отменой препарата. Можно использовать преднизолон, начиная с 25-30 мг в сутки со снижением дозы на 5 мг через 3-4 дня. При декомпенсированном ЛС предпочтительны глюкокортикоиды с более выраженным диуретическим эффектом (дексаметазон, полькортолон). При бронхообструктивном синдроме лучше применять глюкокортикоиды в форме аэрозолей.
IV. Изменение реологических свойств крови
Важным в лечении больных с ЛС является изменение реологических свойств крови. С этой целью у больных туберкулезом применяется гепарин. Кроме того, следует учитывать антиаллергические антиагрегантные свойства препарата. Гепарин вводится подкожно 5000 ЕД ежедневно до 30 дней. В то же время снижают вязкость крови препараты из группы антагонистов кальция, сиднофарм.
V. Профилактика гипоксической дистрофии миокарда
Профилактика гипоксической дистрофии миокарда предусматривает применение дополнительно средств, улучшающих питание миокарда; это: анаболические гормоны, пантотенат кальция, токоферол, аевит, кокарбоксилаза, АТФ, препараты калия, инсулин с глюкозой, сульфокамфоклин, витамин С.
Elnur Azadxanov,
02-10-2008 23:46
(ссылка)
Небиволол – в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
Небиволол – b–адреноблокатор третьего поколения в лечении сердечно–сосудистых заболеваний
Блокаторы b–адренергических рецепторов используются при лечении различных сердечно–сосудистых заболеваний в течение более 45 лет. Первый b–адреноблокатор (b–АБ) дихлоризопротеренол был создан в конце 50–х годов ХХ века, однако из–за выраженной внутренней симпатомиметической активности (ВСА) он оказался непригодным для клинического применения. В 1964 г. опубликованы первые сообщения о применении b–АБ без ВСА пропранолола при лечении стенокардии напряжения и артериальной гипертензии (АГ). Руководителем исследований, которые привели в начале 60–х годов прошлого века к созданию первых b–АБ, был J. W. Black, в 1988 г. удостоенный Нобелевской премии за свои работы в этой области.
За прошедшие десятилетия созданы несколько десятков препаратов со свойствами b–АБ, из которых лишь около 10 выдержали испытание временем. Первые b–АБ (пропранолол и др.) были неселективными, т.е. блокировали как b1–адренорецепторы сердца, так и b2–адренорецепторы сосудов и бронхов. В 70–е годы прошлого века появились кардиоселективные, или, по современной терминологии, b1–селективные блокаторы атенолол и метопролол, которые гораздо лучше переносились, чем пропранолол, и потому получили название b–АБ второго поколения. Позже были синтезированы b–АБ с особыми полезными свойствами, которых не было у препаратов первого и второго поколений. Эти препараты были названы M. Bristow и соавт. [1,2] b–АБ третьего поколения (табл. 1).
Не все b–АБ первого, второго и третьего поколений выдержали испытание временем. Ненужными оказались окспренолол и пиндолол, как препараты, не оказывающего кардиопротективного действия у больных, перенесших инфаркт миокарда, из–за наличия ВСА. Ненужными оказалось большинство гидрофильных b–АБ, поскольку в отличие от липофильных препаратов без ВСА они также не оказывали кардиопротективного действия. После отрицательных результатов рандомизированного плацебо–контролируемого исследования BEST с фармацевтического рынка был отозван гидрофильный b–АБ с сосудорасширяющим действием буциндолол, который M. Bristow отнес к третьему поколению b–АБ. В результате в настоящее время лишь два из b–АБ третьего поколения доказали свое несомненное превосходство над препаратами первого и второго поколения, одним из которых является суперселективный b–АБ с вазодилатирующими свойствами небиволол (Небилет).
Классификация b–адреноблокаторов
b–АБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1–адренергических рецепторов.
Наряду с блокадой b1–адренергических рецепторов b–АБ могут блокировать или не блокировать b2–адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных b–АБ, во втором – о b1–селективных препаратах.
Строго говоря, в настоящее время различают не два, а по меньшей мере, три подтипа b–адренергических рецепторов – b1, b2 и b3. b3–адренорецепторы обнаружены в миокарде, эндотелиальных клетках сосудов и коричневой жировой ткани (табл. 2). В миокарде b3–адренорецепторы опосредуют отрицательное инотропное действие катехоламинов. В сосудистой стенке через b3–адренорецепторы реализуется сосудорасширяющее действие катехоламинов, опосредованное высвобождаемым из эндотелия оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в гладкомышечных клетках.
b3–адренорецепторы, которые располагаются на мембранах адипоцитов (жировых клеток), опосредуют стимулирующее действие катехоламинов на липолиз и термогенез. По некоторых данным, гипофункция b3–адренорецепторов, связанная с мутацией гена, ответственного за их синтез, сочетается с патологическим ожирением и ранним развитием сахарного диабета 2 типа. В эксперименте продемонстрирована высокая эффективность агонистов b3–адренергических рецепторов при лечении ожирения.
Из применяемых в клинической практике b–АБ лишь о пропранололе и пиндололе известно, что они одновременно блокируют не только b1– и b2–, но и b3–адренергические рецепторы. Поэтому пропранолол и пиндолол – менее всего подходят для лечения сердечно–сосудистых заболеваний у больных с ожирением, поскольку вызывают нежелательные эффекты, связанные с торможением активности как b2–, так и b3–адренергических рецепторов.
Помимо b1–селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), b–АБ различаются по наличию или отсутствию ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.
Общепринятой классификации b–АБ не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1–адреноселективности:
1. b–АБ без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1–селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b–АБ с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол и др.);
б) b1–селективные (небиволол, целипролол и др.) [3–6].
Клиническое значение
вазодилатирующих свойств
и липофильности b–адреноблокаторов
У большинства больных АГ общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), как известно, повышено. ОПСС повышено также у многих больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Поэтому при прочих равных условиях для длительной терапии этих заболеваний явно предпочтительнее применение b–АБ с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных «вазодилатирующих» b–АБ неодинаковы.
Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) a1– и (или) a2–адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола); и 4) прямым сосудорасширяющим действием [4,5].
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с a1–адреноблокадой и прямым сосудорасширяющим действием.
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с a1–адреноблокадой, прямым сосудорасширяющим действием и отчасти ВСА.
Установлено, что сосудорасширяющее действие суперселективного b–АБ небиволола, речь о котором пойдет ниже, связано с влиянием препарата на систему L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов. В исследованиях на животных, здоровых лицах и больных с АГ показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксид–синтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Клеточные механизмы сосудорасширяющего действия небиволола, однако, не до конца изучены. Предполагается несколько механизмов активации небивололом системы L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов – через стимуляцию b2– или b3–адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов типа 5–HT1A или через взаимодействие с механизмами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [7–9].
Небиволол как вещество с антиоксидантными свойствами, по–видимому, также уменьшает инактивацию оксида азота свободными радикалами. В результате уменьшения деградации оксида азота увеличивается его доступность [9,10].
Механизм сосудорасширяющего действия «вазодилатирующих» b–АБ имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что «вазодилатирующие» b–АБ с выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия. Поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например, у больных ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда.
Опыт применения пиндолола у больных, перенесших инфаркт миокарда, дают основание усомниться в наличии кардиопротективного действия у «вазодилатирующих» b–АБ, сосудорасширяющее действие которых связано с ВСА в отношении b2–адренорецепторов (т.е. у пиндолола, буциндолола и целипролола). Это объясняют тем, что b–АБ с ВСА могут оказывать стимулирующее действие на сердце, поскольку в условиях пониженной активности симпатико–адреналовой системы (например, ночью) они действуют, как агонисты b–адренорецепторов. У больных ИБС вызываемое блокаторами с ВСА увеличение ЧСС в ночное время может спровоцировать развитие приступа стенокардии. Поэтому блокаторы с ВСА не рекомендуется использовать для длительной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда.
К сожалению, клиническая эффективность b–АБ с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных контролируемых исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, все ли они обладают кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким b–АБ без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др. [11].
Из «вазодилатирующих» b–АБ без ВСА в отношении b2–адренорецепторов наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность лишь карведилола, небиволола, а также буциндолола и целипролола. В нескольких рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях оценивалось влияние этих b–АБ с вазодилатирующими свойствами на течение и исходы ХСН.
По сводным данным трех рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, добавление карведилола снижает смертность больных ХСН в среднем на 41%.
Кардиопротективный эффект небиволола у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, был продемонстрирован в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании SENIORS (см. ниже).
С другой стороны, третий «вазодилатирующий» b–АБ буциндолол оказался неэффективным при ХСН, несмотря на то, что, по сводным данным четырех небольших исследований, добавление буциндолола недостоверно снижает смертность больных ХСН (в среднем на 17%). Дело в том, что летом 1999 г. было преждевременно прекращено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование BEST (Beta–blocker Evaluation Survival Trial) после того, как была обнаружена недостаточная эффективность буциндолола у больных тяжелой ХСН (IV функционального класса или с фракцией выброса ЛЖ меньше 20%) и повышенная смертность в подгруппе негров с ХСН (в среднем на 17%; р>0,05).
В небольшом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании CELICARD четвертый «вазодилатирующий» b–АБ целипролол не оказывал существенного влияния на функциональный класс больных ХСН и показатели, а также не улучшал выживаемости [12–14].
Эти данные дают основание усомниться как в наличии у буциндолола и целипролола кардиопротективного действия, так и в том, что все b–АБ могут в одинаковой мере использоваться при лечении больных ХСН, а возможно, и больных с АГ.
Общими свойствами b–АБ с кардиопротективным действием, таких как пропранолол, тимолол, бисопролол, метопролол, карведилол и небиволол, являются липофильность и отсутствие ВСА независимо от b1–селективности. Учитывая, что в отличие от «кардиопротективных» b–АБ буциндолол и целипролол обладают гидрофильными свойствами и ВСА, можно предполагать, что для лечения не только инфаркта миокарда и ХСН, но и АГ следует использовать лишь липофильные b–АБ, не обладающие ВСА.
Данные о степени липофильности отдельных b–АБ противоречивы, что объясняется различиями в методах ее определения [3,6,16–18]. Тем не менее небиволол, вне всякого сомнения, входит в число b–АБ с наибольшей липофильностью, с которой связывают кардиопротективное действие b–АБ.
Клиническое значение b1–селективности b–адреноблокаторов
Из b–АБ без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ и ХСН наиболее подходят b1–селективные препараты.
b1–селективные препараты, по определению, оказывают минимальное влияние на b2–адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов на сосуды (вазодилатация), бронхи (бронходилатация), печень (усиление гликогенолиза и глюконеогенеза), поджелудочную железу (секреция инсулина) и липиды (расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот) [3, 5, 6] (табл. 2).
В частности, b1–селективные препараты в меньшей степени, чем неселективные b–АБ, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2–адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Между тем известно, что ОПСС повышено у большинства больных с АГ и ХСН и потому дальнейшее его повышение под влиянием b–АБ особенно нежелательно, так как создает дополнительную посленагрузку на ЛЖ.
Кроме того, при лечении b1–селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2–адренорецепторов.
b1–селективные адреноблокаторы более безопасны у больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) и в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидный состав крови, чем неселективные b–АБ. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие b1–селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b–АБ [3].
b–АБ, блокируя b2–адренорецепторы b–клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b–АБ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных [5,6,19]. Поэтому b–АБ (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположенностью к развитию сахарного диабета.
Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2–адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на введение инсулина или прием пероральных антидиабетических средств у больных сахарным диабетом при лечении b1–селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.
Поэтому применение b1–селективных адреноблокаторов более безопасно при лечении АГ и ХСН у больных ХОБЛ, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, сахарным диабетом 1 и 2 типа и гипертриглицеридемией.
Чем выше b1–селективность b–блокатора, тем незначительнее его влияние на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2–адренорецепторами. Поэтому такое важное клиническое значение имеет степень b1–селективности b–АБ.
Исследования in vitro с тканями животных показали, что из имеющихся в настоящее время b–АБ наибольшей b1–селективностью (в сравнении с b2–адренорецепторами) обладает небиволол (табл. 3).
У атенолола, бетаксолола, метопролола и целипролола b1–селективность умеренная. Так, по данным литературы [20], индекс b1–селективности у небиволола составляет 1:300, у целипролола – 1:72, у бетаксолола – 1:35–40, у метопролола – 1:25–80 и у атенолола – 1:15–35. Небольшая b1–селективность ацебутолола и карведилола (7:1), по–видимому, не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз препаратов.
Недавно опубликованы результаты исследования b1–селективности небиволола, бисопролола и карведилола in vitro с тканями сердца человека. В целом они согласуются с результатами, полученными на тканях животных, и свидетельствуют о том, что небиволол – наиболее b1–селективный из доступных в настоящее время b–АБ. Его b1–селективность составляет 1:22–46, что примерно в 3,5 раз выше, чем у бисопролола (1:6–16) [21,22].
Таким образом, по b1–селективности небиволол превосходит все другие доступные b1–адреноблокаторы, и потому его иногда называют суперселективным b–АБ.
Небиволол, как суперселективный b1–адреноблокатор, оказывает наименьшее влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее b1–селективными препаратами, такими, например, как атенолол и метопролол. По этой причине он гораздо лучше переносится при длительном применении, чем другие b1–адреноблокаторы. Это продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [6,7,23–26].
Суперселективный b1–адреноблокатор, каким является небиволол, оказывает минимальное влияние не только на b2–адренорецепторы, но и на b3–адренорецепторы, опосредующие, в частности, эндотелий–зависимую вазодилатацию в ответ на катехоламины (в том числе в кавернозных телах полового члена), а также липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани [5,27] (табл. 2). В результате небиволол (в отличие от атенолола и метопролола) не вызывает эректильной дисфункции у мужчин с АГ и не способствует увеличению веса. Поэтому он может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения сексуально активных мужчин, а также больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, не говоря уже о больных ХОБЛ. Следовательно, небиволол является липофильным суперселективным b1–адреноблокатором без ВСА, который оказывает минимальное влияние на функциональную активность не только на b2–, но и на b3–адренорецепторов.
Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди доступных в настоящее время b–АБ: сверхвысокая b1–селективность, сосудорасширяющее действие, высокая липофильность, отсутствие ВСА и, по–видимому, отсутствие влияния на b3–адренорецепторы. Ни один другой b–АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности.
Терапевтическое
применение небиволола
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам b–АБ широко используются при лечении АГ, стабильной стенокардии напряжения, а также в качестве средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда. Некоторые из b–АБ наряду с ингибиторами АПФ в настоящее время составляют основу медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. По всем этим показаниям применяется также небиволол (Небилет). Липофильный суперселективный b1–адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, но без ВСА небиволол имеет ряд клинически важных преимуществ перед другими b–АБ. Он переносится гораздо лучше, чем другие b1–адреноблокаторы, поскольку в меньшей степени вызывает нежелательные гемодинамические и метаболические нарушения, а также не оказывает существенного влияния на бронхиальную проходимость и эректильную функцию. Кроме того, это один из немногих b–АБ, применение которых не только безопасно, но и полезно у больных систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 35–40%). В результате невиболол имеет значительно меньше ограничений для клинического использования, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении
артериальной гипертензии
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения b–АБ вообще и небиволола (Небилета), в частности. В современных рекомендациях по лечению АГ b–АБ (наряду с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и блокаторами АТ1–ангиотензиновых рецепторов) рассматриваются как один из основных классов антигипертензивных средств, которые пригодны для длительного лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Блокаторы b–адренорецепторов являются препаратами выбора для длительного лечения АГ у больных ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда.
Среди современных b–АБ небиволол выделяется тем, что сочетает высокую антигипертензивную эффективность, благоприятное влияние на нарушения центральной и внутрисердечной гемодинамики и превосходную переносимость.
Антигипертензивная эффективность и безопасность небиволола при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни изучалась в нескольких контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами [8,9].
Так, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании показано, что антигипертензивный эффект небиволола увеличивается в диапазоне от 2,5 до 10 мг/сут., причем не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 5 мг и 10 мг небиволола в сутки [8,28]. Это позволило считать оптимальной дозой небиволола – 5 мг/сут. В этой дозе небиволол снижает систолическое АД в среднем на 11–27 мм рт.ст. и диастолическое АД – на 12–18 мм рт.ст. Лишь у пожилых людей и больных почечной недостаточностью начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут. и в дальнейшем может быть повышена до 5 мг/сут.
В многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что монотерапия небивололом (5 мг/сут.) позволяет получить хороший клинический эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 59–100% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивный эффект препарата обнаруживается уже через 2 недели после начала терапии и нарастает к концу 4 недели терапии. Антигипертензивный эффект небиволола не ослабевает после 12 месяцев терапии, т.е. при длительном применении толерантности к препарату не развивается. Внезапная отмена небиволола не приводит к возникновению рикошетной гипертензии. В течение 1 месяца после прекращения терапии небивололом АД постепенно повышается, однако не достигает исходных значений [8,9,28].
Небиволол одинаково эффективен у больных как среднего, так и пожилого возраста. Его антигипертензивная эффективность не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета или гипертрофии ЛЖ, а также массы тела больного, курения и злоупотребления алкоголем [8].
При недостаточной антигипертензивной эффективности небиволол, как и другие b–АБ, комбинируют с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Установлена также аддитивность антигипертензивных эффектов небиволола и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. В то же время не обнаружено усиления антигипертензивного действия небиволола при добавлении ингибитора АПФ эналаприла [9].
Важным достоинством небиволола является его способность при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижать АД на протяжении 24 часов, не изменяя естественного суточного ритма колебаний АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [28–31].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drugs Administration – FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, принимаемых 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50).
По мнению P. Meredith [32], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут. составляют 84–89% [28,29,33].
Это означает, что через 24 часа после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности, и свидетельствует об отсутствии существенных колебаний в антигипертензивной эффективности препарата на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ у небиволола – одно из самых высоких среди современных антигипертензивных препаратов и сравнимо с величиной отношения ОЭ/НЭ или превосходит его у таких антигипертензивных препаратов длительного действия, как b–АБ бетаксолол, антагонисты кальция амлодипин и лацидипин, ингибиторы АПФ лизиноприл и трандолаприл или блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартан и тельмисартан.
Следовательно, небиволол вполне удовлетворяет требованиям, которые FDA предъявляет к современным антигипертензивным препаратам длительного действия.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небивололола сравнивались с таковыми других b1–адреноблокаторов, таких как атенолол, бисопролол и метопролол [9]. В большинстве сравнительных исследований длительностью от 4 до 24 недель небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, атенолол – 50–100 мг, бисопролол – 5 мг и метопролол – 100 мг. Выраженность антигипертензивного действия небиволола, судя по степени снижения систолического и диастолического АД и доле больных, ответивших на терапию, не отличалась от других изучавшихся b1–адреноблокаторов.
Нельзя не отметить, что переносимость небиволола было значительно лучше, чем у других селективных b1–адреноблокаторов. В среднем при лечении небивололом побочные эффекты отмечались в 1,5 раза реже, а побочные эффекты, связанные с приемом препаратов, почти в 3 раза реже, чем при лечении атенололом, бисопрололом и метопрололом (8,2 и 20,4% соответственно).
Превосходная переносимость небиволола при АГ объясняется как его b1–суперселективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием, опосредуемым оксидом азота.
В нескольких рандомизированных исследованиях двойным слепым методом сравнивали эффективность небиволола с антигипертензивными препаратами других классов [8,9,25,29,33,34]. Установлено, что по антигипертензивной эффективности небиволол (5 мг/сут.) вполне сравним с ингибиторами АПФ эналаприлом (10 мг/сут.) и лизиноприлом (20 мг/сут.), антагонистами кальция амлодипином (5–10 мг/сут.) и нифедипином–ретард (40 мг/сут.) и блокатором АТ1–ангиотензиновых рецепторов лозартаном (50 мг/сут.). Нормализация АД с одинаковой частотой достигалась среди больных, леченных небивололом, и больных, получавших другие антигипертензивные препараты (37–91% против 42–87%).
При длительном назначении небиволол вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ, причем в этом отношении он не уступает блокатору АТ1–ангиотензиновых рецепторов телмисартану. У больных с АГ небиволол улучшает диастолическую функцию ЛЖ и увеличивает ударный объем сердца, не вызывая при этом (в отличие от атенолола) уменьшения сердечного выброса [9,26,31,34].
У больных АГ небиволол значительно уменьшает ОПСС, причем это уменьшение значительно больше, чем вызываемое бисопрололом, при одинаковой степени снижения АД. Небиволол, по–видимому, вызывает обратное развитие эндотелиальной дисфункции, которая встречается не только при АГ, но и при сахарном диабете и гиперхолестеринемии. Кроме того, он уменьшает податливость стенки аорты и крупных артерий, которая, по современных представлениям, сочетается с неблагоприятным прогнозом у больных с АГ [8,9,34].
У больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность тканей к инсулину значительно снижается при лечении атенололом, но не изменяется при лечении небивололом по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных АГ, но без резистентности к инсулину небиволол (но не метопролол) значительно повышал чувствительность к инсулину. У больных сахарным диабетом 2 типа он не влияет на контроль за гликемией, но уменьшают экскрецию альбуминов с мочой. Небиволол не оказывает существенного влияния на липидный состав крови [9,26,31,34 ].
Все это позволяет использовать небиволол для лечения АГ у гораздо большего числа больных с сопутствующими заболеваниями, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении хронической
сердечной недостаточности
ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, долгое время считалась противопоказанием для назначения b–АБ. В 70–е годы прошлого века появились первые сообщения о том, что b–АБ не только безопасны при ХСН, но и могут улучшать ее течение и исходы. В 90–е годы было выполнено несколько рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, в которых было показано, что некоторые b–АБ, а именно бисопролол, карведилол и метопролол способны улучшать выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, а также уменьшать их потребность в госпитализации. Общими свойствами трех b–АБ с доказанной эффективностью являются липофильность и отсутствие ВСА [13].
Высокая липофильность небиволола, его сосудорасширяющее действие и отсутствие ВСА делает перспективным его применение при лечении больных с ХСН. Кроме того, данные небольших исследований указывают на то, что небиволол улучшает показатели систолической и диастолической функций ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией и, в том числе, достоверно увеличивает его фракцию выброса. В частности, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании ENECA [35] показано, что у пожилых больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, после 8 месяцев лечения небивололом (до 10 мг/сут.) фракция выброса ЛЖ достоверно увеличивается с 25,4 до 31,9%. Частота побочных эффектов при назначении небиволола и плацебо была практически одинаковой, что свидетельствует о превосходной переносимости b–АБ у пожилых больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Недавно было завершено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность небиволола при ХСН у пожилых больных с различной фракцией выброса ЛЖ. Это – исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors heart failure), в котором участвовали 2128 больных в возрасте 70 лет и старше [36,37]. Систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса 35% или меньше) была у 65% больных. Первичными конечными точками были общее число случаев смерти или госпитализации в связи с сердечно–сосудистыми причинами. Начальная доза небиволола составляла 1,25 мг/сут.; при переносимости ее в течение 16 недель повышали до 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 21 мес. Средняя доза небиволола составила 7,7 мг/сут.
Полученные в исследовании SENIORS данные свидетельствуют о том, что небиволол достоверно уменьшает общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами (в среднем на 14% по сравнению с плацебо). Общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 12% (р=0,21), а сердечно–сосудистая смертность – на 16% (р=0,17).
Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что небиволол был особенно эффективным в подгруппе больных моложе 75 лет и с фракцией выброса ЛЖ не более 35% – уменьшение общего числа случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27%. В этой подгруппе общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 38%, т. е. небиволол был сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом, эффективность и безопасность которых были установлены именно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ преимущественно не старше 60–65 лет.
Таким образом, небиволол может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с бисопрололом, карведилолом и метопрололом.
При дальнейшем анализе результатов исследования SENIORS обнаружено, что поддерживающая доза небиволола имеет важное значение в его влиянии на исходы ХСН [9]. Так, в подгруппе больных, у которых поддерживающая доза небиволола составляла 10 мг/сут. (а это 68% получавших небиволол и 80% получавших плацебо), b–АБ уменьшал общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27% (по сравнению с плацебо; р<0,001), а общую смертность – на 24% (р=0,027) (табл. 4).
Внезапная сердечная смерть не считалась конечной точкой в исследовании SENIORS. Тем не менее, как показал анализ полученных данных, у больных ХСН, получавших небиволол в дозе 10 мг/сут., риск внезапной сердечной смерти уменьшился под влиянием небиволола на 38% (р=0,014).
Таким образом, в исследовании SENIORS установлены три основных фактора, влияющих на эффективность небиволола: (1) фракция выброса ЛЖ не более 35%; (2) возраст больного не старше 75 лет; и (3) величина поддерживающей дозы препарата.
В рамках исследования SENIORS [37] изучалось влияние небиволола на показатели эхокардиографии. В группе больных, получавших плацебо, основные показатели, характеризующие систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, не изменились. Напротив, в подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ не более 35% небиволол вызывал значительное, но статистически недостоверное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ. В частности, фракция выброса ЛЖ увеличилась с 27,0 до 31,6%, время замедления волны Е – со 172 до 207 сек. при уменьшении отношения Е/А с 1,7 до 1,1. В подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ более 35% небиволол не вызывал существенных изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ.
Следовательно, небиволол оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ лишь у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Итак, небиволол является представителем третьего поколения b–АБ. Он характеризуется уникальным механизмом сосудорасширяющего действия, супер–b1–селективностью, высокой липофильностью и отсутствием ВСА. Небиволол не только является эффективным антигипертензивным средством, но и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими b1–адреноблокаторами. Небиволол оказывает благоприятное влияние на течение и исходы ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ.
Литература
1. Bristow M. R., Roden R. L., Loews B. D. et al. et al. The role of third–generation beta–blocking agents in chronic heart failure. – Clin. Cardiol., 1998; 21 (suppl. I): I–3–I–13.
2. Bristow M., Port J. D. b–Adrenergic blockade in chronic heart failure. – Scand. Cardiovasc. J., 1998; 32 (suppl. 47): 45–55.
3. Cruickshank J. M., Prichard B. N. C. Beta–blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg; Churchill Livingstone, 1994.
4. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение бета–адреноблокаторов. – Москва, 1994.5. СидоренкоБ. А., ПреображенскийД. В. Бета–адреноблокаторы. – Москва, 1996.
6. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. – Europ. Heart J., 2004; 25: 1341–1362.
7. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1–adrenoceptor antagonist, nebivolol. – Cardiovasc. Drug. Rev., 2004; 22 (3): 155–168.
8. McNeely W., Goa K. L. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A review. – Drugs, 1999; 57 (4): 633–651.
9. Moen M. D., Wagstaff A. J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. – Drugs, 2006; 66 (10): 1–21.
10. Cominacini L., Pasini A. F., Garbin U. et al. Nebivolol and its 4–keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation. – JACC, 2003; 42 (10): 1838–1844.
11. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systemic review and meta regression analysis. – Brit. Med. J., 1999; 318: 1730–1737.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. – М.,1997, 192 стр.
13. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Батыралиев Т. А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. – Москва, 2004, 319 стр.
14. Преображенский Д. В., Батыралиев Т. А., Шарошина И. А. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста. – Москва, 2005, 156 стр.
15. Witchitz S., Cohen–Solal A., Dartois N., et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta–2 agonist vasodilatory properties. – Amer. J. Cardiol., 2000; 85 (12): 1467–1471.
16. Christ M., Wehling M. b–Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction. – In: M. Bohm, J. H. Laragh, M. Zehender (eds.) From hypertension to heart failure. – Berlin et al. (Springer), 1998. – pp. 91–126.
17. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. – Europ. J. Clin. Pharmacol., 1997; 51: 493–498.
18. Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. B., van der Wall E. E. Drug therapy, nebivolol. – Cardiologie, 2000; 7: 179–184.
19. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. – N. Engl. J. Med., 2000; 342: 905–912.
20. Cleophas T. J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b1–adrenergic receptors. J. Clin. Med., 1998; 2: 2–8.
21. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. – Brit. J. Pharmacol., 2001; 133: 1330–1338.
22. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1–adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H] CGP 12.177 and [125I] iodocyanopindolol bimding studies. – Europ. J. Pharmacol., 2003; 460: 19–26.
23. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta–analysis. – High Blood Press., 2002; 12 (1): 27–35.
24. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b–adrenoceptor antagonist with unique characteristics. – Drugs, 2007; 67 (8): 1–11.
25. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P., et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. – J. Human Hypertension, 1997; 11: 753–757.26. Маколкин В. И. Небиволол – представитель нового поколения b–адреноблокаторов. – Кардиология, 2000; 1: 69–71.27. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men. – Clin. Drug. Invest., 2005; 25 (6): 409–416.
28. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 139–144.
29. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 813–819.
30. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая эффективность нового b–адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). – Кардиология, 2000; 9: 27–32.
31. Леонова М. В. Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии. – Росс. кардиол. журнал, 2000; 1: 48–53.32. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59–S64.
33. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. A double–blind crossover comparison of nebivolol and lisinopril in in the treatment of ambulatory hypertension. – Amer. J. Therap., 1994; 1: 74–80.
34. Roberson J. I. S. Nebivolol: therapeutic efficacy in hypertension and in cardiac failure. The Thorax Centre Journal, 1998; 10 (3): 121–128.
35. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. – Europ. J. Heart Failure, 2005; 7 (4): 631–639.
36. Flather M. D., Shibata M. C., Coats A. J. S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). – Europ. Heart J., 2005; 26 (3): 215–225.
37. Ghio S., Magrini G., Serio A., Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. – Europ. Heart J., 2006; 27 (5): 562–568.
Ключевые слова статьи: Небиволол, лечении, поколения, третьего, заболеваний
Блокаторы b–адренергических рецепторов используются при лечении различных сердечно–сосудистых заболеваний в течение более 45 лет. Первый b–адреноблокатор (b–АБ) дихлоризопротеренол был создан в конце 50–х годов ХХ века, однако из–за выраженной внутренней симпатомиметической активности (ВСА) он оказался непригодным для клинического применения. В 1964 г. опубликованы первые сообщения о применении b–АБ без ВСА пропранолола при лечении стенокардии напряжения и артериальной гипертензии (АГ). Руководителем исследований, которые привели в начале 60–х годов прошлого века к созданию первых b–АБ, был J. W. Black, в 1988 г. удостоенный Нобелевской премии за свои работы в этой области.
За прошедшие десятилетия созданы несколько десятков препаратов со свойствами b–АБ, из которых лишь около 10 выдержали испытание временем. Первые b–АБ (пропранолол и др.) были неселективными, т.е. блокировали как b1–адренорецепторы сердца, так и b2–адренорецепторы сосудов и бронхов. В 70–е годы прошлого века появились кардиоселективные, или, по современной терминологии, b1–селективные блокаторы атенолол и метопролол, которые гораздо лучше переносились, чем пропранолол, и потому получили название b–АБ второго поколения. Позже были синтезированы b–АБ с особыми полезными свойствами, которых не было у препаратов первого и второго поколений. Эти препараты были названы M. Bristow и соавт. [1,2] b–АБ третьего поколения (табл. 1).
Не все b–АБ первого, второго и третьего поколений выдержали испытание временем. Ненужными оказались окспренолол и пиндолол, как препараты, не оказывающего кардиопротективного действия у больных, перенесших инфаркт миокарда, из–за наличия ВСА. Ненужными оказалось большинство гидрофильных b–АБ, поскольку в отличие от липофильных препаратов без ВСА они также не оказывали кардиопротективного действия. После отрицательных результатов рандомизированного плацебо–контролируемого исследования BEST с фармацевтического рынка был отозван гидрофильный b–АБ с сосудорасширяющим действием буциндолол, который M. Bristow отнес к третьему поколению b–АБ. В результате в настоящее время лишь два из b–АБ третьего поколения доказали свое несомненное превосходство над препаратами первого и второго поколения, одним из которых является суперселективный b–АБ с вазодилатирующими свойствами небиволол (Небилет).
Классификация b–адреноблокаторов
b–АБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1–адренергических рецепторов.
Наряду с блокадой b1–адренергических рецепторов b–АБ могут блокировать или не блокировать b2–адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных b–АБ, во втором – о b1–селективных препаратах.
Строго говоря, в настоящее время различают не два, а по меньшей мере, три подтипа b–адренергических рецепторов – b1, b2 и b3. b3–адренорецепторы обнаружены в миокарде, эндотелиальных клетках сосудов и коричневой жировой ткани (табл. 2). В миокарде b3–адренорецепторы опосредуют отрицательное инотропное действие катехоламинов. В сосудистой стенке через b3–адренорецепторы реализуется сосудорасширяющее действие катехоламинов, опосредованное высвобождаемым из эндотелия оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в гладкомышечных клетках.
b3–адренорецепторы, которые располагаются на мембранах адипоцитов (жировых клеток), опосредуют стимулирующее действие катехоламинов на липолиз и термогенез. По некоторых данным, гипофункция b3–адренорецепторов, связанная с мутацией гена, ответственного за их синтез, сочетается с патологическим ожирением и ранним развитием сахарного диабета 2 типа. В эксперименте продемонстрирована высокая эффективность агонистов b3–адренергических рецепторов при лечении ожирения.
Из применяемых в клинической практике b–АБ лишь о пропранололе и пиндололе известно, что они одновременно блокируют не только b1– и b2–, но и b3–адренергические рецепторы. Поэтому пропранолол и пиндолол – менее всего подходят для лечения сердечно–сосудистых заболеваний у больных с ожирением, поскольку вызывают нежелательные эффекты, связанные с торможением активности как b2–, так и b3–адренергических рецепторов.
Помимо b1–селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), b–АБ различаются по наличию или отсутствию ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.
Общепринятой классификации b–АБ не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1–адреноселективности:
1. b–АБ без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1–селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b–АБ с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол и др.);
б) b1–селективные (небиволол, целипролол и др.) [3–6].
Клиническое значение
вазодилатирующих свойств
и липофильности b–адреноблокаторов
У большинства больных АГ общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), как известно, повышено. ОПСС повышено также у многих больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Поэтому при прочих равных условиях для длительной терапии этих заболеваний явно предпочтительнее применение b–АБ с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных «вазодилатирующих» b–АБ неодинаковы.
Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) a1– и (или) a2–адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола); и 4) прямым сосудорасширяющим действием [4,5].
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с a1–адреноблокадой и прямым сосудорасширяющим действием.
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с a1–адреноблокадой, прямым сосудорасширяющим действием и отчасти ВСА.
Установлено, что сосудорасширяющее действие суперселективного b–АБ небиволола, речь о котором пойдет ниже, связано с влиянием препарата на систему L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов. В исследованиях на животных, здоровых лицах и больных с АГ показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксид–синтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Клеточные механизмы сосудорасширяющего действия небиволола, однако, не до конца изучены. Предполагается несколько механизмов активации небивололом системы L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов – через стимуляцию b2– или b3–адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов типа 5–HT1A или через взаимодействие с механизмами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [7–9].
Небиволол как вещество с антиоксидантными свойствами, по–видимому, также уменьшает инактивацию оксида азота свободными радикалами. В результате уменьшения деградации оксида азота увеличивается его доступность [9,10].
Механизм сосудорасширяющего действия «вазодилатирующих» b–АБ имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что «вазодилатирующие» b–АБ с выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия. Поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например, у больных ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда.
Опыт применения пиндолола у больных, перенесших инфаркт миокарда, дают основание усомниться в наличии кардиопротективного действия у «вазодилатирующих» b–АБ, сосудорасширяющее действие которых связано с ВСА в отношении b2–адренорецепторов (т.е. у пиндолола, буциндолола и целипролола). Это объясняют тем, что b–АБ с ВСА могут оказывать стимулирующее действие на сердце, поскольку в условиях пониженной активности симпатико–адреналовой системы (например, ночью) они действуют, как агонисты b–адренорецепторов. У больных ИБС вызываемое блокаторами с ВСА увеличение ЧСС в ночное время может спровоцировать развитие приступа стенокардии. Поэтому блокаторы с ВСА не рекомендуется использовать для длительной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда.
К сожалению, клиническая эффективность b–АБ с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных контролируемых исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, все ли они обладают кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким b–АБ без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др. [11].
Из «вазодилатирующих» b–АБ без ВСА в отношении b2–адренорецепторов наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность лишь карведилола, небиволола, а также буциндолола и целипролола. В нескольких рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях оценивалось влияние этих b–АБ с вазодилатирующими свойствами на течение и исходы ХСН.
По сводным данным трех рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, добавление карведилола снижает смертность больных ХСН в среднем на 41%.
Кардиопротективный эффект небиволола у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, был продемонстрирован в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании SENIORS (см. ниже).
С другой стороны, третий «вазодилатирующий» b–АБ буциндолол оказался неэффективным при ХСН, несмотря на то, что, по сводным данным четырех небольших исследований, добавление буциндолола недостоверно снижает смертность больных ХСН (в среднем на 17%). Дело в том, что летом 1999 г. было преждевременно прекращено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование BEST (Beta–blocker Evaluation Survival Trial) после того, как была обнаружена недостаточная эффективность буциндолола у больных тяжелой ХСН (IV функционального класса или с фракцией выброса ЛЖ меньше 20%) и повышенная смертность в подгруппе негров с ХСН (в среднем на 17%; р>0,05).
В небольшом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании CELICARD четвертый «вазодилатирующий» b–АБ целипролол не оказывал существенного влияния на функциональный класс больных ХСН и показатели, а также не улучшал выживаемости [12–14].
Эти данные дают основание усомниться как в наличии у буциндолола и целипролола кардиопротективного действия, так и в том, что все b–АБ могут в одинаковой мере использоваться при лечении больных ХСН, а возможно, и больных с АГ.
Общими свойствами b–АБ с кардиопротективным действием, таких как пропранолол, тимолол, бисопролол, метопролол, карведилол и небиволол, являются липофильность и отсутствие ВСА независимо от b1–селективности. Учитывая, что в отличие от «кардиопротективных» b–АБ буциндолол и целипролол обладают гидрофильными свойствами и ВСА, можно предполагать, что для лечения не только инфаркта миокарда и ХСН, но и АГ следует использовать лишь липофильные b–АБ, не обладающие ВСА.
Данные о степени липофильности отдельных b–АБ противоречивы, что объясняется различиями в методах ее определения [3,6,16–18]. Тем не менее небиволол, вне всякого сомнения, входит в число b–АБ с наибольшей липофильностью, с которой связывают кардиопротективное действие b–АБ.
Клиническое значение b1–селективности b–адреноблокаторов
Из b–АБ без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ и ХСН наиболее подходят b1–селективные препараты.
b1–селективные препараты, по определению, оказывают минимальное влияние на b2–адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов на сосуды (вазодилатация), бронхи (бронходилатация), печень (усиление гликогенолиза и глюконеогенеза), поджелудочную железу (секреция инсулина) и липиды (расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот) [3, 5, 6] (табл. 2).
В частности, b1–селективные препараты в меньшей степени, чем неселективные b–АБ, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2–адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Между тем известно, что ОПСС повышено у большинства больных с АГ и ХСН и потому дальнейшее его повышение под влиянием b–АБ особенно нежелательно, так как создает дополнительную посленагрузку на ЛЖ.
Кроме того, при лечении b1–селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2–адренорецепторов.
b1–селективные адреноблокаторы более безопасны у больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) и в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидный состав крови, чем неселективные b–АБ. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие b1–селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b–АБ [3].
b–АБ, блокируя b2–адренорецепторы b–клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b–АБ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных [5,6,19]. Поэтому b–АБ (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположенностью к развитию сахарного диабета.
Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2–адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на введение инсулина или прием пероральных антидиабетических средств у больных сахарным диабетом при лечении b1–селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.
Поэтому применение b1–селективных адреноблокаторов более безопасно при лечении АГ и ХСН у больных ХОБЛ, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, сахарным диабетом 1 и 2 типа и гипертриглицеридемией.
Чем выше b1–селективность b–блокатора, тем незначительнее его влияние на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2–адренорецепторами. Поэтому такое важное клиническое значение имеет степень b1–селективности b–АБ.
Исследования in vitro с тканями животных показали, что из имеющихся в настоящее время b–АБ наибольшей b1–селективностью (в сравнении с b2–адренорецепторами) обладает небиволол (табл. 3).
У атенолола, бетаксолола, метопролола и целипролола b1–селективность умеренная. Так, по данным литературы [20], индекс b1–селективности у небиволола составляет 1:300, у целипролола – 1:72, у бетаксолола – 1:35–40, у метопролола – 1:25–80 и у атенолола – 1:15–35. Небольшая b1–селективность ацебутолола и карведилола (7:1), по–видимому, не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз препаратов.
Недавно опубликованы результаты исследования b1–селективности небиволола, бисопролола и карведилола in vitro с тканями сердца человека. В целом они согласуются с результатами, полученными на тканях животных, и свидетельствуют о том, что небиволол – наиболее b1–селективный из доступных в настоящее время b–АБ. Его b1–селективность составляет 1:22–46, что примерно в 3,5 раз выше, чем у бисопролола (1:6–16) [21,22].
Таким образом, по b1–селективности небиволол превосходит все другие доступные b1–адреноблокаторы, и потому его иногда называют суперселективным b–АБ.
Небиволол, как суперселективный b1–адреноблокатор, оказывает наименьшее влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее b1–селективными препаратами, такими, например, как атенолол и метопролол. По этой причине он гораздо лучше переносится при длительном применении, чем другие b1–адреноблокаторы. Это продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [6,7,23–26].
Суперселективный b1–адреноблокатор, каким является небиволол, оказывает минимальное влияние не только на b2–адренорецепторы, но и на b3–адренорецепторы, опосредующие, в частности, эндотелий–зависимую вазодилатацию в ответ на катехоламины (в том числе в кавернозных телах полового члена), а также липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани [5,27] (табл. 2). В результате небиволол (в отличие от атенолола и метопролола) не вызывает эректильной дисфункции у мужчин с АГ и не способствует увеличению веса. Поэтому он может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения сексуально активных мужчин, а также больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, не говоря уже о больных ХОБЛ. Следовательно, небиволол является липофильным суперселективным b1–адреноблокатором без ВСА, который оказывает минимальное влияние на функциональную активность не только на b2–, но и на b3–адренорецепторов.
Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди доступных в настоящее время b–АБ: сверхвысокая b1–селективность, сосудорасширяющее действие, высокая липофильность, отсутствие ВСА и, по–видимому, отсутствие влияния на b3–адренорецепторы. Ни один другой b–АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности.
Терапевтическое
применение небиволола
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам b–АБ широко используются при лечении АГ, стабильной стенокардии напряжения, а также в качестве средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда. Некоторые из b–АБ наряду с ингибиторами АПФ в настоящее время составляют основу медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. По всем этим показаниям применяется также небиволол (Небилет). Липофильный суперселективный b1–адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, но без ВСА небиволол имеет ряд клинически важных преимуществ перед другими b–АБ. Он переносится гораздо лучше, чем другие b1–адреноблокаторы, поскольку в меньшей степени вызывает нежелательные гемодинамические и метаболические нарушения, а также не оказывает существенного влияния на бронхиальную проходимость и эректильную функцию. Кроме того, это один из немногих b–АБ, применение которых не только безопасно, но и полезно у больных систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 35–40%). В результате невиболол имеет значительно меньше ограничений для клинического использования, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении
артериальной гипертензии
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения b–АБ вообще и небиволола (Небилета), в частности. В современных рекомендациях по лечению АГ b–АБ (наряду с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и блокаторами АТ1–ангиотензиновых рецепторов) рассматриваются как один из основных классов антигипертензивных средств, которые пригодны для длительного лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Блокаторы b–адренорецепторов являются препаратами выбора для длительного лечения АГ у больных ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда.
Среди современных b–АБ небиволол выделяется тем, что сочетает высокую антигипертензивную эффективность, благоприятное влияние на нарушения центральной и внутрисердечной гемодинамики и превосходную переносимость.
Антигипертензивная эффективность и безопасность небиволола при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни изучалась в нескольких контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами [8,9].
Так, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании показано, что антигипертензивный эффект небиволола увеличивается в диапазоне от 2,5 до 10 мг/сут., причем не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 5 мг и 10 мг небиволола в сутки [8,28]. Это позволило считать оптимальной дозой небиволола – 5 мг/сут. В этой дозе небиволол снижает систолическое АД в среднем на 11–27 мм рт.ст. и диастолическое АД – на 12–18 мм рт.ст. Лишь у пожилых людей и больных почечной недостаточностью начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут. и в дальнейшем может быть повышена до 5 мг/сут.
В многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что монотерапия небивололом (5 мг/сут.) позволяет получить хороший клинический эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 59–100% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивный эффект препарата обнаруживается уже через 2 недели после начала терапии и нарастает к концу 4 недели терапии. Антигипертензивный эффект небиволола не ослабевает после 12 месяцев терапии, т.е. при длительном применении толерантности к препарату не развивается. Внезапная отмена небиволола не приводит к возникновению рикошетной гипертензии. В течение 1 месяца после прекращения терапии небивололом АД постепенно повышается, однако не достигает исходных значений [8,9,28].
Небиволол одинаково эффективен у больных как среднего, так и пожилого возраста. Его антигипертензивная эффективность не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета или гипертрофии ЛЖ, а также массы тела больного, курения и злоупотребления алкоголем [8].
При недостаточной антигипертензивной эффективности небиволол, как и другие b–АБ, комбинируют с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Установлена также аддитивность антигипертензивных эффектов небиволола и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. В то же время не обнаружено усиления антигипертензивного действия небиволола при добавлении ингибитора АПФ эналаприла [9].
Важным достоинством небиволола является его способность при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижать АД на протяжении 24 часов, не изменяя естественного суточного ритма колебаний АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [28–31].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drugs Administration – FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, принимаемых 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50).
По мнению P. Meredith [32], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут. составляют 84–89% [28,29,33].
Это означает, что через 24 часа после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности, и свидетельствует об отсутствии существенных колебаний в антигипертензивной эффективности препарата на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ у небиволола – одно из самых высоких среди современных антигипертензивных препаратов и сравнимо с величиной отношения ОЭ/НЭ или превосходит его у таких антигипертензивных препаратов длительного действия, как b–АБ бетаксолол, антагонисты кальция амлодипин и лацидипин, ингибиторы АПФ лизиноприл и трандолаприл или блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартан и тельмисартан.
Следовательно, небиволол вполне удовлетворяет требованиям, которые FDA предъявляет к современным антигипертензивным препаратам длительного действия.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небивололола сравнивались с таковыми других b1–адреноблокаторов, таких как атенолол, бисопролол и метопролол [9]. В большинстве сравнительных исследований длительностью от 4 до 24 недель небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, атенолол – 50–100 мг, бисопролол – 5 мг и метопролол – 100 мг. Выраженность антигипертензивного действия небиволола, судя по степени снижения систолического и диастолического АД и доле больных, ответивших на терапию, не отличалась от других изучавшихся b1–адреноблокаторов.
Нельзя не отметить, что переносимость небиволола было значительно лучше, чем у других селективных b1–адреноблокаторов. В среднем при лечении небивололом побочные эффекты отмечались в 1,5 раза реже, а побочные эффекты, связанные с приемом препаратов, почти в 3 раза реже, чем при лечении атенололом, бисопрололом и метопрололом (8,2 и 20,4% соответственно).
Превосходная переносимость небиволола при АГ объясняется как его b1–суперселективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием, опосредуемым оксидом азота.
В нескольких рандомизированных исследованиях двойным слепым методом сравнивали эффективность небиволола с антигипертензивными препаратами других классов [8,9,25,29,33,34]. Установлено, что по антигипертензивной эффективности небиволол (5 мг/сут.) вполне сравним с ингибиторами АПФ эналаприлом (10 мг/сут.) и лизиноприлом (20 мг/сут.), антагонистами кальция амлодипином (5–10 мг/сут.) и нифедипином–ретард (40 мг/сут.) и блокатором АТ1–ангиотензиновых рецепторов лозартаном (50 мг/сут.). Нормализация АД с одинаковой частотой достигалась среди больных, леченных небивололом, и больных, получавших другие антигипертензивные препараты (37–91% против 42–87%).
При длительном назначении небиволол вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ, причем в этом отношении он не уступает блокатору АТ1–ангиотензиновых рецепторов телмисартану. У больных с АГ небиволол улучшает диастолическую функцию ЛЖ и увеличивает ударный объем сердца, не вызывая при этом (в отличие от атенолола) уменьшения сердечного выброса [9,26,31,34].
У больных АГ небиволол значительно уменьшает ОПСС, причем это уменьшение значительно больше, чем вызываемое бисопрололом, при одинаковой степени снижения АД. Небиволол, по–видимому, вызывает обратное развитие эндотелиальной дисфункции, которая встречается не только при АГ, но и при сахарном диабете и гиперхолестеринемии. Кроме того, он уменьшает податливость стенки аорты и крупных артерий, которая, по современных представлениям, сочетается с неблагоприятным прогнозом у больных с АГ [8,9,34].
У больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность тканей к инсулину значительно снижается при лечении атенололом, но не изменяется при лечении небивололом по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных АГ, но без резистентности к инсулину небиволол (но не метопролол) значительно повышал чувствительность к инсулину. У больных сахарным диабетом 2 типа он не влияет на контроль за гликемией, но уменьшают экскрецию альбуминов с мочой. Небиволол не оказывает существенного влияния на липидный состав крови [9,26,31,34 ].
Все это позволяет использовать небиволол для лечения АГ у гораздо большего числа больных с сопутствующими заболеваниями, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении хронической
сердечной недостаточности
ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, долгое время считалась противопоказанием для назначения b–АБ. В 70–е годы прошлого века появились первые сообщения о том, что b–АБ не только безопасны при ХСН, но и могут улучшать ее течение и исходы. В 90–е годы было выполнено несколько рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, в которых было показано, что некоторые b–АБ, а именно бисопролол, карведилол и метопролол способны улучшать выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, а также уменьшать их потребность в госпитализации. Общими свойствами трех b–АБ с доказанной эффективностью являются липофильность и отсутствие ВСА [13].
Высокая липофильность небиволола, его сосудорасширяющее действие и отсутствие ВСА делает перспективным его применение при лечении больных с ХСН. Кроме того, данные небольших исследований указывают на то, что небиволол улучшает показатели систолической и диастолической функций ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией и, в том числе, достоверно увеличивает его фракцию выброса. В частности, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании ENECA [35] показано, что у пожилых больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, после 8 месяцев лечения небивололом (до 10 мг/сут.) фракция выброса ЛЖ достоверно увеличивается с 25,4 до 31,9%. Частота побочных эффектов при назначении небиволола и плацебо была практически одинаковой, что свидетельствует о превосходной переносимости b–АБ у пожилых больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Недавно было завершено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность небиволола при ХСН у пожилых больных с различной фракцией выброса ЛЖ. Это – исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors heart failure), в котором участвовали 2128 больных в возрасте 70 лет и старше [36,37]. Систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса 35% или меньше) была у 65% больных. Первичными конечными точками были общее число случаев смерти или госпитализации в связи с сердечно–сосудистыми причинами. Начальная доза небиволола составляла 1,25 мг/сут.; при переносимости ее в течение 16 недель повышали до 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 21 мес. Средняя доза небиволола составила 7,7 мг/сут.
Полученные в исследовании SENIORS данные свидетельствуют о том, что небиволол достоверно уменьшает общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами (в среднем на 14% по сравнению с плацебо). Общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 12% (р=0,21), а сердечно–сосудистая смертность – на 16% (р=0,17).
Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что небиволол был особенно эффективным в подгруппе больных моложе 75 лет и с фракцией выброса ЛЖ не более 35% – уменьшение общего числа случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27%. В этой подгруппе общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 38%, т. е. небиволол был сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом, эффективность и безопасность которых были установлены именно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ преимущественно не старше 60–65 лет.
Таким образом, небиволол может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с бисопрололом, карведилолом и метопрололом.
При дальнейшем анализе результатов исследования SENIORS обнаружено, что поддерживающая доза небиволола имеет важное значение в его влиянии на исходы ХСН [9]. Так, в подгруппе больных, у которых поддерживающая доза небиволола составляла 10 мг/сут. (а это 68% получавших небиволол и 80% получавших плацебо), b–АБ уменьшал общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27% (по сравнению с плацебо; р<0,001), а общую смертность – на 24% (р=0,027) (табл. 4).
Внезапная сердечная смерть не считалась конечной точкой в исследовании SENIORS. Тем не менее, как показал анализ полученных данных, у больных ХСН, получавших небиволол в дозе 10 мг/сут., риск внезапной сердечной смерти уменьшился под влиянием небиволола на 38% (р=0,014).
Таким образом, в исследовании SENIORS установлены три основных фактора, влияющих на эффективность небиволола: (1) фракция выброса ЛЖ не более 35%; (2) возраст больного не старше 75 лет; и (3) величина поддерживающей дозы препарата.
В рамках исследования SENIORS [37] изучалось влияние небиволола на показатели эхокардиографии. В группе больных, получавших плацебо, основные показатели, характеризующие систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, не изменились. Напротив, в подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ не более 35% небиволол вызывал значительное, но статистически недостоверное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ. В частности, фракция выброса ЛЖ увеличилась с 27,0 до 31,6%, время замедления волны Е – со 172 до 207 сек. при уменьшении отношения Е/А с 1,7 до 1,1. В подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ более 35% небиволол не вызывал существенных изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ.
Следовательно, небиволол оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ лишь у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Итак, небиволол является представителем третьего поколения b–АБ. Он характеризуется уникальным механизмом сосудорасширяющего действия, супер–b1–селективностью, высокой липофильностью и отсутствием ВСА. Небиволол не только является эффективным антигипертензивным средством, но и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими b1–адреноблокаторами. Небиволол оказывает благоприятное влияние на течение и исходы ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ.
Литература
1. Bristow M. R., Roden R. L., Loews B. D. et al. et al. The role of third–generation beta–blocking agents in chronic heart failure. – Clin. Cardiol., 1998; 21 (suppl. I): I–3–I–13.
2. Bristow M., Port J. D. b–Adrenergic blockade in chronic heart failure. – Scand. Cardiovasc. J., 1998; 32 (suppl. 47): 45–55.
3. Cruickshank J. M., Prichard B. N. C. Beta–blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg; Churchill Livingstone, 1994.
4. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение бета–адреноблокаторов. – Москва, 1994.5. СидоренкоБ. А., ПреображенскийД. В. Бета–адреноблокаторы. – Москва, 1996.
6. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. – Europ. Heart J., 2004; 25: 1341–1362.
7. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1–adrenoceptor antagonist, nebivolol. – Cardiovasc. Drug. Rev., 2004; 22 (3): 155–168.
8. McNeely W., Goa K. L. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A review. – Drugs, 1999; 57 (4): 633–651.
9. Moen M. D., Wagstaff A. J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. – Drugs, 2006; 66 (10): 1–21.
10. Cominacini L., Pasini A. F., Garbin U. et al. Nebivolol and its 4–keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation. – JACC, 2003; 42 (10): 1838–1844.
11. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systemic review and meta regression analysis. – Brit. Med. J., 1999; 318: 1730–1737.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. – М.,1997, 192 стр.
13. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Батыралиев Т. А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. – Москва, 2004, 319 стр.
14. Преображенский Д. В., Батыралиев Т. А., Шарошина И. А. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста. – Москва, 2005, 156 стр.
15. Witchitz S., Cohen–Solal A., Dartois N., et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta–2 agonist vasodilatory properties. – Amer. J. Cardiol., 2000; 85 (12): 1467–1471.
16. Christ M., Wehling M. b–Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction. – In: M. Bohm, J. H. Laragh, M. Zehender (eds.) From hypertension to heart failure. – Berlin et al. (Springer), 1998. – pp. 91–126.
17. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. – Europ. J. Clin. Pharmacol., 1997; 51: 493–498.
18. Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. B., van der Wall E. E. Drug therapy, nebivolol. – Cardiologie, 2000; 7: 179–184.
19. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. – N. Engl. J. Med., 2000; 342: 905–912.
20. Cleophas T. J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b1–adrenergic receptors. J. Clin. Med., 1998; 2: 2–8.
21. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. – Brit. J. Pharmacol., 2001; 133: 1330–1338.
22. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. b1–adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H] CGP 12.177 and [125I] iodocyanopindolol bimding studies. – Europ. J. Pharmacol., 2003; 460: 19–26.
23. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta–analysis. – High Blood Press., 2002; 12 (1): 27–35.
24. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b–adrenoceptor antagonist with unique characteristics. – Drugs, 2007; 67 (8): 1–11.
25. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P., et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. – J. Human Hypertension, 1997; 11: 753–757.26. Маколкин В. И. Небиволол – представитель нового поколения b–адреноблокаторов. – Кардиология, 2000; 1: 69–71.27. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men. – Clin. Drug. Invest., 2005; 25 (6): 409–416.
28. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 139–144.
29. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. – J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 813–819.
30. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая эффективность нового b–адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). – Кардиология, 2000; 9: 27–32.
31. Леонова М. В. Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии. – Росс. кардиол. журнал, 2000; 1: 48–53.32. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59–S64.
33. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. A double–blind crossover comparison of nebivolol and lisinopril in in the treatment of ambulatory hypertension. – Amer. J. Therap., 1994; 1: 74–80.
34. Roberson J. I. S. Nebivolol: therapeutic efficacy in hypertension and in cardiac failure. The Thorax Centre Journal, 1998; 10 (3): 121–128.
35. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. – Europ. J. Heart Failure, 2005; 7 (4): 631–639.
36. Flather M. D., Shibata M. C., Coats A. J. S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). – Europ. Heart J., 2005; 26 (3): 215–225.
37. Ghio S., Magrini G., Serio A., Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. – Europ. Heart J., 2006; 27 (5): 562–568.
Ключевые слова статьи: Небиволол, лечении, поколения, третьего, заболеваний
Elnur Azadxanov,
24-09-2008 18:16
(ссылка)
исследовании CIBIS II, COMET, COPERNICUS и MERIT HF
Терапия бета-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, COMET, COPERNICUS и MERIT HF) Резюме
В статье выполнен анализ применения метопролола, метопролола CR/XL, бисопролола и карведилола в лечении сердечной недостаточности у пациентов женского пола, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, низкой фракцией выброса ЛЖ, различной оттитрованной дозой препаратов и сопутствующими заболеваниями.
Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение бета-адреноблокаторов (БАБ) способно снижать риск смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых причин, увеличивать продолжительность жизни, уменьшать потребность в госпитализациях по причине прогрессии застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН) у широкого спектра пациентов с клинически выраженной ХСН от II до IV функционального класса (ФК) NYHA и сниженной фракцией выброса (ФВ). Действительно, в исследовании CIBIS II применение бисопролола привело к снижению риска смерти на 34% (р<0,0001), снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 29% (р=0,0049), снижение риска госпитализации по причине прогрессии ХСН на 36% (р=0,0001). В исследовании COPERNICUS было продемонстрировано снижение риска смерти у пациентов с III—IV классами NYHA на 35% (р=0,00013), риск развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация на 24% (р=0,001). Близкие результаты продемонстрировало и применение метопролола CR/XL у пациентов с II—IV ФК NYHA в исследовании MERIT HF: снижение риска смерти от всех причин на 34% (р=0,0062), снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% (р=0,00003), снижение риска внезапной смерти на 41% (р=0,0002), риск развития смерти от прогрессии ХСН снизился на 49% (р=0,0023). Близкие результаты, достигнутые в трех различных исследованиях, наводят на мысль о класс-зависимом эффекте БАБ в лечении ХСН.
Проведенные ранее популяционные исследования, и, в частности, Фрамингемское исследование, наглядно продемонстрировали, что реально существуют различия в заболеваемости и выживаемости пациентов разных групп. Это и разная выживаемость у мужчин и женщин, и различия в возрасте и тяжести течения основного заболевания, выраженности сопутствующей патологии. Кроме того, большое значение приобретает и доза лекарственного препарата, достигнутая в ходе лечения, и зависимость эффекта лечения от достигнутой дозы. Состав участников анализируемых исследований был далеко не однородным: популяцию исследования MERIT HF составили пациенты с II-IV классами ХСН (NYHA) с ФВ равной или менее 40%; в исследование CIBIS II вошли пациенты с III-IV классами сердечной недостаточности NYHA и ФВ равной или менее 35%; в исследовании COPERNICUS принимали участие пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью с симптомами в покое (что соответствует IV ФК NYHA) и при минимальной физической нагрузке (что ближе к III ФК NYHA) и ФВ менее 25%. Следует также отметить, что и сами по себе препараты обладают различными характеристиками: бисопролол - высокоселективный бета1адреноблокатор; метопролол - селективный бета1адреноблокатор; а карведилол - неселективный БАБ с а-адреномиметической эффективностью.
Таким образом, на повестке дня появился вопрос -«Сохранится ли жизнесберегающий эффект препаратов у пациентов специальных групп исследования?».
Под специальными группами исследования мы будем понимать женский пол, возраст, тяжесть течения ХСН, сопутствующую патологию, дозы препарата.
Влияние БАБ на течение ХСН у женщин
В исследование CIBIS II было включено 2647 пациентов из которых 2132 были мужчинами и 515 женщинами. Анализ исходных характеристик пациентов показал, что женщины были достоверно старше (средний возраст среди мужчин - 60±11, а среди женщин 65±9 лет, р=0,0001); достоверно тяжелее в плане течения застойной ХСН (процент IV ФК NYHA был 21% и 16% соответственно, р=0,005); среди женщин чаще встречались отеки (25% и 32% соответственно, р=0,001). Следует отметить, что среди женщин был низок процент курильщиков (28% у женщин и 70% среди мужчин, р=0,001). При оценке влияния пола на наступление конечных точек исследования следует отметить, что смертность среди женщин была достоверно ниже - умерло 16% мужчин и 10% женщин, а принадлежность к женскому полу снижала риск смерти от всех причин на 36% (р=0.003).
В исследовании COPERNICUS принадлежность к женскому полу не дала никаких преимуществ в сравнении с мужчинами.
В исследовании MERIT HF (n=3093) было включено 898 женщин. Также как и в исследовании CIBIS II женщины были старше (65 лет и 63 года соответственно, р<0,001); с более тяжелым течением застойной сердечной недостаточности (более тяжелый функциональный класс, чаще гипертония, сахарный диабет, но несколько выше ФВ), но среди женщин было меньше курильщиков, пациенток с ишемической болезнью сердца и мерцательной аритмией. Анализ аналогичных показателей при ХСН III-IV ФК NYHA обнаружил примерно те же результаты.
Терапия метопрололом CR/XL в сравнении с плацебо у женщин снижала риск развития госпитализации на 19% (р=0,044); госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний на 29% (р=0,013); госпитализаций по причине прогрессии ХСН на 42% (р=0,021). Достоверного различия во влиянии на первичную конечную точку - смертность -получено не было. Главный итог - снижение риска развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН на 21% (р=0,044).
Лечение метопрололом CR/XL женщин с тяжелой ХСН также привело к снижению числа госпитализаций (рис. 1), однако наибольшего эффекта удалось достичь во влиянии на комбинированную конечную точку - снижение риска развития на 63% (р=0,0008).
Среди мужчин терапия метопрололом CR/XL привела к снижению риска госпитализации на 10% (р=0,044); сердечно-сосудистой госпитализации на 14% (р=0,005) а госпитализации по причине прогрессии ХСН на 18% (р=0,0001). Применение метопролола CR/XL среди мужчин продемонстрировало достоверное снижение общей смертности - 7,3% против 12% (р=0,0001), сердечно-сосудистой смертности - 172 против 101 (р<0,0001), смертности по причине прогрессии ХСН - 48 против 25 (р=0,006) и внезапной смерти - 114 против 62 (р=0,0001). Во влиянии на комбинированную конечную точку смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН применение метопролола CR/XL у мужчин оказывало несколько меньшее влияние, чем у женщин - снижение риска развития на 18% (р=0,0011).
Рисунок 1.
Число госпитализаций среди женщин с тяжелой ХСН на терапии метоопрололом CR/XL
Среди мужчин с тяжелой ХСН также было отмечено влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования: снижение риска наступления госпитализации на 20% (р=0,04), госпитализации от сердечно-сосудистых причин на 25% (р=0,01), по причине прогрессии ХСН на 35% (р=0,01). Основное отличие в том, что в сравнении с плацебо применение метопролола CR/XL у мужчин привело к достоверному снижению общей смертности на 40% (р=0,015), сердечно-сосудистой на 45% (р=0,007), по причине прогрессии ХСН на 50% (р=0,056) и внезапной смерти на 48% (р=0,025) (табл. 1).
При сравнении мужчин и женщин, получавших в исследовании плацебо, оказалось, что принадлежность к женскому полу приводит к снижению риска смерти на фоне сопутствующей терапии иАПФ и диуретиками на 37% (р=0,015). Подобное сравнение среди пациентов, получавших терапию метопрололом CR/XL не дало достоверных различий.
Сравнение результатов анализа подгрупп в различных исследованиях представлены на рис. 2. Основной вывод -блокада бета-рецепторов эффективна вне зависимости от пола.
Влияние бета-блокаторов на течение тяжелой ХСН (III-IV ФК NYHA)
До настоящего времени ведутся дебаты об эффективности Р-блокаторов у пациентов тяжелой (III, а лучше IV ФК NYHA). Результаты исследования COPERNICUS наглядно демонстрируют высокую эффективность БАБ у пациентов с тяжелой ХСН: снижение риска смерти на 35% (р=0,00013), снижение риска комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по любым причинам на 24% (р=0,001), причем результаты не зависят от пола, возраста и сопутствующей патологии пациентов, имеющих исходно низкую ФВ - менее 25%.
Таким образом, терапия карведилолом высокоэффективна у пациентов с тяжелой застойной ХСН.
Рисунок 2.
Влияние пола на течение ХСН. Результаты анализа подгрупп исследований
В рамках исследования MERIT HF был выполнен анализ в подгруппе пациентов с тяжелой ХСН. Подгруппа анализа формировалась с учетом критериев исследования COPERNICUS и в нее вошло 795 пациентов с ФВ менее 25% и клинической картиной ХСН III-IV ФК NYHA. Среди этих пациентов 399 были рандомизированы в группу терапии метопрололом CR/XL, 396 в группу терапии плацебо. Все получали адекватную сопутствующую терапию иАПФ и мочегонными. Исходные характеристики пациентов были практически идентичными.
Результатом анализа течения болезни в подгруппе стало обнаружение снижения риска смерти на 39% (р=0,0086), снижение риска внезапной смерти на 45% (р=0,024), снижение риска смерти по причине прогрессии ХСН на 55% (р=0,015). Кроме того, снижение риска комбинированного показателя смерть + госпитализация составило 29% (р=0,0012), снижение риска смерти + госпитализации по причине прогрессии ХСН на 44% (р<0,0001), а также снижение показателя «сердечная смерть или нефатальный ИМ» на 46% (р=0,0014). Влияние терапии метопрололом CR/XL количество госпитализаций отражено на рис. 3.
Проводя параллели с исследованиями CIBIS II и COPERNICUS необходимо отметить близкие результаты во влиянии терапии различными бета-блокаторами на течение тяжелой (III-IV ФК NYHA) ХСН с некоторым преимуществом метопролола CR/ХЦрис. 4).
Итак, терапия метопрололом CR/XL, бисопрололом и карведилолом достоверно и значительно (в среднем 35%) снижала риск смерти. Следует отметить, что терапия метопрололом CR/XL имела незначительное преимущество в снижении риска смерти.
Проводя оценку влияния терапии БАБ на течение ХСН III-IV ФК NYHA нельзя не остановиться на недавно опубликованных результатах исследования COMET. Уникальность этого исследования в том, что впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности приема двух различных БАБ - карведилола и метопролола тартрата. В исследовании было проведено сравнение терапии пациентов с ХСН 25 мг карведилола (1511 пациентов) и 50 мг метопролола 2 раза в сутки (1518 пациентов). Трактовка результатов исследования невозможна без уточнения некоторых параметров. Во-первых, сравнивалось несопоставимое - все положительные результаты терапии метопрололом описывались на приеме метопролола CR/XL (то есть метопролола сукцината с контролируемым и продолжительным высвобождением), а не на простом метопрололе тартрате. Во-вторых, целевой дозой для метопролола в исследовании COMET была доза 50 мг 2 раза в сутки (то есть 100 мг в сутки) - доза, в два раза меньшая целевой дозы препарата в исследовании MERIT HF.
Таблица 1.
Влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования.
Конечная точка
Снижение риска в зависимости от пола
мужчины/плацебо
женщины/плацебо
мужчины/женщины
Госпитализации
19%
10%
0,044/0,044
Госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний
29%
14%
0,013/0,005
Госпитализаций по причине прогрессии ХСН
42%
18%
0,021/0,0001
Смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН
21%
18%
0,044/0,0011
Рисунок 3.
Общее число госпитализаций среди пациентов с тяжелой ХСН
Снижение риска смерти на карведилоле составило 17% (р=0,002). И, тем не менее, у пациентов с тяжелой ХСН, имелась лишь тенденция к лучшей выживаемости пациентов на карведилоле, близкая к достоверной, однако не достоверная (рис. 5). Сравнение смертности у пациентов, принимавших карведилол в исследовании COMET, мето-пролол CR/XL в исследовании MERIT HF показывает, что ежегодная смертность на приеме карведилола составила 8,3% против 7,2% на приеме метопролола CR/XL. Таким образом, при сравнении двух препаратов в адекватных дозах и адекватным способом, преимущества карведилола перед метопрололом CR/XL исчезают.
Влияние дозы бета-блокатора на течение заболевания
Нами были проанализированы данные исследования MERIT HF. Напомним, что в исследование было включен 3991 пациент, из которых 1845 получали плацебо, а 1806 были распределены в группу терапии метопрололом CR/XL. Напомним также, что после двухнеделного периода отмывки начиналась титрация метопролола CR/XL с доз 12,5-25 мг, причем пациенты с исходно более тяжелым течением ХСН (III-IV ФК NYHA) начинали титрование с дозы 12,5 мг. Целевой дозой препарата была доза 200 мг однократно в сутки. Повышение дозы проводилось каждые 2 недели. В итоге, к визиту третьего месяца пациенты вышли на дозы, которые они получали в ходе дальнейшего исследования. Распределение «высокие дозы»/низкие дозы исследователями трактовалось следующим образом:
Рисунок 4. Смертность в исследованиях
По влиянию на первичную конечную точку обе группы сравнения оказались одинаковыми - снижение риска смерти составило в обоих случаях 38% (р=0,010 для низких доз и р=0,0022 для высоких доз), хотя в группе низких доз и была отмечена тенденция к росту смертности (8,2% против 6,2%). Во влиянии на вторичную комбинированную конечную точку смерть + госпитализация также не было поучено существенных различий: снижение риска развития в группе высоких доз составило 29% (р<0,0001), а в группе низких доз - 22% (р=0,0056).
Таким образом, не было получено достоверных различий во влиянии «высоких» и «низких» доз препарата на течение заболевания, что, в первую очередь, объясняется титрованием дозы и достижением индивидуальной максимально переносимой и эффективной дозы для каждого пациента.
Рисунок 5.
Смертность в подгруппах
Таблица 2.
Влияние терапии метапрололом CR/XL на конечные точки исследования у пациентов с АГ в анамнезе
Конечная точка
Исход
Снижение риска развития
Достоверность
Метопролол CR/XL
Плацебо
Смертность
60
98
39%
0,002
Смерть от сердечно-сосудистых причин
55
92
41%
0,002
Смерть от ХСН
12
24
51%
0,042
Внезапная смерть
31
60
49%
0,002
Смерть + госпитализации
280
353
24%
0,0007
Смерть + госпитализации по прогрессии ХСН
142
197
28%
0,002
Влияние бета-блокаторов на течение ХСН у пациентов с АГ в анамнезе
В исследовании MERIT HF был выполнен анализ влияния терапии метопрололом CR/XL на конечные точки в подгруппе пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Всего в исследование было включено 1747 пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Из них 871 пациент получал метопролол CR/XL, a 876 пациентов получали плацебо. Результаты лечения приведены в таблице 2.
Из приведенной таблицы хорошо видно, что терапия метопрололом CR/XL в группе пациентов с АГ в анамнезе не менее эффективна, чем терапия метопрололом CR/XL в общей популяции исследования.
Таким образом, терапия метопрололом CR/XL у пациентов, имеющих самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых исходов не менее эффективна, чем в популяции больных в целом.
Итак, выполненный нами обзор результатов изучения влияния терапии бета-блокаторами, а в частности метопроло-ла CR/XL, на течение ХСН в различных группах сравнения показал, что применение бета-блокатора в лечении пациентов с клинической картиной ХСН эффективно не только в популяции больных в целом, а у каждого конкретного больного в отдельности.
Наиболее полно представленные результаты анализа субпопуляций исследования MERIT HF позволяют сказать, что применение метопролола CR/XL высокоэффективно и безопасно как и пациентов с умеренной, так и у пациентов с тяжелой ХСН, не зависимо от пола, возраста, оттитрованной дозы препарата и наличия сопутствующей артериальной гипертонии.
В статье выполнен анализ применения метопролола, метопролола CR/XL, бисопролола и карведилола в лечении сердечной недостаточности у пациентов женского пола, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, низкой фракцией выброса ЛЖ, различной оттитрованной дозой препаратов и сопутствующими заболеваниями.
Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение бета-адреноблокаторов (БАБ) способно снижать риск смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых причин, увеличивать продолжительность жизни, уменьшать потребность в госпитализациях по причине прогрессии застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН) у широкого спектра пациентов с клинически выраженной ХСН от II до IV функционального класса (ФК) NYHA и сниженной фракцией выброса (ФВ). Действительно, в исследовании CIBIS II применение бисопролола привело к снижению риска смерти на 34% (р<0,0001), снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 29% (р=0,0049), снижение риска госпитализации по причине прогрессии ХСН на 36% (р=0,0001). В исследовании COPERNICUS было продемонстрировано снижение риска смерти у пациентов с III—IV классами NYHA на 35% (р=0,00013), риск развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация на 24% (р=0,001). Близкие результаты продемонстрировало и применение метопролола CR/XL у пациентов с II—IV ФК NYHA в исследовании MERIT HF: снижение риска смерти от всех причин на 34% (р=0,0062), снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% (р=0,00003), снижение риска внезапной смерти на 41% (р=0,0002), риск развития смерти от прогрессии ХСН снизился на 49% (р=0,0023). Близкие результаты, достигнутые в трех различных исследованиях, наводят на мысль о класс-зависимом эффекте БАБ в лечении ХСН.
Проведенные ранее популяционные исследования, и, в частности, Фрамингемское исследование, наглядно продемонстрировали, что реально существуют различия в заболеваемости и выживаемости пациентов разных групп. Это и разная выживаемость у мужчин и женщин, и различия в возрасте и тяжести течения основного заболевания, выраженности сопутствующей патологии. Кроме того, большое значение приобретает и доза лекарственного препарата, достигнутая в ходе лечения, и зависимость эффекта лечения от достигнутой дозы. Состав участников анализируемых исследований был далеко не однородным: популяцию исследования MERIT HF составили пациенты с II-IV классами ХСН (NYHA) с ФВ равной или менее 40%; в исследование CIBIS II вошли пациенты с III-IV классами сердечной недостаточности NYHA и ФВ равной или менее 35%; в исследовании COPERNICUS принимали участие пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью с симптомами в покое (что соответствует IV ФК NYHA) и при минимальной физической нагрузке (что ближе к III ФК NYHA) и ФВ менее 25%. Следует также отметить, что и сами по себе препараты обладают различными характеристиками: бисопролол - высокоселективный бета1адреноблокатор; метопролол - селективный бета1адреноблокатор; а карведилол - неселективный БАБ с а-адреномиметической эффективностью.
Таким образом, на повестке дня появился вопрос -«Сохранится ли жизнесберегающий эффект препаратов у пациентов специальных групп исследования?».
Под специальными группами исследования мы будем понимать женский пол, возраст, тяжесть течения ХСН, сопутствующую патологию, дозы препарата.
Влияние БАБ на течение ХСН у женщин
В исследование CIBIS II было включено 2647 пациентов из которых 2132 были мужчинами и 515 женщинами. Анализ исходных характеристик пациентов показал, что женщины были достоверно старше (средний возраст среди мужчин - 60±11, а среди женщин 65±9 лет, р=0,0001); достоверно тяжелее в плане течения застойной ХСН (процент IV ФК NYHA был 21% и 16% соответственно, р=0,005); среди женщин чаще встречались отеки (25% и 32% соответственно, р=0,001). Следует отметить, что среди женщин был низок процент курильщиков (28% у женщин и 70% среди мужчин, р=0,001). При оценке влияния пола на наступление конечных точек исследования следует отметить, что смертность среди женщин была достоверно ниже - умерло 16% мужчин и 10% женщин, а принадлежность к женскому полу снижала риск смерти от всех причин на 36% (р=0.003).
В исследовании COPERNICUS принадлежность к женскому полу не дала никаких преимуществ в сравнении с мужчинами.
В исследовании MERIT HF (n=3093) было включено 898 женщин. Также как и в исследовании CIBIS II женщины были старше (65 лет и 63 года соответственно, р<0,001); с более тяжелым течением застойной сердечной недостаточности (более тяжелый функциональный класс, чаще гипертония, сахарный диабет, но несколько выше ФВ), но среди женщин было меньше курильщиков, пациенток с ишемической болезнью сердца и мерцательной аритмией. Анализ аналогичных показателей при ХСН III-IV ФК NYHA обнаружил примерно те же результаты.
Терапия метопрололом CR/XL в сравнении с плацебо у женщин снижала риск развития госпитализации на 19% (р=0,044); госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний на 29% (р=0,013); госпитализаций по причине прогрессии ХСН на 42% (р=0,021). Достоверного различия во влиянии на первичную конечную точку - смертность -получено не было. Главный итог - снижение риска развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН на 21% (р=0,044).
Лечение метопрололом CR/XL женщин с тяжелой ХСН также привело к снижению числа госпитализаций (рис. 1), однако наибольшего эффекта удалось достичь во влиянии на комбинированную конечную точку - снижение риска развития на 63% (р=0,0008).
Среди мужчин терапия метопрололом CR/XL привела к снижению риска госпитализации на 10% (р=0,044); сердечно-сосудистой госпитализации на 14% (р=0,005) а госпитализации по причине прогрессии ХСН на 18% (р=0,0001). Применение метопролола CR/XL среди мужчин продемонстрировало достоверное снижение общей смертности - 7,3% против 12% (р=0,0001), сердечно-сосудистой смертности - 172 против 101 (р<0,0001), смертности по причине прогрессии ХСН - 48 против 25 (р=0,006) и внезапной смерти - 114 против 62 (р=0,0001). Во влиянии на комбинированную конечную точку смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН применение метопролола CR/XL у мужчин оказывало несколько меньшее влияние, чем у женщин - снижение риска развития на 18% (р=0,0011).
Рисунок 1.
Число госпитализаций среди женщин с тяжелой ХСН на терапии метоопрололом CR/XL
Среди мужчин с тяжелой ХСН также было отмечено влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования: снижение риска наступления госпитализации на 20% (р=0,04), госпитализации от сердечно-сосудистых причин на 25% (р=0,01), по причине прогрессии ХСН на 35% (р=0,01). Основное отличие в том, что в сравнении с плацебо применение метопролола CR/XL у мужчин привело к достоверному снижению общей смертности на 40% (р=0,015), сердечно-сосудистой на 45% (р=0,007), по причине прогрессии ХСН на 50% (р=0,056) и внезапной смерти на 48% (р=0,025) (табл. 1).
При сравнении мужчин и женщин, получавших в исследовании плацебо, оказалось, что принадлежность к женскому полу приводит к снижению риска смерти на фоне сопутствующей терапии иАПФ и диуретиками на 37% (р=0,015). Подобное сравнение среди пациентов, получавших терапию метопрололом CR/XL не дало достоверных различий.
Сравнение результатов анализа подгрупп в различных исследованиях представлены на рис. 2. Основной вывод -блокада бета-рецепторов эффективна вне зависимости от пола.
Влияние бета-блокаторов на течение тяжелой ХСН (III-IV ФК NYHA)
До настоящего времени ведутся дебаты об эффективности Р-блокаторов у пациентов тяжелой (III, а лучше IV ФК NYHA). Результаты исследования COPERNICUS наглядно демонстрируют высокую эффективность БАБ у пациентов с тяжелой ХСН: снижение риска смерти на 35% (р=0,00013), снижение риска комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по любым причинам на 24% (р=0,001), причем результаты не зависят от пола, возраста и сопутствующей патологии пациентов, имеющих исходно низкую ФВ - менее 25%.
Таким образом, терапия карведилолом высокоэффективна у пациентов с тяжелой застойной ХСН.
Рисунок 2.
Влияние пола на течение ХСН. Результаты анализа подгрупп исследований
В рамках исследования MERIT HF был выполнен анализ в подгруппе пациентов с тяжелой ХСН. Подгруппа анализа формировалась с учетом критериев исследования COPERNICUS и в нее вошло 795 пациентов с ФВ менее 25% и клинической картиной ХСН III-IV ФК NYHA. Среди этих пациентов 399 были рандомизированы в группу терапии метопрололом CR/XL, 396 в группу терапии плацебо. Все получали адекватную сопутствующую терапию иАПФ и мочегонными. Исходные характеристики пациентов были практически идентичными.
Результатом анализа течения болезни в подгруппе стало обнаружение снижения риска смерти на 39% (р=0,0086), снижение риска внезапной смерти на 45% (р=0,024), снижение риска смерти по причине прогрессии ХСН на 55% (р=0,015). Кроме того, снижение риска комбинированного показателя смерть + госпитализация составило 29% (р=0,0012), снижение риска смерти + госпитализации по причине прогрессии ХСН на 44% (р<0,0001), а также снижение показателя «сердечная смерть или нефатальный ИМ» на 46% (р=0,0014). Влияние терапии метопрололом CR/XL количество госпитализаций отражено на рис. 3.
Проводя параллели с исследованиями CIBIS II и COPERNICUS необходимо отметить близкие результаты во влиянии терапии различными бета-блокаторами на течение тяжелой (III-IV ФК NYHA) ХСН с некоторым преимуществом метопролола CR/ХЦрис. 4).
Итак, терапия метопрололом CR/XL, бисопрололом и карведилолом достоверно и значительно (в среднем 35%) снижала риск смерти. Следует отметить, что терапия метопрололом CR/XL имела незначительное преимущество в снижении риска смерти.
Проводя оценку влияния терапии БАБ на течение ХСН III-IV ФК NYHA нельзя не остановиться на недавно опубликованных результатах исследования COMET. Уникальность этого исследования в том, что впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности приема двух различных БАБ - карведилола и метопролола тартрата. В исследовании было проведено сравнение терапии пациентов с ХСН 25 мг карведилола (1511 пациентов) и 50 мг метопролола 2 раза в сутки (1518 пациентов). Трактовка результатов исследования невозможна без уточнения некоторых параметров. Во-первых, сравнивалось несопоставимое - все положительные результаты терапии метопрололом описывались на приеме метопролола CR/XL (то есть метопролола сукцината с контролируемым и продолжительным высвобождением), а не на простом метопрололе тартрате. Во-вторых, целевой дозой для метопролола в исследовании COMET была доза 50 мг 2 раза в сутки (то есть 100 мг в сутки) - доза, в два раза меньшая целевой дозы препарата в исследовании MERIT HF.
Таблица 1.
Влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования.
Конечная точка
Снижение риска в зависимости от пола
мужчины/плацебо
женщины/плацебо
мужчины/женщины
Госпитализации
19%
10%
0,044/0,044
Госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний
29%
14%
0,013/0,005
Госпитализаций по причине прогрессии ХСН
42%
18%
0,021/0,0001
Смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН
21%
18%
0,044/0,0011
Рисунок 3.
Общее число госпитализаций среди пациентов с тяжелой ХСН
Снижение риска смерти на карведилоле составило 17% (р=0,002). И, тем не менее, у пациентов с тяжелой ХСН, имелась лишь тенденция к лучшей выживаемости пациентов на карведилоле, близкая к достоверной, однако не достоверная (рис. 5). Сравнение смертности у пациентов, принимавших карведилол в исследовании COMET, мето-пролол CR/XL в исследовании MERIT HF показывает, что ежегодная смертность на приеме карведилола составила 8,3% против 7,2% на приеме метопролола CR/XL. Таким образом, при сравнении двух препаратов в адекватных дозах и адекватным способом, преимущества карведилола перед метопрололом CR/XL исчезают.
Влияние дозы бета-блокатора на течение заболевания
Нами были проанализированы данные исследования MERIT HF. Напомним, что в исследование было включен 3991 пациент, из которых 1845 получали плацебо, а 1806 были распределены в группу терапии метопрололом CR/XL. Напомним также, что после двухнеделного периода отмывки начиналась титрация метопролола CR/XL с доз 12,5-25 мг, причем пациенты с исходно более тяжелым течением ХСН (III-IV ФК NYHA) начинали титрование с дозы 12,5 мг. Целевой дозой препарата была доза 200 мг однократно в сутки. Повышение дозы проводилось каждые 2 недели. В итоге, к визиту третьего месяца пациенты вышли на дозы, которые они получали в ходе дальнейшего исследования. Распределение «высокие дозы»/низкие дозы исследователями трактовалось следующим образом:
Рисунок 4. Смертность в исследованиях
- «Высокие дозы» - доза препарата в исследовании более 100 мг в сутки;
- «Низкие дозы» - доза препарата в исследовании менее либо равная 100 мг в сутки.
По влиянию на первичную конечную точку обе группы сравнения оказались одинаковыми - снижение риска смерти составило в обоих случаях 38% (р=0,010 для низких доз и р=0,0022 для высоких доз), хотя в группе низких доз и была отмечена тенденция к росту смертности (8,2% против 6,2%). Во влиянии на вторичную комбинированную конечную точку смерть + госпитализация также не было поучено существенных различий: снижение риска развития в группе высоких доз составило 29% (р<0,0001), а в группе низких доз - 22% (р=0,0056).
Таким образом, не было получено достоверных различий во влиянии «высоких» и «низких» доз препарата на течение заболевания, что, в первую очередь, объясняется титрованием дозы и достижением индивидуальной максимально переносимой и эффективной дозы для каждого пациента.
Рисунок 5.
Смертность в подгруппах
Таблица 2.
Влияние терапии метапрололом CR/XL на конечные точки исследования у пациентов с АГ в анамнезе
Конечная точка
Исход
Снижение риска развития
Достоверность
Метопролол CR/XL
Плацебо
Смертность
60
98
39%
0,002
Смерть от сердечно-сосудистых причин
55
92
41%
0,002
Смерть от ХСН
12
24
51%
0,042
Внезапная смерть
31
60
49%
0,002
Смерть + госпитализации
280
353
24%
0,0007
Смерть + госпитализации по прогрессии ХСН
142
197
28%
0,002
Влияние бета-блокаторов на течение ХСН у пациентов с АГ в анамнезе
В исследовании MERIT HF был выполнен анализ влияния терапии метопрололом CR/XL на конечные точки в подгруппе пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Всего в исследование было включено 1747 пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Из них 871 пациент получал метопролол CR/XL, a 876 пациентов получали плацебо. Результаты лечения приведены в таблице 2.
Из приведенной таблицы хорошо видно, что терапия метопрололом CR/XL в группе пациентов с АГ в анамнезе не менее эффективна, чем терапия метопрололом CR/XL в общей популяции исследования.
Таким образом, терапия метопрололом CR/XL у пациентов, имеющих самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых исходов не менее эффективна, чем в популяции больных в целом.
Итак, выполненный нами обзор результатов изучения влияния терапии бета-блокаторами, а в частности метопроло-ла CR/XL, на течение ХСН в различных группах сравнения показал, что применение бета-блокатора в лечении пациентов с клинической картиной ХСН эффективно не только в популяции больных в целом, а у каждого конкретного больного в отдельности.
Наиболее полно представленные результаты анализа субпопуляций исследования MERIT HF позволяют сказать, что применение метопролола CR/XL высокоэффективно и безопасно как и пациентов с умеренной, так и у пациентов с тяжелой ХСН, не зависимо от пола, возраста, оттитрованной дозы препарата и наличия сопутствующей артериальной гипертонии.
Elnur Azadxanov,
30-08-2008 12:43
(ссылка)
СТРУКТУРА КАНДИДАТСКОЙ ДИССЕРТАЦИИ( ДЛЯ АСПИРАНТАМ)
Классическая кандидатская диссертация (в виде рукописи), обычно, имеет следующую структуру: титульный лист (страница № 1), оглавление (содержание), список условных сокращений (если таковые имеются), введение, 4 главы, заключение (может отсутствовать), выводы, практические рекомендации (в диссертациях по педагогическим специальностям), список литературы и приложения.
Во введении (3-6 страниц) автор может обосновать выбор темы исследования, отразить ее актуальность, показать научную новизну, теоретическую и практическую значимость работы.
Глава 1 (20-40 станиц, должна называться в соответствии с ее содержанием, например: «Современное состояние проблемы изменения умственной работоспособности под влиянием различных фармакологических средств») представляет собой обзор и анализ литературных источников по теме исследования.
Целесообразно рассмотреть, в каком состоянии на современный момент находится избранное научное направление, что уже сделано другими авторами, что в этом вопросе еще неясно и поэтому требует дальнейшего исследования. Если Ваша диссертация затрагивает несколько крупных проблем, то глава может иметь параграфы (они нумеруются 1.1. 1.2 и т.д.).
Логичным заключением главы 1 будет формулировка цели, задач исследования, рабочей гипотезы (что предполагалось получить в результате исследования) и основных положений, выносимых на защиту. В диссертациях, защищаемых по педагогическим специальностям, обычно приводят также объект и предмет исследования. Объектом исследования является контингент испытуемых (группы людей, животных и д.т. (В постоянно приводимом здесь примере объектом являются крысы линии «Вистар»), а предметом - то, что Вы исследуете у данного контингента (психологические, физиологические или иные параметры. (В нашем примере это - умственная работоспособность). Заключение главы 1 - это та часть Вашей диссертации, которая может претерпевать значительные изменения по мере работы над темой. Окончательно цель, задачи и т.д. будут сформулированы на завершающем этапе написания диссертации и автореферата.
Глава 2 (8-12 страниц, может называться «Методы исследования») обычно содержит описание методик исследования и контингента испытуемых. Достаточно подробно следует изложить организацию эксперимента, описать методики, используемую аппаратуру, дать подробные сведения об испытуемых. Прочитав эту главу, не должно возникать вопросов о том, как Вы получили те или иные данные. Любой прочитавший ее должен понять, как провести аналогичное исследование (например, с целью проверки Ваших результатов). Главу 2 можно разбить на параграфы, отдельно описав испытуемых и каждую методику (если она объемна), либо сгруппировать получаемые показатели по определенным признакам (и назвать параграфы, например: 2.1. Показатели центральной нервной системы. 2.2. Показатели иммунитета. и т.п.).
Глава 3 (60-90 страниц, может называться «Результаты исследования») обычно являет собой изложение собственных результатов исследования. В ней часто размещают таблицы с полученными данными (не первоначальными, а уже обработанными), рисунки, обобщающие или иллюстрирующие результаты, пояснения автора по поводу тех или иных полученных данных. Обычно, эта глава разбивается на параграфы, в соответствии с логикой изложения материала. Иногда (чаще в докторских диссертациях), если исследование слишком объемное и выполнено по нескольким направлениям, изложение собственных результатов занимает 2 главы (главу 3 и главу 4). В этом случае диссертация имеет на одну главу больше, а результаты обсуждаются в главе 5.
В главе 4 (20-30 страниц, может называться «Обсуждение результатов») обычно приводится обсуждение полученных результатов. Оно преследует две задачи. Во первых, необходимо сопоставить полученные Вами данные с результатами исследований других авторов, а во-вторых, предварительно изучив современные научные концепции, определить - с позиции какой из них можно объяснить Ваши данные (либо в какую из них «вписываются» Ваши результаты). Если Вы провели объемное исследование с использованием серьезных современных методик, а Ваши результаты не вписываются ни в одну из известных теорий или противоречат им, и если при этом Вы убеждены, что полученным данным можно верить, то Ваша диссертация «тянет» на докторскую. Отличие докторской диссертации от кандидатской в том, что первая должна представлять собой крупное научное открытие или открывать новое научное направление.
Если Ваша кандидатская диссертация соответствует уровню докторской, рекомендую прочитать соотвествующий раздел настоящего руководства: «Работа тянет на докторскую».
Количество выводов в диссертации должно соответствовать количеству поставленных задач (и в идеале - представлять собой решение этих задач). Однако, на практике такое встречается редко. Одной задаче может соответствовать два вывода, реже - выводы мало соответствуют поставленным задачам. Несоответствия выводов поставленным задачам следует избегать. Если выводы совсем не соотвествуют задачам - измените задачи, никто не заметит, что раньше - при обосновании выбора темы - они были другими. Даже если кто-то и заметит, это считаеся в порядке вещей, и еще никто к этому не придирался.
В диссертациях на соискание ученой степени кандидата педагогических наук, а также защищаемых по двум специальностям, одна из которых - педагогическая, приводятся практические рекомендации, формулирующиеся исходя из данных эксперимента. Если Вы добросовестно проводили исследование, написать практические рекомендации Вам не составит труда.
Список литературы (обычно, не менее 100, не более 600 источников, в диссертациях по техническим специальностям - меньше) оформляется по текущему ГОСТу. Вначале по алфавиту приводятся отечественные источники, затем по алфавиту - иностранные. Соответствие списка литературы ГОСТу можно проверить в библиотеке (в информационно-библиографическом отделе).
Таким образом, по структуре кандидатская диссертация (в виде рукописи) похожа на научную статью, чем, впрочем, она и является в несколько расширенном виде.
В приложения диссертации включают не вошедшие в основной текст таблицы, схемы организации эксперимента, иногда приводятся образцы анкет, тестов (если они разработаны Вами) и т.д. Кроме того, в приложения входят акты внедрения, авторские свидетельства и т.д. Каждому разделу приложений присваивается номер (1, 2, 3 и т.д.). Например, в «Приложение 1» могут входить таблицы оценки умственной работоспособности крыс. Если приложение состоит из нескольких листов, то первый подписывается сверху: Приложение 1, а каждый последующий: Приложение 1 (продолжение) (без кавычек). Если приложения слишком объемны, они могут издаваться в виде отдельного тома.
Объем кандидатской диссертации (без учета списка литературы, приложений, рисунков и таблиц) обычно составляет 120-150 машинописных страниц (1800 знаков на странице - 29-30 строк, 62-64 знака в строке. При наборе на компьютере применяется шрифт Times, размер 14 пт, межстрочное расстояние 24 пт). Однако, в настоящее время какие бы то ни было ограничения по объему отсутствуют (учтите, что к моменту Вашей защиты они снова могут быть введены).
Довольно сложным моментом является правильное оформление диссертации. Нужно очень строго выдержать все требования (такой-то отступ от начала главы до текста, такой-то - от начала параграфа до текста и т.д.). Запомнить все требования трудно, к тому же они имеют тенденцию постоянно меняться. Просто имейте в виду, что это важно, и на заключительном этапе подготовки диссертации проконсультируйтесь у знающего человека (секретаря Ученого Совета, сведущего библиографа, свежеиспеченного диссертанта, который на радостях с удовольствием окажет Вам помощь, и др.). Научный руководитель всех последних тонкостей может и не знать. Имеет смысл также посмотреть, как оформлены свеженькие диссертации (защита которых состоялась в ближайшие полгода).
Как приступить к написанию диссертации
В любой деятельности трудным бывает первый шаг, особенно, когда не знаешь, с чего приступить. Попробуйте начать с главы 2 (методы исследования) - это проще всего, так как описание методик есть в литературе, а если Вы придумали свою - то уж всяк ее опишете. Главу 2 можно написать на первом году обучения, когда исследование вовсю идет (или во время каникул), а затем только откорректировать.
Главу 1 (литературный обзор) можно писать в течение всего обучения, постепенно углубляя и обобщая.
Главу 3 (результаты собственных исследований) начните писать сразу после обработки Ваших данных, даже если эта обработка еще не окончательная. Имеет смысл начать не с написания самой главы, а с простого описания полученных результатов.
Подумайте, как можно обобщить эти данные, проиллюстрировать их. Покажите это описание научному руководителю. Сравните полученные Вами данные с результатами исследований других авторов, записывайте Ваши мысли по этому поводу отдельно (потом это войдет в главу «Обсуждение»). Если у Вас есть компьютер, можно создать отдельный файл «Для главы 4» и записывать все, имеющее отношение к обсуждению, в него. Не забывайте делать резервные копии важных данных (мыслей, текстов и др.), чтобы потом не кусать себе локти.
Главу 4 (обсуждение результатов) можно начать после окончательной обработки экспериментальных данных, когда готовы предварительные выводы работы.
Предварительные выводы записывайте сразу, по мере обработки данных. В дальнейшем, используя предварительные, Вы легко сможете сформулировать окончательные выводы.
Практические рекомендации пишите во время проведения эксперимента (либо сразу после его окончания). Это поможет Вам оформить акты внедрения. По окончании написания диссертации практические рекомендации можно отредактировать.
Не забудьте про оглавление (с указанием страниц) и список условных сокращений. Название глав и параграфов в оглавлении четко должно соответствовать им в тексте диссертации. Страницы, с которых начинаются главы, проставляются после распечатки окончательного варианты работы. Список условных сокращений начните сразу, как только ввели сокращение (либо использовали принятое), а в дальнейшем - дополняйте. В противном случае Вы обязательно что-нибудь упустите.
Что необходимо сделать к предварительной защите
Полностью завершить написание диссертации, отпечатать ее «чистовой» текст (можно не брошюровать).
Перед предварительной защитой диссертацию необходимо представить для ознакомления двум рецензентам. Рецензенты должны иметь ученую степень не ниже кандидата наук. Цель рецензирования - выявить недостатки диссертации, после устранения которых, она может быть рекомендована к защите на Ученом Совете (на предзащите официально определяется в каком Совете состоится защита диссертации, и кто будут официальные оппоненты). На предварительной защите 1-2 экземпляра диссертации должны находится в аудитории, чтобы присутствующие могли с ней ознакомиться.
Подготовить иллюстрирующий материал: плакаты, слайды, раздаточный материал (таблицы, схемы, рисунки, выполненные на отдельных листах А4 в количестве, равном или чуть меньше количества присутствующих на предзащите).
Готовьте то, что планируете использовать на защите, хотя, возможно, что-то придется переделывать или дополнять.
Подготовить текст доклада и выучить его (или хотя бы основную часть, во время которой Вы демонстрируете плакаты, слайды и т.д.). Продумать, в какой последовательности и с какими словами Вы будете подходить к плакатам. Тщательно отрепетировать способы связи разных частей доклада, чтобы при переходе от плаката к плакату или от описания методик к результатам исследования Вы не терялись и не произносили что-то типа: «Ну... вот...» или «Э-э-э-э», или вовсе замолкали, лихорадочно роясь в бумажках.
Пригласить на предзащиту как можно большее число коллег с разных кафедр, которые будут задавать Вам вопросы, делать замечания, выступать с положительной (надеюсь!) оценкой работы.
Протокол предзащиты - важный документ, который подшивается к личному делу, отправляемому в Москву в случае Вашей успешной защиты. Желательно присутствие на предзащите не менее 3-4 докторов наук по Вашей специальности.
Спокойно и даже с благодарностью относитесь к замечаниям на предзащите. Чем больше Вас покритикуют на предзащите, тем легче Вам будет на защите.
Предзащита обычно продолжается около 2 часов. За это время приглашенные гости и сотрудники кафедры утомляются. В знак благодарности за их внимание и терпение к Вам по окончании предварительной защиты диссертанты обычно устраивают небольшое «чаепитие».
Доклад на предварительной защите
Данное практическое руководство призвано помочь умным и способным, но растерянным молодым аспирантам, сориентировать их, рассказать в целом о том, с чем им придется столкнуться во время обучения. Оно не преследует целью рассказать все тонкости подготовки к самой защите диссертации, а также нюансы оформления документов. Тот, кто дошел до этапа подготовки документов, уже не пропадет. Но поскольку успешно закончившим аспирантуру, считается тот, кто прошел предварительную защиту, а люди на ней часто «вялятся», ниже приводятся некоторые советы, касающиеся самого доклада.
Учтите, что требования к докладам на предзащите и защите одинаковые.
Итак, к докладу на предварительной защите предъявляются те же требования, что и к докладу на официальной защите. Поэтому, постарайтесь, чтобы доклад на предварительной защите соответствовал всем этим требованиям - репетицию лучше проводить в условиях, близким к реальным.
На доклад отводится 20 минут, но присутствующие будут Вам признательны, если Вы сократите это время (хотя бы до 18 минут размеренно докладываемого материала).
Классическая схема доклада подразумевает изложение (краткое) актуальности темы, цели исследования (иногда и задач), гипотезы, положений, выносимых на защиту. Диссертанты, защищающиеся по педагогическим специальностям, часто приводят объект и предмет исследования. Описывается контингент испытуемых (если не докладывался объект), их количество, число проведенных измерений, рассчитанных показателей - это создает представление об объеме проведенных исследований. Коротко излагаются используемые методы (методики) (часто иллюстрируются), основные результаты работы (обычно иллюстрируются плакатами, слайдами и т.д.), заключение.
Выводы, как правило, не докладываются в целях экономии времени, поэтому на предзащите они могут входить в раздаточный материал, либо печатаются в нескольких экземплярах отдельно. На защите этого делать не нужно, так как к ее моменту должен быть готов автореферат, несколько экземпляров которого находятся в зале защиты. Любой присутствующий на защите имеет право знакомиться с авторефератом (а также задать вопрос диссертанту).
Доклад обычно оканчивается словами: «Выводы разрешите не зачитывать, так как они логично вытекают из нашего доклада. Доклад окончен. Спасибо за внимание».
Время доклада можно распределить следующим образом
Вступление - актуальность, цель, (иногда и задачи) исследования, гипотеза, положения выносимые на защиту (2-3 минуты).
Методы исследования - 1-2 минуты, а еще лучше просто проиллюстрировать методы плакатом или слайдом и сказать о них лишь несколько слов.
Результаты исследования - 12-13 минут.
Заключение - 1-2 минуты.
Иногда помимо актуальности работы докладчик излагает также ее научную новизну, теоретическую и практическую значимость. Вступительная часть доклада растягивается, занимая половину или даже большую часть времени. Такое происходит, в основном, в случаях, когда нечего сказать о результатах исследования. Присутствующие долго слушают, как же хороша представленная работа, как она актуальна, сколько в ней научной новизны (и как только люди жили без нее раньше!), а до ее сути дело так и не доходит. Если Вы уважаете себя и хотите произвести хорошее впечатление, не нужно хвалить свою работу, а нужно показать ее реальные результаты.
Говоря о себе, в докладе принято употреблять множественное число: «Мы провели исследование, мы получили данные и т.д.» Этим подчеркивается Ваша скромность, а также то, что Вы цените оказываемую Вам помощь.
Постарайтесь докладывать без бумажки (прочитать можно только цель, задачи, гипотезу, положения, выносимые на защиту) - это сформирует о Вас благоприятное впечатление аудитории, создаст представление, что работа выполнена Вами самостоятельно. Если Вы стоите возле плаката или слайда, бумажка в Ваших руках будет выглядеть несолидно. На защите наиболее верный способ докладывать без бумажки - выучить долад наизусть, причем, очень хорошо. В противном случае, вы непременно растеряетесь. Доклад на предзащите можно не вызубривать.
В докладе должны быть логические паузы, чтобы мысли слушающих могли следовать за Вашими, ударения на наиболее значимых моментах (прорепетируйте, на каких). Во время выступления постарайтесь несколько раз посмотреть в глаза каждому из слушающих.
Вы вряд ли выступите с докладом блестяще, если не прорепетируете его 5-7 раз. Репетиции нужно проводить с плакатами (слайдами) или с тем материалом, который вы будете демонтрировать. В противном случае, даже если Вы выучили доклад, необходимость показать что-то на плакате может сбить Вас. Не смейтесь - подавляющее большинство диссертантов репетирует свои доклады.
По окончании доклада диссертанту задают вопросы. Наверняка есть такой вопрос, ответ на который поможет лучше преподнести Вашу работу. Можно написать этот вопрос на бумажке и договориться, чтобы Вам кто-нибудь его задал.
После ответов на вопросы обычно кто-нибудь из профессоров желает высказаться и оценить в целом работу. Если Вы не уверены, что желающие найдутся, придется заранее договориться об этом с двумя-тремя профессорами, докторами наук (в крайнем случае - кандидатами). Выступления с высказываниями в адрес работы являются крайне желательным условием ВАКа. Каждый из выступающих должен в конце своей речи дать заключение о том, что в целом работа соответствует требованиям, предъявляемым ВАК к кандидатским диссертациям, и может быть рекомендована к защите на соискание ученой степени кандидата таких-то наук по такой-то специальности. Эти заключения (почти дословно) обязательно вносятся в протокол.
О соблюдении формальностей на защите позаботятся и без Вас, а вот на предзащите некоторые моменты лучше самому проконтролировать. Нужно найти человека, который будет вести протокол расширенного заседания кафедры, на котором проходит предзащита. В протоколе перечисляются присутствующие с указанием ученых степеней и званий, а также должностей. Далее он ведется по общепринятой форме (слушали... и т.д. постановили рекомендовать к защите...). Лучше заранее посмотреть форму протокола, чтобы не упустить деталей. Попросите секретаря Ученого Совета или методиста аспирантуры показать Вам несколько примеров. После окончания предзащиты Вы будете переписывать протокол, назовете его «Выпиской из протокола заседания...» Это очень важный документ, который обязательно читают в ВАКе.
Маленькая хитрость, которую можно использовать на защите
Для создания о Вас блестящего впечатления, можно использовать маленькую хитрость. Ее мне поведал профессор психологии Г.Д. Горбунов - один из официальных оппонентов моей диссертации (проверила на собственном опыте - действует!). Эту хитрость имеет смысл использовать на защите, предзащита того не стоит.
Итак, наверняка Вам заранее известно, в какой аудитории будет проходить Ваша защита. В этой аудитории наверняка есть кафедра, возле которой диссертант начинает свой доклад.
Еще до начала процедуры защиты, когда аудитория уже открыта, а члены Ученого Совета еще не собрались, положите на эту кафедру листы с текстом Вашего доклада, причем так, чтобы не перелистывать их потом.
Заранее (за день-два - чтобы наверняка) выучите наизусть первые несколько предложений доклада.
Когда Вам предоставят слово для краткого изложения материалов диссертации, выйдите к кафедре с пустыми руками, без каких-либо бумажек. Встаньте не за кафедру, а рядом с ней - чтобы все видели, что Вы ниоткуда ничего не можете читать. Начните доклад, смело глядя в глаза присутствующим (если глаза опустить, сногсшибательного эффекта может не получиться). Когда выученный Вами текст начнет подходить к концу, медленно переместитесь за кафедру. Дальше Вы уже можете опускать глаза и глядеть в Ваши бумажки, но периодически (и почаще) поднимайте взгляд. У членов Ученого Совета создастся впечатление, что Вы весь доклад делаете без бумажки.
Даже если кто-то из них потом и заметит, как Вы добились такого эффекта, благоприятного впечатления о Вас это не испортит.
Если Ваша кандидатская диссертация «тянет» на докторскую
Иногда исследования, проведенные в кандидатской диссертации, настолько объемны и глубоки, а полученные выводы настолько значимы, что Ученый Совет может рекомендовать эту диссертацию на степень не кандидата, а доктора наук.
Как уже говорилось, отличие докторской диссертации от кандидатской в том, что первая должна представлять собой крупное научное открытие или открывать новое научное направление.
Рекомендую не рисковать. Попросите Ученый Совет присвоить Вам степень кандидата наук (ученую степень присваивает именно Ученый Совет ВУЗа, а не ВАК, который только утверждает (или не утверждает) решение Ученого Совета). После этого слегка доработайте диссертацию и вновь представьте ее к защите на соискание ученой степени уже доктора наук. Такая страховка хоть и дороже в финансовом отношении (две защиты дороже одной), но необходима потому, что ВАК с очень большим пристрастием рассматривает диссертации, сразу рекомендованные на степень доктора.
ВАК будет ее читать и перечитывать, запрашивать то текст диссертации, то еще что-нибудь, назначать дополнительных рецензентов и т.д. Процедура утверждения Вашей ученой степени может затянуться на год и более и вообще оказаться неуспешной. Затягивание этой процедуры имеет финансовые последствия - пока степень не утверждена, Вы не можете занять приличествующую Вашему новому положению должность или на рядовой должности получать надбавку за ученую степень (Таковая полагается! Но не все учебные заведения ее платят.) В итоге с блестяще написанной диссертацией Вы можете остаться и без степени доктора, которую не утвердили, и без степени кандидата, которую Вам никто и не присваивал. Однако, если Вы полностью уверены в своих силах - попробуйте рискнуть.
Анекдотичная ситуация из жизни Л.Н. Гумилева, любезно предоставленная создателями сайта Gumilevica
Лев Николаевич ГУМИЛЕВ (1912-1992) защитил ученую степень доктора наук по географии в Ленинградском Государственном университете в 1974 году, при этом два голоса в Университете были против, 20 ученых были «за». Однако, Высшая Аттестационная Комиссия в Москве не утвердила защиту, мотивируя свой ответ тем, что работа Л.Н. Гумилёва является значительным достижением науки - «выше, чем докторская работа, а потому и не докторская». Поэтому докторскую степень ему не присудили. При этом ВАК принял парадоксальное решение - счел необходимым ввести Л.Н. Гумилёва в докторский совет ЛГУ по защите диссертаций по географии. Таким образом, фактически диплома доктора географических наук Л.Н. Гумилёв не получил, но рассматривал решения о присуждении другим этой ученой степени в Ученом Совете ЛГУ.
Дополнительные советы
Обучение в аспирантуре дет возможность общаться с умными и опытными интеллигентными людьми (профессорско-преподавательским составом). Используйте шанс перенять их опыт во всех сферах Вашей профессиональной деятельности. Поскольку по окончании аспирантуры Вы скорее всего будете работать преподавателем или научным сотрудником, посещайте лекции вашего научного руководителя, начальника кафедры, профессоров и доцентов Вашей кафедры. Записывайте положительные моменты, которые могли бы использоваться Вами в педагогической работе. Отмечайте, что бы Вы сделали по-другому, так как критическая позиция провоцирует творческое мышление. Слушая лекцию, представьте себя на месте лектора, подумайте, как бы Вы стали преподносить материал.
Не пренебрегайте общением со специалистами других областей, это позволит Вам расширить собственный опыт и кругозор. Рассказывайте о чем Ваша диссертация любому, кто задаст Вам такой вопрос (коротко, чтобы не утомить собеседника). Постепенно Вы научитесь говорить о Вашей теме словами, понятными практически любому. Учтите, что в состав диссертационного совета входят специалисты хоть и одной специальности, но разных ее направлений. Поэтому Ваш доклад должен быт понятным каждому. «Заумные», громоздкие выражения не только трудны для восприятия, но и вызывают у слушателя раздражение (а вовсе не демонстрируют Вашу «ученость»). Если Вы считаете, что собеседник не поймет сути Вашей работы, значит на данном этапе Вы еще не достаточно готовы ее объяснить.
Чтобы получить наглядное представление о том, что ждет Вас в случае успешного окончания обучения, посещайте публичные защиты диссертаций Ваших коллег. Когда Вы - сторонний наблюдатель, легче увидеть достоинства, недостатки, ухищрения, которые можно затем применить на своей защите. Вы увидите, как блекло выглядят некоторые работы, и не захотите оказаться в такой же ситуации и краснеть. Вы будете завидовать достойным работам, удивляться объемам и глубине проведенных в них исследованиях и стремиться быть не хуже.
Если у Вас имеется возможность, после поступления в аспирантуру приобретите компьютер и принтер. Компьютер позволит Вам удобно хранить любую информацию (выписки из литературных источников, результаты исследований, документацию), а также обрабатывать результаты не вручную, а с использованием мощных математических программ. Применение этих программ сделает доступными сложные и трудоемкие методы обработки данных, позволит при необходимости обработать весь Ваш материал за один вечер. Освоив графические программы, Вы сможете рисовать красивые рисунки и таблицы, которые украсят Вашу диссертацию, помогут наглядно представить материал. С этих же рисунков можно заказать слайды, которые проиллюстрируют Ваши доклады на конференциях или защите (поинтересуйтесь, не делают ли это в фотолаборатории Вашего учебного заведения бесплатно). Если слайды Вас не устраивают, можно использовать прозрачную бумагу для кадоскопов (правда, она достаточно дорогая). С помощью принтера, на этой бумаге можно напечатать рисунок, диаграмму или таблицу, а потом еще и раскрасить маркерами в разные цвета. Во время доклада такой листок кладется на кадоскоп, и изображение проецируется на экран.
На компьютере Вы сможете писать и сам текст диссертации, который будет удобно править, дополнять, изменять и т.д. Современные программы содержат подпрограммы проверки грамматики и орфографии документа. Наличие принтера избавит Вас от проблем распечатывания научных статей, отчетов в аспирантуру, документов, необходимых для сдачи в диссертационный совет, когда Ваш труд будет на стадии завершения.
Имея собственный компьютер, Вы быстро его освоите, научитесь набирать текст, рисовать, что в дальнейшем сэкономит Вам средства: не придется платить за набор Вашей диссертации, выполнение таблиц и рисунков.
Если Вы решили приобрести компьютер, но не знаете какой выбрать, Вам помогут сориентироваться специалисты вычислительного или информационного центра Вашего учебного заведения. Не стесняйтесь попросить у них помощи - как правило, это входит в их обязанности.
Умение общаться с компьютером важно еще и потому, что в настоящее время без этого не обойтись ни на одной более или менее приличной работе.
Впрочем, если Вы читаете этот текст, значит компьютер у Вас наверняка есть.
При работе на компьютере не забывайте делать резервные копии данных!
Все, что представляет для вас ценность (выписки из литературы, подготовленные документы, статьи, текст диссертации, рисунки и графики, цифры результатов эксперимента и др.) необходимо защищать от потери.
Конечно, не существует вечного носителя информации, а если таковой и изобретут, то его можно просто потерять. Но если важные данные имеются у вас на двух или трех разных носителях (разные винчестеры, дискеты, CD и др.), то вероятность того, что все разом они выйдут из строя равна вероятности пожара. Чтобы защитить данные и от пожара, можно хранить их копии и дома, и на другом доступном Вам компьютере.
Перед записью данных для резервного копирования их целесообразно заархивировать - в этом случае они занимают меньше места. Используйте распространенные архиваторы, с помощью которых Вы могли бы разархивировать данные на чужом компьютере.
Текстовые документы, документы форматы HTML и некоторые другие при архивировании сжимаются хорошо. Некоторые графические данные (форматы gif, jpeg и др.), сжимаются плохо. Поэтому проверяйте, не занимает ли архив места больше, чем исходные данные.
Сделайте резервное копирование чем-то привычным для Вас. Выполняйте его, например, раз в месяц (или чаще). Не надейтесь на то, что Вы никогда не ошибетесь и безвозвратно не удалите что-то очень нужное (сами или кто-то случайно севший за Ваш компьютер). Не рассчитывайте, что Вас минует участь подавляющего большинства владельцев компьютеров - что-то когда-нибудь непременно «полетит», а не полетит, так отключат свет, произойдет перепад напряжения в сети и ваш винчестер сгорит вместе с сетевым фильтром.
В общем, я предупредила...
Помните, что обучение в очной аспирантуре идет Вам в трудовой стаж - государство ценит Вашу деятельность (хотя делает все, чтобы Вы этого не заподозрили). А юношам, к тому же, на период обучения предоставляется отсрочка от армии. По окончании аспирантуры, не забудьте добиться в отделе кадров учебного заведения, чтобы была сделана соответствующая запись в трудовой книжке. Правда, в настоящий момент при начислении пенсии эта часть трудового стажа не учитывается, но ведь до пенсии еще далеко, и все может измениться.
Конечно, приведенные советы и рекомендации по организации обучения в аспирантуре не являются обязательными. Возможно, у Вас есть свой план обучения, отличный от приведенного и более удобный для Вас. Главное - чтобы этот план позволил Вам успешно и с наименьшими переживаниями завершить обучение, написать и защитить диссертацию.
Если Вы обучаетесь на кафедре, где организация работы с аспирантами поставлена на должный уровень, некоторые рекомендации являются для Вас лишними. Однако, любопытно иногда узнать, в каких условиях учатся другие.
Elnur Azadxanov,
04-08-2009 20:14
(ссылка)
парадокс Батисты
Имя бразильского доктора Рандаса Хосе Вилела Батисты стало легендарным после создания уникального метода хирургического лечения больных, страдающих кардиомиопатией. Впервые он применил его в 1984 году – прооперировал обреченную пациентку с тяжелой сердечной недостаточностью. Больная, не имевшая никаких шансов на выздоровление, выписалась из больницы с явным улучшением здоровья. Во всем мире коллеги назвали эту операцию «парадоксом Батисты», но ее автору в родной стране запретили ее практиковать. Более того, на него завели уголовное дело «за опыты над людьми».
Только через 9 лет, чтобы спасти жизнь умирающему молодому человеку, Батиста решился нарушить запрет. К нему принесли умирающего 25-летнего шофера-дальнобойщика, заболевшего после укуса насекомого так называемым американским трипаносомозом, приводящим к развитию кардиомиопатии в течение нескольких недель. Тогда медицинский мир после долгого тщательного изучения результатов, которые получил Батиста, встал на защиту доктора и добился для него права оперировать.
В медицинской науке сегодня его метод лечения называется «операция Батисты» (научное название – ventricular volume reduction surgery – ремоделирование левого желудочка сердца). Сегодня Батиста – автор семи уникальных методов хирургического лечения. Однако получивший мировое признание доктор спустился со звездного Олимпа и отправился в бедную провинцию Амазонии, в маленький сельский госпиталь. Большинство его пациентов – бедные крестьяне с тяжелейшими формами сердечной недостаточности, при которых жизнь больному может спасти только пересадка сердца. Рассчитывать на нее эти больные не могут.
Всемирно известный доктор впервые приехал в Россию, в петербургский НИИ кардиологии, и провел четыре операции, абсолютно новые для российской кардиохирургии. Заведующий отделом хирургии сердца и сосудов НИИ, доктор медицинских наук Михаил Гордеев, оценил свое впечатление после этих операций так: «По-нашему, это – шок. Мы пока даже не можем предположить, что даст нам освоение этой технологии, но то, что это станет новым витком развития для кардиохирургии, – несомненно». Все операции доктор Батиста провел для петербуржцев бесплатно.
– Вы впервые приехали в Россию, а утверждаете, что чувствуете себя как дома. Почему?
– Мы живем в очень тесном мире, у меня четверо детей, и они наполовину русские, потому что у меня русская жена. В моем городе вообще много русских, среди них много моих друзей. Поэтому людей, с которыми я сейчас общаюсь, воспринимаю как родных.
Я приехал из бедной страны и вижу, что в России люди живут намного лучше, чем на моей родине. Но надеюсь, что и мои соотечественники будут жить так же хорошо.
– В чем заключается «парадокс Батисты»?
– Суть этого метода заключается в иссечении массы миокарда и уменьшении полости левого желудочка так называемого «большого сердца», то есть сердца, пораженного кардиомиопатией, не способного выполнять свои функции «кровяного насоса». При этом я уменьшаю размеры сердца не за счет иссечения рубцовых тканей, а за счет жизнеспособного миокарда, чтобы уменьшить камеру сердца. Удаленный кусочек даже продолжает биться в руке хирурга. А иссеченные сердца начинают сильнее сокращаться уже на операционном столе.
Дело в том, что у здорового человека сердце имеет стандартные размеры, у больного оно расширяется, чтобы компенсировать недостаточность сердечных сокращений. До определенного момента эта способность к компенсации человека спасает. Но потом расширение приводит к неизбежному ухудшению состояния больного. Причины развития кардиомиопатии, приводящей к увеличению полостей сердца до той стадии, когда оно уже не в состоянии выполнять свои функции, до конца так и не известны. Называются разные причины – от гипертониии и ишемической болезни сердца до вирусной инфекции и укусов насекомых. Единственным путем спасения пациентов на последней стадии сердечной недостаточности долгое время считалась трансплантация.
– Как получилось, что вы стали автором именно этих операций?
– Я просто подумал: почему бы не применить принципы физического закона Лапласа (французский математик XVII века) к сердечно-сосудистой системе человека? Если размеры сердца превышают его нормальные объемы, надо его сократить.
Между прочим, я родился в один день с Лапласом, только на 300 лет позже. В Бразилии думают, что его способности перешли ко мне, но я не верю в переселение душ.
А если серьезно, я 12 лет стажировался в США, Европе. Там очень хорошая аппаратура, высококлассное оборудование. В моей стране этого нет. Если бы вы посмотрели, с какими инструментами я работал! Они были похожи на некачественные инструменты стоматолога. К тому же их было мало. Я пришел к этому методу по самой банальной причине – от бедности. Парадокс в том, что чем беднее страна, тем больше возможностей для творчества и разработки новых методик. Потому что медики в нашей стране не обременены массой законов, которые страшно переступить. Однажды перед операцией в США администрация известной клиники попросила не готовить пациента к операции, потому что прежде им надо проконсультироваться с юристом. Когда я сказал, что в Бразилии юристов обычно едят, они не поняли моей шутки.
– Ваши оппоненты утверждают, что операции по иссечению сердца – не панацея, потому что дают только временный эффект.
– А в медицине, особенно в кардиологии, как известно, вообще нет такого понятия, как излечение. Во-первых, потому, что какую бы замечательную операцию ни выполнил хирург, она все равно сделана поздно. Во-вторых, даже самая удачная операция не лечит, а улучшает качество жизни человека. К примеру, стентирование или шунтирование тоже на время облегчают состояние больного: патологический процесс ведь продолжается.
Многие сегодня уповают на трансплантацию сердца. Однако не многие знают, что это замена одной болезни на другую. Не случайно в вашей стране собственно трансплантация стоит 100 тысяч долларов, а послеоперационная терапия, препятствующая отторжению трансплантированного органа, обходится в еще большую сумму. Я оперирую людей, которые либо уже находятся на реанимационной койке и жизни им отмерено несколько недель, либо состояние их здоровья таково, что они уже не могут выходить из дома и проживут максимум год. Говорить в таких ситуациях, что 5 лет нормальной жизни, подаренной им хирургом, – это временный эффект, не совсем правильно.
– Есть ли статистические данные, характеризующие продолжительность жизни ваших послеоперационных пациентов?
– У меня есть такие больные, которые после операции живут с хорошим качеством жизни 15 лет, а до операции стояли в очереди на трансплантацию. Дождались бы они ее, если в Бразилии эта операция доступна не более чем 1 проценту нуждающихся? (В России сейчас трансплантация сердца временно вообще не проводится – И.Б.). Прежде чем озвучить статистические данные, хочу напомнить, что речь идет о фактически безнадежных больных. Из них шансы покинуть живыми операционную имеют 95 процентов, из больницы выйдут 80 процентов. Через два года 60 процентов прооперированных больных будут живы, и если они проживут еще три года, то наступает стабилизация состояния и им гарантировано еще 10 лет жизни. При этом надо учесть, что операции в моей бедной клинике проводятся без современной аппаратуры, в том числе и без баллона контрапульсации, если бы я мог ее использовать, эффективность была бы значительно выше.
– Наши кардиохирурги говорят, что эта методика работает исключительно в ваших руках, то есть является авторским методом, поэтому они намерены применять ее в сочетании с другими, ставшими уже традиционными методами…
– Недавно я был в Индии, и мне задали там аналогичный вопрос: «Почему у других хирургов нет таких результатов, которые получаете вы?» Может быть, другие просто не знают, как это делать. Хотя я знаю докторов в Японии, Германии, Македонии, у которых результаты даже лучше моих. И в петербургском НИИ кардиологии они будут лучше, потому что здесь хорошее оборудование и здесь есть намного больше возможностей для наблюдения после операции. А ко мне однажды пришел на прием человек из джунглей через много лет после операции, о котором я думал как о давно умершем…
– Вы все время говорите о том, что у вас бедная клиника в бедном провинциальном городе. Но при этом спасаете множество людей…
– Бразилия – страна футбола. Поэтому у нас очень высоко оценивается умение работать в команде, если командной работы нет, то и результата не будет. Причем команда – это все участники процесса – от кардиохирурга до уборщицы. Доктора, о которых я говорил, учились у меня. И в своей клинике я тоже обучаю свою команду. В первую очередь средний медицинский персонал. Когда я рассказываю, как я нанимаю его на работу, в других странах люди недоверчиво смеются. Но это правда. Если у меня нет медсестры, я задаю вопрос уборщице: «Сколько будет дважды два?» И если она отвечает хотя бы «три» или «пять», значит, может заменить медсестру. Еще один тест – попадание иглой в апельсин 100 раз. Я считаю – если вскрикивает от боли больше 10 раз, значит, не сумеет быть медсестрой. Но в результате наша команда побеждает болезнь.
Наша клиника не может позволить себе образованных медсестер. Хотя в Бразилии есть 4–5 высококлассных клиник, где и средний медицинский персонал с образованием, и высокотехнологичные операции можно выполнять. Но я рад, что правительство направило меня в джунгли Амазонии, потому что я могу многое изменить не только в своем маленьком городе, у меня есть возможность заниматься творческим поиском и находить новые способы лечения, которые помогут людям в других странах справиться с болезнью. А там, в первоклассных клиниках, на все вопросы, касающиеся здоровья, есть готовые ответы. Сердечная недостаточность 4-й стадии? Значит, требуется трансплантация. В моей это невозможно, надо искать другой ответ.
– Почему, например, в США делают очень мало таких операций?
– В США медицина – это бизнес. К примеру, установка помпы для улучшения сокращений сердца стоит 1 миллион долларов, трансплантация – 0,5 миллион долларов, а операция Батисты – всего 30 тысяч долларов. В США такое лечение невыгодно.
– У нас кардиохирургия – особая область медицины, большая часть операций проводится за счет бюджетных средств. Но больных с кардиомиопатией не оперируют…
– Если нет способа лечения этих больных, то кардиологи и не направляют их к кардиохирургам. Если им что-то предложить, то станет понятно, как их много.
– Вы провели в нашем НИИ кардиологии четыре операции. Они были для вас обычными или сложными?
– Мы делали обычные операции по уменьшению больших сердец пациентам с ишемической болезнью. Они увеличились из-за последствий инфаркта миокарда. Ваши хирурги намереваются использовать этот метод одновременно с аортокоронарным шунтированием, что намного улучшит эффективность лечения этой группы больных, вернет эффективность сердечной машине.
Только через 9 лет, чтобы спасти жизнь умирающему молодому человеку, Батиста решился нарушить запрет. К нему принесли умирающего 25-летнего шофера-дальнобойщика, заболевшего после укуса насекомого так называемым американским трипаносомозом, приводящим к развитию кардиомиопатии в течение нескольких недель. Тогда медицинский мир после долгого тщательного изучения результатов, которые получил Батиста, встал на защиту доктора и добился для него права оперировать.
В медицинской науке сегодня его метод лечения называется «операция Батисты» (научное название – ventricular volume reduction surgery – ремоделирование левого желудочка сердца). Сегодня Батиста – автор семи уникальных методов хирургического лечения. Однако получивший мировое признание доктор спустился со звездного Олимпа и отправился в бедную провинцию Амазонии, в маленький сельский госпиталь. Большинство его пациентов – бедные крестьяне с тяжелейшими формами сердечной недостаточности, при которых жизнь больному может спасти только пересадка сердца. Рассчитывать на нее эти больные не могут.
Всемирно известный доктор впервые приехал в Россию, в петербургский НИИ кардиологии, и провел четыре операции, абсолютно новые для российской кардиохирургии. Заведующий отделом хирургии сердца и сосудов НИИ, доктор медицинских наук Михаил Гордеев, оценил свое впечатление после этих операций так: «По-нашему, это – шок. Мы пока даже не можем предположить, что даст нам освоение этой технологии, но то, что это станет новым витком развития для кардиохирургии, – несомненно». Все операции доктор Батиста провел для петербуржцев бесплатно.
– Вы впервые приехали в Россию, а утверждаете, что чувствуете себя как дома. Почему?
– Мы живем в очень тесном мире, у меня четверо детей, и они наполовину русские, потому что у меня русская жена. В моем городе вообще много русских, среди них много моих друзей. Поэтому людей, с которыми я сейчас общаюсь, воспринимаю как родных.
Я приехал из бедной страны и вижу, что в России люди живут намного лучше, чем на моей родине. Но надеюсь, что и мои соотечественники будут жить так же хорошо.
– В чем заключается «парадокс Батисты»?
– Суть этого метода заключается в иссечении массы миокарда и уменьшении полости левого желудочка так называемого «большого сердца», то есть сердца, пораженного кардиомиопатией, не способного выполнять свои функции «кровяного насоса». При этом я уменьшаю размеры сердца не за счет иссечения рубцовых тканей, а за счет жизнеспособного миокарда, чтобы уменьшить камеру сердца. Удаленный кусочек даже продолжает биться в руке хирурга. А иссеченные сердца начинают сильнее сокращаться уже на операционном столе.
Дело в том, что у здорового человека сердце имеет стандартные размеры, у больного оно расширяется, чтобы компенсировать недостаточность сердечных сокращений. До определенного момента эта способность к компенсации человека спасает. Но потом расширение приводит к неизбежному ухудшению состояния больного. Причины развития кардиомиопатии, приводящей к увеличению полостей сердца до той стадии, когда оно уже не в состоянии выполнять свои функции, до конца так и не известны. Называются разные причины – от гипертониии и ишемической болезни сердца до вирусной инфекции и укусов насекомых. Единственным путем спасения пациентов на последней стадии сердечной недостаточности долгое время считалась трансплантация.
– Как получилось, что вы стали автором именно этих операций?
– Я просто подумал: почему бы не применить принципы физического закона Лапласа (французский математик XVII века) к сердечно-сосудистой системе человека? Если размеры сердца превышают его нормальные объемы, надо его сократить.
Между прочим, я родился в один день с Лапласом, только на 300 лет позже. В Бразилии думают, что его способности перешли ко мне, но я не верю в переселение душ.
А если серьезно, я 12 лет стажировался в США, Европе. Там очень хорошая аппаратура, высококлассное оборудование. В моей стране этого нет. Если бы вы посмотрели, с какими инструментами я работал! Они были похожи на некачественные инструменты стоматолога. К тому же их было мало. Я пришел к этому методу по самой банальной причине – от бедности. Парадокс в том, что чем беднее страна, тем больше возможностей для творчества и разработки новых методик. Потому что медики в нашей стране не обременены массой законов, которые страшно переступить. Однажды перед операцией в США администрация известной клиники попросила не готовить пациента к операции, потому что прежде им надо проконсультироваться с юристом. Когда я сказал, что в Бразилии юристов обычно едят, они не поняли моей шутки.
– Ваши оппоненты утверждают, что операции по иссечению сердца – не панацея, потому что дают только временный эффект.
– А в медицине, особенно в кардиологии, как известно, вообще нет такого понятия, как излечение. Во-первых, потому, что какую бы замечательную операцию ни выполнил хирург, она все равно сделана поздно. Во-вторых, даже самая удачная операция не лечит, а улучшает качество жизни человека. К примеру, стентирование или шунтирование тоже на время облегчают состояние больного: патологический процесс ведь продолжается.
Многие сегодня уповают на трансплантацию сердца. Однако не многие знают, что это замена одной болезни на другую. Не случайно в вашей стране собственно трансплантация стоит 100 тысяч долларов, а послеоперационная терапия, препятствующая отторжению трансплантированного органа, обходится в еще большую сумму. Я оперирую людей, которые либо уже находятся на реанимационной койке и жизни им отмерено несколько недель, либо состояние их здоровья таково, что они уже не могут выходить из дома и проживут максимум год. Говорить в таких ситуациях, что 5 лет нормальной жизни, подаренной им хирургом, – это временный эффект, не совсем правильно.
– Есть ли статистические данные, характеризующие продолжительность жизни ваших послеоперационных пациентов?
– У меня есть такие больные, которые после операции живут с хорошим качеством жизни 15 лет, а до операции стояли в очереди на трансплантацию. Дождались бы они ее, если в Бразилии эта операция доступна не более чем 1 проценту нуждающихся? (В России сейчас трансплантация сердца временно вообще не проводится – И.Б.). Прежде чем озвучить статистические данные, хочу напомнить, что речь идет о фактически безнадежных больных. Из них шансы покинуть живыми операционную имеют 95 процентов, из больницы выйдут 80 процентов. Через два года 60 процентов прооперированных больных будут живы, и если они проживут еще три года, то наступает стабилизация состояния и им гарантировано еще 10 лет жизни. При этом надо учесть, что операции в моей бедной клинике проводятся без современной аппаратуры, в том числе и без баллона контрапульсации, если бы я мог ее использовать, эффективность была бы значительно выше.
– Наши кардиохирурги говорят, что эта методика работает исключительно в ваших руках, то есть является авторским методом, поэтому они намерены применять ее в сочетании с другими, ставшими уже традиционными методами… – Недавно я был в Индии, и мне задали там аналогичный вопрос: «Почему у других хирургов нет таких результатов, которые получаете вы?» Может быть, другие просто не знают, как это делать. Хотя я знаю докторов в Японии, Германии, Македонии, у которых результаты даже лучше моих. И в петербургском НИИ кардиологии они будут лучше, потому что здесь хорошее оборудование и здесь есть намного больше возможностей для наблюдения после операции. А ко мне однажды пришел на прием человек из джунглей через много лет после операции, о котором я думал как о давно умершем…
– Вы все время говорите о том, что у вас бедная клиника в бедном провинциальном городе. Но при этом спасаете множество людей…
– Бразилия – страна футбола. Поэтому у нас очень высоко оценивается умение работать в команде, если командной работы нет, то и результата не будет. Причем команда – это все участники процесса – от кардиохирурга до уборщицы. Доктора, о которых я говорил, учились у меня. И в своей клинике я тоже обучаю свою команду. В первую очередь средний медицинский персонал. Когда я рассказываю, как я нанимаю его на работу, в других странах люди недоверчиво смеются. Но это правда. Если у меня нет медсестры, я задаю вопрос уборщице: «Сколько будет дважды два?» И если она отвечает хотя бы «три» или «пять», значит, может заменить медсестру. Еще один тест – попадание иглой в апельсин 100 раз. Я считаю – если вскрикивает от боли больше 10 раз, значит, не сумеет быть медсестрой. Но в результате наша команда побеждает болезнь.
Наша клиника не может позволить себе образованных медсестер. Хотя в Бразилии есть 4–5 высококлассных клиник, где и средний медицинский персонал с образованием, и высокотехнологичные операции можно выполнять. Но я рад, что правительство направило меня в джунгли Амазонии, потому что я могу многое изменить не только в своем маленьком городе, у меня есть возможность заниматься творческим поиском и находить новые способы лечения, которые помогут людям в других странах справиться с болезнью. А там, в первоклассных клиниках, на все вопросы, касающиеся здоровья, есть готовые ответы. Сердечная недостаточность 4-й стадии? Значит, требуется трансплантация. В моей это невозможно, надо искать другой ответ.
– Почему, например, в США делают очень мало таких операций?
– В США медицина – это бизнес. К примеру, установка помпы для улучшения сокращений сердца стоит 1 миллион долларов, трансплантация – 0,5 миллион долларов, а операция Батисты – всего 30 тысяч долларов. В США такое лечение невыгодно.
– У нас кардиохирургия – особая область медицины, большая часть операций проводится за счет бюджетных средств. Но больных с кардиомиопатией не оперируют…
– Если нет способа лечения этих больных, то кардиологи и не направляют их к кардиохирургам. Если им что-то предложить, то станет понятно, как их много.
– Вы провели в нашем НИИ кардиологии четыре операции. Они были для вас обычными или сложными?
– Мы делали обычные операции по уменьшению больших сердец пациентам с ишемической болезнью. Они увеличились из-за последствий инфаркта миокарда. Ваши хирурги намереваются использовать этот метод одновременно с аортокоронарным шунтированием, что намного улучшит эффективность лечения этой группы больных, вернет эффективность сердечной машине.
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 16:15
(ссылка)
Скончался отец кардиохирургии Майкл Дебейки
Майкл Дебейки. Фото medicina.ru
Скончался отец кардиохирургии Майкл Дебейки
14 июля 2008 | 10:57
ПодробностиПо материалам: Русская служба Би-би-си
Скончался американский врач Майкл Дебейки - один из основоположников современной кардиохирургии, создатель метода аортокоронарного шунтирования.
По сообщениям, он умер в пятницу вечером. Ему было 99 лет.
Два года назад кардиохирургу была проведена операция на сердце по его собственной методике.
Разработанные им методы хирургического лечения сердечно-сосудистых заболеваний продлили жизнь сотням тысяч больных во всем мире.
Среди пациентов Дебейки были многие лидеры стран мира и знаменитости. Его пациентом был также российский президент Борис Ельцин.
"Благодаря славе доктора Дебейки, через нашу больницу прошло много людей, и он всех их лечил. Среди них были главы государств, артисты, бизнесмены и президенты, а также простые люди, не имеющие ни титулов, ни денег", - заявил президент Методистской больницы Хьюстона Рон Гротто.
"Он многим помог вылечиться и оставил наследие, которое будут помнить будущие поколения", - добавил он.
Майкл Дебейки был пионером работ по созданию искусственного сердца и аппаратов, поддерживающих работу сердца пациентов, ожидающих пересадки. Он участвовал в создании нескольких десятков медицинских инструментов и аппаратов.
Среди них был насос, используемый в аппаратах поддержания сердечной деятельности, благодаря которым хирурги получили возможность проводить операции на открытом сердце.
Elnur Azadxanov,
24-12-2008 17:58
(ссылка)
тромболитическая терапия или коронарная интервенция
Острый инфаркт миокарда: тромболитическая терапия или коронарная интервенция
Французский драматург румынского происхождения Эжен Ионеско (1912-1994) в возрасте 82 лет, находясь на больничной койке и ожидая диагноза, изрек: «Медицина – это искусство делать выводы о симптомах болезни на основании причин смерти». По-видимому, он не знал, что В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско поняли это намного раньше, впервые описав прижизненный тромбоз коронарных артерий, известный сегодня любому врачу своим грозным клиническим проявлением – инфарктом миокарда.
«Решенные и проблемные вопросы в лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» – с таким докладом выступил заведующий отделением интенсивной терапии Одесской городской клинической больницы №3, кандидат медицинских наук Борис Иванович Голобородько на научно-практической конференции «Фундаментальные вопросы профилактики и лечения атеротромбоза», которая состоялась 1 июня 2006 года в Донецке.
– Начинать разговор об остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда следует с патофизиологии. Известно, что процесс развития атеросклеротической бляшки длится четыре декады. Процесс инициируется и поддерживается эндотелиальной дисфункцией; в течение первой декады в интиму сосудов мигрируют моноциты, которые становятся агрессивными пенистыми клетками; во второй – происходит формирование жировых полосок за счет отложения липидов; в третьей – отмечается промежуточное повреждение эндотелия и образование атеромы; в четвертой – в процесс вовлекаются гладкомышечные клетки и коллаген и образуется стабильная фиброзная бляшка с липидным ядром. Дестабилизация бляшки рано или поздно приводит к ее разрыву, который и становится основной причиной сердечно-сосудистых катастроф.
Острый коронарный синдром – это ряд кардиологических расстройств, связанных с тромбозом коронарных артерий. В порядке возрастания тяжести это: нестабильная стенокардия, не-Q-инфаркт миокарда, острый Q-инфакт миокарда и внезапная коронарная смерть.
Заподозрить ОКС позволяет интенсивная боль в груди, которая возникает как при нестабильной стенокардии без элевации сегмента ST, так и при ИМ. Это разные клинические проявления одного патологического процесса, требующие дифференцированных подходов к лечению.
При ОКС со стойким подъемом сегмента ST, согласно рекомендациям рабочей группы ЕКО (2000), которые не изменились и по сей день, существуют два основных направления помощи больным – тромболизис и ангиопластика либо их сочетание.
Для того чтобы понимать суть проблемы, необходимо рассмотреть цель ургентной помощи при ОИМ. Это – достижение проходимости обусловившей инфаркт коронарной артерии (ОИКА) в кратчайшие сроки. Ангиографическая оценка проходимости коронарных артерий и восстановления перфузии крови включает четыре градации. Самая полная проходимость – градация TIMI-ІІІ, когда все русло обусловившей инфаркт артерии очень быстро и полностью заполняется кровью. TIMI-ІІ отличается от TIMI-ІІІ лишь несколько меньшей скоростью заполнения артерии кровью. TIMI-0 означает полную непроходимость артерии, TIMI-І – практически то же самое.
Сегодня, когда все больше врачей получают доступ к ангиографическому методу исследования, следует развеять иллюзии относительно корреляции частоты развития ИМ со степенью стеноза коронарных артерий вследствие атеросклеротического их поражения. Анализ данных четырех исследований с участием около 200 пациентов с ИМ, показал, что наивысший риск развития окклюзии коронарной артерии и возникновения ИМ (68%) характерен для пациентов, у которых стеноз обусловившей инфаркт артерии выражен менее чем наполовину. При 50-70% стенозе риск ИМ составил 18%, при перекрытии артериального просвета больше чем на 70% – лишь 14%. Таким образом, основным патофизиологическим компонентом ИМ является тромбоз, а не стеноз артерии сам по себе.
Какой способ экстренной помощи при ОКС лучше: инвазивный или медикаментозный? Мнения ученых в этом вопросе расходятся. Наиболее эффективным способом помощи при ИМ остается чрескожная коронарная ангиопластика с последующим стентированием. К сожалению, возможность ургентного выполнения этих манипуляций практически отсутствует в Украине.
Фармакологический подход к терапии ИМ охарактеризовал отец медицины – Гиппократ (ок. 460-370 до н. э.): «При самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные». Возможности современной фармакотерапии при ИМ изучены достаточно хорошо, поскольку проблема эта очень актуальна. Во многих исследованиях показано, что тромболизис способен снижать риск смерти больных, перенесших острый ИМ, на 50%, антитромбоцитарные средства – на 23%, бета-адреноблокаторы – на 20%, ингибиторы АПФ, по разным данным, – на 7-27%, статины – на 22-30%.
При адекватном выборе компонентов тромболитической терапии эффективность медикаментозного лечения не уступает эффективности коронарных интервенций. В самом начале внедрения метода тромболизиса, когда в основном в клинической практике применяли стрептокиназу и лишь изредка альтеплазу, частоту открытия ОИКА регистрировали по данным метаанализа в 60% случаев, тогда как после проведения ангиопластики этот показатель находился на уровне около 90%. Но эволюция продолжалась, и появилась тенектеплаза. Это – активатор плазминогена с возможностью внутривенного болюсного введения в течение 10 с и с периодом полувыведения из организма 20 мин, в дозе 40 мг тенектеплаза обеспечивает проходимость ОИКА на 90-й минуте в 88,2% случаев, при этом в 65,8% случаев была достигнута проходимость ТІМІ-ІІІ, в 22,4% – ТІМІ-ІІ, что сравнимо с результативностью интервенционных вмешательств.
Идеальный лекарственный препарат должен обеспечивать максимальную клиническую эффективность при минимальном риске побочных явлений.
При проведении фибринолитической терапии самым грозным осложнением остаются внутричерепные кровоизлияния. Практически все фибринолитики, от стрептокиназы до тенектеплазы, в разных исследованиях показали увеличение риска геморрагий менее чем на 1%. Еще одно нежелательное явление при фибринолитической терапии – ретромбоз, который возникает вследствие обнажения тромбогенной поверхности, освобождения тромбина из тромба и прокоагулянтного эффекта плазминемии. Исследования HART, (S. Bleich et al., 1990), ECSG-6 (De Bono et al., 1992) показали, что добавление к фибринолитической терапии антикоагулянта – нефракционированного гепарина – способствовало значительному и достоверному увеличению частоты проходимости ОИКА, по сравнению с группой больных, у которых гепарин не применяли.
Следует помнить, что применение нефракционированного гепарина требует тщательного контроля состояния гемостаза, иначе можно получить кровотечение или ретромбоз. При непрерывной 48-часовой инфузии гепарина единственным методом контроля является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого не должны выходить за рамки 50-70 с. При АЧТВ меньше или больше этих значений резко возрастает риск смерти в течение 12 ч от начала проведения гепаринотерапии.
Все низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином (НФГ). Это и простота применения, и большая биодоступность, и более полное открытие ОИКА, и меньший риск реинфарктов, по данным множества исследований. В отличие от нефракционированных гепаринов, все НМГ практически в одинаковой степени способны дополнительно активировать тканевой плазминоген. Таким образом, назначая НМГ на фоне фибринолитической терапии, можно создать условия для дальнейшего лизиса остатка тромба.
Рекомендации по антикоагулянтной терапии при ОКС без элевации ST достаточно хорошо проработаны Европейским обществом кардиологов, они перекликаются с американскими согласительными документами и предписывают применение в данной ситуации низкомолекулярных гепаринов, а именно эноксапарина и дальтепарина. Другие НМГ при ОКС без элевации ST не рекомендованы.
Актуальной сегодня остается проблема выбора антикоагулянтов, которые будут применяться в комбинации с фибринолитиками или без них при ОКС с подъемом сегмента ST.
Возможности адъювантной антикоагулянтной терапии с применением НМГ на фоне тромболизиса (кальципарин, надропарин, фраксипарин, эноксапарин в сочетании с такими фибринолитиками, как стрептокиназа, тенектеплаза) при ОИМ изучены во многих исследованиях. Например, в исследовании АSSЕNT-3 эноксапарин использовали в сочетании с тенектеплазой на догоспитальном этапе, таким образом был сэкономлен в среднем 1 час времени до проведения тромболизиса. Такая комбинация достоверно снижала частоту ишемических осложнений во всех группах пациентов с ОИМ в сравнении с сочетанием тенектеплазы и НФГ, при этом частота геморрагических осложнений не увеличивалась. Профиль эффективности и безопасности в сочетании с простотой использования свидетельствуют о том, что реперфузия тенектеплазой и эноксапарином является методом выбора при проведении тромболизиса. Ошибкой исследования ASSENT-3 был неадекватный выбор дозы эноксапарина у пациентов пожилого возраста, поэтому у них увеличилась частота внутричерепных геморрагий.
В исследовании ASSENT PLUS изучали возможности применения в качестве вспомогательной терапии при тромболизисе альтеплазой низкомолекулярного гепарина дальтепарина, его сравнивали с нефракционированным гепарином. Первичная конечная точка – проходимость ОИКА TIMI-ІІІ – незначительно, но отличалась между группами дальтепарина и НФГ (69,3% против 62,5% соответственно, p=0,163). Различия в пользу дальтепарина по частоте открытия ОИКА оказались несколько более выраженными при учете проходимости TIMI ІІ-ІІІ (p = 0,016). Объединенная конечная точка TIMI 0-І или тромбоз реже наступали в группе дальтепарина, чем НФГ (27,9 против 42,0%; p=0,003).
Окончательный ответ на вопрос о эффективности эноксапарина и НФГ при тромболизисе у пациентов с острым Q-ИМ, длящимся менее 6 часов, призвано было дать двойное слепое исследование EXTRACT-TIMI 25. Всем больным сразу после госпитализации назначали аспирин и проводили терапию разными тромболитическими агентами, после чего пациентов разделяли на группы, в которых применяли эноксапарин и НФГ. Первичная оценка эффективности и безопасности, проведенная на 30-й день терапии, показала, что применение эноксапарина в течение срока госпитализации (в среднем 7 суток) действительно имеет преимущество перед стандартной стратегией 48-часовой инфузии НФГ. Оно выразилось в предотвращении 15 нефатальных реинфарктов, 7 эпизодов срочной реваскуляризации и 6 летальных исходов на каждые 1000 пациентов в течение 30 суток. Использование эноксапарина сопровождалось развитием дополнительных в сравнении с НФГ четырех случаев нефатальных больших кровотечений.
Наконец, группой авторов было проведено первое проспективное исследование, в котором дана сравнительная оценка влияния двух НМГ, дальтепарина и эноксапарина, на показатели гемостаза и фактор Виллебранда у пациентов с нестабильной стенокардией и ОИМ.
Интересно, что многоцентровых сравнительных клинических исследований в этом направлении еще не проводилось. По влиянию на фактор Виллебранда в этом прямом проспективном сравнении эноксапарин и дальтепарин достоверно не отличались, как и по способности образования тромбина и показателям системной активации плазмина. Как эноксапарин, так и дальтепарин способны без применения фибринолитических препаратов, почти в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, активировать тканевой плазминоген.
В исследовании OASIS-5 у больных с ИМ без подъема сегмента ST сравнивали эноксапарин с еще одним перспективным антикоагулянтом – ингибитором фактора Xа фондапаринуксом. Оказалось, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST фондапаринукс столь же эффективен в краткосрочной (до 9 суток) профилактике основных ишемических событий, как и эноксапарин. Однако использование фондапаринукса было связано со значительным снижением риска больших (примерно в 2 раза) и малых кровотечений (на две трети), что, как полагают авторы, привело к отсроченному уменьшению заболеваемости и смертности.
Исследователи пришли к выводу, что применение фондапаринукса в остром периоде ОКС предпочтительнее антикоагулянтной терапии.
Эффективность фондапаринукса у больных ИМ с подъемом сегмента ST изучали в исследовании OASIS-6, и предварительные результаты показали, что фондапаринукс, в сравнении со стандартной терапией НФГ, позволил снизить смертность и частоту реинфарктов без увеличения риска кровотечений. Результаты этих двух исследований заставляют обратить на фондапаринукс особое внимание в плане применения этого антикоагулянта в комплексной терапии ОИМ с элевацией сегмента ST.
Отдельно хотелось бы остановиться на возможностях догоспитального тромболизиса. Время от начала ОКС до начала терапии – независимый фактор риска, влияющий на исход заболевания в гораздо большей степени, чем выбор препаратов для тромболитической и антикоагулянтной терапии. Это подтверждают сухие цифры статистики. Если тромболизис проводится в течение первого часа от начала ИМ, мы имеем возможность дополнительно сохранить 65 жизней на 1000 пациентов; если терапию начинать между первым и вторым часом, число больных, получающих дополнительный шанс на жизнь, составляет 37; если же тромболизис проводится между 7 и 12 часами от начала ИМ – лишь 20 человек. В некоторых зарубежных исследованиях показано, что догоспитальный тромболизис позволяет сократить время от звонка врачу до проведения терапии до 50 минут. Для пациентов, получивших тромболизис в стационаре после госпитализации, этот временной интервал составил в среднем 2 часа для больных из сельской местности и почти полтора часа – для городских пациентов. Догоспитальный тромболизис позволяет 66% пациентов, нуждающихся в нем, провести его в первые 2 часа от начала клинических проявлений ОИМ. Для сравнения, тромболизис после госпитализации в течение того же времени проводится лишь 28% нуждающихся в нем больных.
В нашей стране, как обычно, все преграды на пути становления тромболизиса в основном административные. По нашим данным, лишь 22% больных с ОИМ госпитализируются в течение первых 6 часов от начала заболевания. Большинство пациентов (64%) поступают в стационар по прошествии суток от начала ОИМ. Среди потенциальных кандидатов на тромболитическую терапию часть пациентов имеет к ней противопоказания, в итоге тромболизис проводится в среднем у 63% пациентов, которые «успели втиснуться» в терапевтическое окно. К сожалению, организационные вопросы, касающиеся своевременности оказания помощи больным с ОИМ, выходят за рамки компетенции кардиологов и терапевтов, занимающихся лечебной работой. Специалистов можно обучить и новым методам диагностики, и новым методам лечения, но если страдает организация медицинской помощи, специалист не виноват.
Пути сокращения времени от начала ИМ до проведения тромболитической терапии или коронарной интервенции носят прежде всего организационный характер. Это – широкое медицинское просвещение населения с целью уменьшения времени до обращения за помощью; использование догоспитального тромболизиса, незамедлительное проведение тромболитической терапии сразу после госпитализации и подтверждения диагноза; использование чрескожной коронарной ангиопластики после неэффективного тромболизиса и без него в качестве первичной помощи.
Хотелось бы напомнить врачам о необходимости тщательно взвешивать потенциальные пользу и риск при проведении тромболитической терапии. Хотя риск развития инсульта при проведении ТЛТ составляет менее 1%, а риск смерти при ИМ можно снизить почти на 50%, следует помнить об абсолютных и относительных противопоказаниях.
Опыт применения тромболизиса у 510 пациентов с ОИМ на базе отделения интенсивной терапии клинической больницы №3 г. Одессы показал существенное снижение частоты тяжелых осложнений заболевания, по сравнению с группой пациентов, которым тромболизис не проводили (n=616). На фоне тромболитической терапии более чем в 2 раза реже регистрировали AV-блокады и фибрилляции желудочков; почти в 3 раза реже развивались кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность и рецидив ИМ; в 3 раза снижалась летальность. На фоне ТЛТ регистрировалось недостоверное увеличение числа малых кровотечений, а также аллергических реакций, большинство из которых были связаны с использованием стрептокиназы.
И все же, тромболизис и коронарная интервенция – конфликт или дополнение? По всей видимости, в обозримом будущем кардиологам все чаще придется пользоваться термином «фармакоинвазивная терапия», подразумевающим удачное сочетание интервенционного и терапевтического подходов к лечению ОКС. В первую очередь это означает необходимость широкого внедрения догоспитального тромболизиса. Алгоритм неотложной помощи при ОИМ должен выглядеть так: в кратчайшее время после госпитализации проводится коронароангиография, по результатам которой либо выполняется чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (при недостаточной степени открытия ОИКА после тромболизиса), либо продолжается терапевтическое ведение пациента.
Французский драматург румынского происхождения Эжен Ионеско (1912-1994) в возрасте 82 лет, находясь на больничной койке и ожидая диагноза, изрек: «Медицина – это искусство делать выводы о симптомах болезни на основании причин смерти». По-видимому, он не знал, что В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско поняли это намного раньше, впервые описав прижизненный тромбоз коронарных артерий, известный сегодня любому врачу своим грозным клиническим проявлением – инфарктом миокарда.
«Решенные и проблемные вопросы в лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» – с таким докладом выступил заведующий отделением интенсивной терапии Одесской городской клинической больницы №3, кандидат медицинских наук Борис Иванович Голобородько на научно-практической конференции «Фундаментальные вопросы профилактики и лечения атеротромбоза», которая состоялась 1 июня 2006 года в Донецке.
– Начинать разговор об остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда следует с патофизиологии. Известно, что процесс развития атеросклеротической бляшки длится четыре декады. Процесс инициируется и поддерживается эндотелиальной дисфункцией; в течение первой декады в интиму сосудов мигрируют моноциты, которые становятся агрессивными пенистыми клетками; во второй – происходит формирование жировых полосок за счет отложения липидов; в третьей – отмечается промежуточное повреждение эндотелия и образование атеромы; в четвертой – в процесс вовлекаются гладкомышечные клетки и коллаген и образуется стабильная фиброзная бляшка с липидным ядром. Дестабилизация бляшки рано или поздно приводит к ее разрыву, который и становится основной причиной сердечно-сосудистых катастроф.
Острый коронарный синдром – это ряд кардиологических расстройств, связанных с тромбозом коронарных артерий. В порядке возрастания тяжести это: нестабильная стенокардия, не-Q-инфаркт миокарда, острый Q-инфакт миокарда и внезапная коронарная смерть.
Заподозрить ОКС позволяет интенсивная боль в груди, которая возникает как при нестабильной стенокардии без элевации сегмента ST, так и при ИМ. Это разные клинические проявления одного патологического процесса, требующие дифференцированных подходов к лечению.
При ОКС со стойким подъемом сегмента ST, согласно рекомендациям рабочей группы ЕКО (2000), которые не изменились и по сей день, существуют два основных направления помощи больным – тромболизис и ангиопластика либо их сочетание.
Для того чтобы понимать суть проблемы, необходимо рассмотреть цель ургентной помощи при ОИМ. Это – достижение проходимости обусловившей инфаркт коронарной артерии (ОИКА) в кратчайшие сроки. Ангиографическая оценка проходимости коронарных артерий и восстановления перфузии крови включает четыре градации. Самая полная проходимость – градация TIMI-ІІІ, когда все русло обусловившей инфаркт артерии очень быстро и полностью заполняется кровью. TIMI-ІІ отличается от TIMI-ІІІ лишь несколько меньшей скоростью заполнения артерии кровью. TIMI-0 означает полную непроходимость артерии, TIMI-І – практически то же самое.
Сегодня, когда все больше врачей получают доступ к ангиографическому методу исследования, следует развеять иллюзии относительно корреляции частоты развития ИМ со степенью стеноза коронарных артерий вследствие атеросклеротического их поражения. Анализ данных четырех исследований с участием около 200 пациентов с ИМ, показал, что наивысший риск развития окклюзии коронарной артерии и возникновения ИМ (68%) характерен для пациентов, у которых стеноз обусловившей инфаркт артерии выражен менее чем наполовину. При 50-70% стенозе риск ИМ составил 18%, при перекрытии артериального просвета больше чем на 70% – лишь 14%. Таким образом, основным патофизиологическим компонентом ИМ является тромбоз, а не стеноз артерии сам по себе.
Какой способ экстренной помощи при ОКС лучше: инвазивный или медикаментозный? Мнения ученых в этом вопросе расходятся. Наиболее эффективным способом помощи при ИМ остается чрескожная коронарная ангиопластика с последующим стентированием. К сожалению, возможность ургентного выполнения этих манипуляций практически отсутствует в Украине.
Фармакологический подход к терапии ИМ охарактеризовал отец медицины – Гиппократ (ок. 460-370 до н. э.): «При самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные». Возможности современной фармакотерапии при ИМ изучены достаточно хорошо, поскольку проблема эта очень актуальна. Во многих исследованиях показано, что тромболизис способен снижать риск смерти больных, перенесших острый ИМ, на 50%, антитромбоцитарные средства – на 23%, бета-адреноблокаторы – на 20%, ингибиторы АПФ, по разным данным, – на 7-27%, статины – на 22-30%.
При адекватном выборе компонентов тромболитической терапии эффективность медикаментозного лечения не уступает эффективности коронарных интервенций. В самом начале внедрения метода тромболизиса, когда в основном в клинической практике применяли стрептокиназу и лишь изредка альтеплазу, частоту открытия ОИКА регистрировали по данным метаанализа в 60% случаев, тогда как после проведения ангиопластики этот показатель находился на уровне около 90%. Но эволюция продолжалась, и появилась тенектеплаза. Это – активатор плазминогена с возможностью внутривенного болюсного введения в течение 10 с и с периодом полувыведения из организма 20 мин, в дозе 40 мг тенектеплаза обеспечивает проходимость ОИКА на 90-й минуте в 88,2% случаев, при этом в 65,8% случаев была достигнута проходимость ТІМІ-ІІІ, в 22,4% – ТІМІ-ІІ, что сравнимо с результативностью интервенционных вмешательств.
Идеальный лекарственный препарат должен обеспечивать максимальную клиническую эффективность при минимальном риске побочных явлений.
При проведении фибринолитической терапии самым грозным осложнением остаются внутричерепные кровоизлияния. Практически все фибринолитики, от стрептокиназы до тенектеплазы, в разных исследованиях показали увеличение риска геморрагий менее чем на 1%. Еще одно нежелательное явление при фибринолитической терапии – ретромбоз, который возникает вследствие обнажения тромбогенной поверхности, освобождения тромбина из тромба и прокоагулянтного эффекта плазминемии. Исследования HART, (S. Bleich et al., 1990), ECSG-6 (De Bono et al., 1992) показали, что добавление к фибринолитической терапии антикоагулянта – нефракционированного гепарина – способствовало значительному и достоверному увеличению частоты проходимости ОИКА, по сравнению с группой больных, у которых гепарин не применяли.
Следует помнить, что применение нефракционированного гепарина требует тщательного контроля состояния гемостаза, иначе можно получить кровотечение или ретромбоз. При непрерывной 48-часовой инфузии гепарина единственным методом контроля является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого не должны выходить за рамки 50-70 с. При АЧТВ меньше или больше этих значений резко возрастает риск смерти в течение 12 ч от начала проведения гепаринотерапии.
Все низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином (НФГ). Это и простота применения, и большая биодоступность, и более полное открытие ОИКА, и меньший риск реинфарктов, по данным множества исследований. В отличие от нефракционированных гепаринов, все НМГ практически в одинаковой степени способны дополнительно активировать тканевой плазминоген. Таким образом, назначая НМГ на фоне фибринолитической терапии, можно создать условия для дальнейшего лизиса остатка тромба.
Рекомендации по антикоагулянтной терапии при ОКС без элевации ST достаточно хорошо проработаны Европейским обществом кардиологов, они перекликаются с американскими согласительными документами и предписывают применение в данной ситуации низкомолекулярных гепаринов, а именно эноксапарина и дальтепарина. Другие НМГ при ОКС без элевации ST не рекомендованы.
Актуальной сегодня остается проблема выбора антикоагулянтов, которые будут применяться в комбинации с фибринолитиками или без них при ОКС с подъемом сегмента ST.
Возможности адъювантной антикоагулянтной терапии с применением НМГ на фоне тромболизиса (кальципарин, надропарин, фраксипарин, эноксапарин в сочетании с такими фибринолитиками, как стрептокиназа, тенектеплаза) при ОИМ изучены во многих исследованиях. Например, в исследовании АSSЕNT-3 эноксапарин использовали в сочетании с тенектеплазой на догоспитальном этапе, таким образом был сэкономлен в среднем 1 час времени до проведения тромболизиса. Такая комбинация достоверно снижала частоту ишемических осложнений во всех группах пациентов с ОИМ в сравнении с сочетанием тенектеплазы и НФГ, при этом частота геморрагических осложнений не увеличивалась. Профиль эффективности и безопасности в сочетании с простотой использования свидетельствуют о том, что реперфузия тенектеплазой и эноксапарином является методом выбора при проведении тромболизиса. Ошибкой исследования ASSENT-3 был неадекватный выбор дозы эноксапарина у пациентов пожилого возраста, поэтому у них увеличилась частота внутричерепных геморрагий.
В исследовании ASSENT PLUS изучали возможности применения в качестве вспомогательной терапии при тромболизисе альтеплазой низкомолекулярного гепарина дальтепарина, его сравнивали с нефракционированным гепарином. Первичная конечная точка – проходимость ОИКА TIMI-ІІІ – незначительно, но отличалась между группами дальтепарина и НФГ (69,3% против 62,5% соответственно, p=0,163). Различия в пользу дальтепарина по частоте открытия ОИКА оказались несколько более выраженными при учете проходимости TIMI ІІ-ІІІ (p = 0,016). Объединенная конечная точка TIMI 0-І или тромбоз реже наступали в группе дальтепарина, чем НФГ (27,9 против 42,0%; p=0,003).
Окончательный ответ на вопрос о эффективности эноксапарина и НФГ при тромболизисе у пациентов с острым Q-ИМ, длящимся менее 6 часов, призвано было дать двойное слепое исследование EXTRACT-TIMI 25. Всем больным сразу после госпитализации назначали аспирин и проводили терапию разными тромболитическими агентами, после чего пациентов разделяли на группы, в которых применяли эноксапарин и НФГ. Первичная оценка эффективности и безопасности, проведенная на 30-й день терапии, показала, что применение эноксапарина в течение срока госпитализации (в среднем 7 суток) действительно имеет преимущество перед стандартной стратегией 48-часовой инфузии НФГ. Оно выразилось в предотвращении 15 нефатальных реинфарктов, 7 эпизодов срочной реваскуляризации и 6 летальных исходов на каждые 1000 пациентов в течение 30 суток. Использование эноксапарина сопровождалось развитием дополнительных в сравнении с НФГ четырех случаев нефатальных больших кровотечений.
Наконец, группой авторов было проведено первое проспективное исследование, в котором дана сравнительная оценка влияния двух НМГ, дальтепарина и эноксапарина, на показатели гемостаза и фактор Виллебранда у пациентов с нестабильной стенокардией и ОИМ.
Интересно, что многоцентровых сравнительных клинических исследований в этом направлении еще не проводилось. По влиянию на фактор Виллебранда в этом прямом проспективном сравнении эноксапарин и дальтепарин достоверно не отличались, как и по способности образования тромбина и показателям системной активации плазмина. Как эноксапарин, так и дальтепарин способны без применения фибринолитических препаратов, почти в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, активировать тканевой плазминоген.
В исследовании OASIS-5 у больных с ИМ без подъема сегмента ST сравнивали эноксапарин с еще одним перспективным антикоагулянтом – ингибитором фактора Xа фондапаринуксом. Оказалось, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST фондапаринукс столь же эффективен в краткосрочной (до 9 суток) профилактике основных ишемических событий, как и эноксапарин. Однако использование фондапаринукса было связано со значительным снижением риска больших (примерно в 2 раза) и малых кровотечений (на две трети), что, как полагают авторы, привело к отсроченному уменьшению заболеваемости и смертности.
Исследователи пришли к выводу, что применение фондапаринукса в остром периоде ОКС предпочтительнее антикоагулянтной терапии.
Эффективность фондапаринукса у больных ИМ с подъемом сегмента ST изучали в исследовании OASIS-6, и предварительные результаты показали, что фондапаринукс, в сравнении со стандартной терапией НФГ, позволил снизить смертность и частоту реинфарктов без увеличения риска кровотечений. Результаты этих двух исследований заставляют обратить на фондапаринукс особое внимание в плане применения этого антикоагулянта в комплексной терапии ОИМ с элевацией сегмента ST.
Отдельно хотелось бы остановиться на возможностях догоспитального тромболизиса. Время от начала ОКС до начала терапии – независимый фактор риска, влияющий на исход заболевания в гораздо большей степени, чем выбор препаратов для тромболитической и антикоагулянтной терапии. Это подтверждают сухие цифры статистики. Если тромболизис проводится в течение первого часа от начала ИМ, мы имеем возможность дополнительно сохранить 65 жизней на 1000 пациентов; если терапию начинать между первым и вторым часом, число больных, получающих дополнительный шанс на жизнь, составляет 37; если же тромболизис проводится между 7 и 12 часами от начала ИМ – лишь 20 человек. В некоторых зарубежных исследованиях показано, что догоспитальный тромболизис позволяет сократить время от звонка врачу до проведения терапии до 50 минут. Для пациентов, получивших тромболизис в стационаре после госпитализации, этот временной интервал составил в среднем 2 часа для больных из сельской местности и почти полтора часа – для городских пациентов. Догоспитальный тромболизис позволяет 66% пациентов, нуждающихся в нем, провести его в первые 2 часа от начала клинических проявлений ОИМ. Для сравнения, тромболизис после госпитализации в течение того же времени проводится лишь 28% нуждающихся в нем больных.
В нашей стране, как обычно, все преграды на пути становления тромболизиса в основном административные. По нашим данным, лишь 22% больных с ОИМ госпитализируются в течение первых 6 часов от начала заболевания. Большинство пациентов (64%) поступают в стационар по прошествии суток от начала ОИМ. Среди потенциальных кандидатов на тромболитическую терапию часть пациентов имеет к ней противопоказания, в итоге тромболизис проводится в среднем у 63% пациентов, которые «успели втиснуться» в терапевтическое окно. К сожалению, организационные вопросы, касающиеся своевременности оказания помощи больным с ОИМ, выходят за рамки компетенции кардиологов и терапевтов, занимающихся лечебной работой. Специалистов можно обучить и новым методам диагностики, и новым методам лечения, но если страдает организация медицинской помощи, специалист не виноват.
Пути сокращения времени от начала ИМ до проведения тромболитической терапии или коронарной интервенции носят прежде всего организационный характер. Это – широкое медицинское просвещение населения с целью уменьшения времени до обращения за помощью; использование догоспитального тромболизиса, незамедлительное проведение тромболитической терапии сразу после госпитализации и подтверждения диагноза; использование чрескожной коронарной ангиопластики после неэффективного тромболизиса и без него в качестве первичной помощи.
Хотелось бы напомнить врачам о необходимости тщательно взвешивать потенциальные пользу и риск при проведении тромболитической терапии. Хотя риск развития инсульта при проведении ТЛТ составляет менее 1%, а риск смерти при ИМ можно снизить почти на 50%, следует помнить об абсолютных и относительных противопоказаниях.
Опыт применения тромболизиса у 510 пациентов с ОИМ на базе отделения интенсивной терапии клинической больницы №3 г. Одессы показал существенное снижение частоты тяжелых осложнений заболевания, по сравнению с группой пациентов, которым тромболизис не проводили (n=616). На фоне тромболитической терапии более чем в 2 раза реже регистрировали AV-блокады и фибрилляции желудочков; почти в 3 раза реже развивались кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность и рецидив ИМ; в 3 раза снижалась летальность. На фоне ТЛТ регистрировалось недостоверное увеличение числа малых кровотечений, а также аллергических реакций, большинство из которых были связаны с использованием стрептокиназы.
И все же, тромболизис и коронарная интервенция – конфликт или дополнение? По всей видимости, в обозримом будущем кардиологам все чаще придется пользоваться термином «фармакоинвазивная терапия», подразумевающим удачное сочетание интервенционного и терапевтического подходов к лечению ОКС. В первую очередь это означает необходимость широкого внедрения догоспитального тромболизиса. Алгоритм неотложной помощи при ОИМ должен выглядеть так: в кратчайшее время после госпитализации проводится коронароангиография, по результатам которой либо выполняется чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (при недостаточной степени открытия ОИКА после тромболизиса), либо продолжается терапевтическое ведение пациента.
Elnur Azadxanov,
12-10-2008 11:15
(ссылка)
Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония
Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности
Профессор В.С. Задионченко, к.м.н. Т.В. Адашева, А.П. СандомирскаяМГМСУ им. Н.А. Семашко
Решающая роль эндотелия в регуляции сократимости гладкомышечных клеток сосудов была в полной мере осознана лишь после открытия Fuchgott и Zawadski. Они продемонстрировали, что сосуд, находившийся в состоянии сократимости после введения норадреналина, отвечает релаксацией на увеличение дозы ацетилхолина только при наличии эндотелия. Напротив, при отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдались вазоконстрикция либо отсутствие релаксации. Это привело к открытию вазодилатирующей субстанции, освобождаемой эндотелиальными клетками. Авторы не установили природу этого вещества и обозначили его, как эндотелий–релаксирующий фактор. Позднее оно было идентифицировано, как оксид азота [1,2,3,4].
В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [512]. К эндотелиальным факторам дилатации относятся: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2), монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С типа, адреномедулин. К факторам констрикции эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2a, эндопероксиды и другие [9,10,12].
NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения (табл. 1) [9,10,14,15,16,17].
В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2). При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия [9,10,18].
Оксид азота является старой молекулой, которая присутствует в природе уже около ста миллионов лет и отлично сохранилась за весь период эволюции биологических видов. Это очень лабильная молекула, время полужизни которой составляет всего несколько секунд. NO является эссенциальным агентом для связи между различными типами клеток, составляющими сердечнососудистую систему, регулирует почечный и кардиоваскулярный гомеостаз [10,19,20,21,22].
В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [6]. При заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при вазоплегическом шоке, а недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз [9,10,23,24,25].
NO предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, влияет на структуру сосуда, что защищает сосудистую стенку и предотвращает ремоделирование сосудов при различных патологических состояниях [9,26,27,28].
Оксид азота образуется под действием фермента NOсинтазы (NOS) путем окисления терминального атома азота гуанидина в Lаргинине под каталитическим влиянием Са/кальмодулиназависимой изоформы фермента NOсинтазы [29]. NOсинтаза существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены. Эти изоформы очищены, клонированы и охарактеризованы на молекулярном уровне: нейрональная NOсинтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NOсинтаза (eNOS или NOS III) и NOсинтаза макрофагов или индуцибельная NOсинтаза (iNOS или NOSII) [30]. Нейрональная и эндотелиальная NO синтазы являются ферментами со стабильной активностью (т.е. стационарными, конститутивными), в то время как активность макрофагальной или индуцибельной NOсинтазы в большей степени регулируется цитокинами. Эндотелиальная NOсинтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев, в пирамидных клетках гиппокампа и в других клетках [31,32,33].
Основная мишень NO в сосудистой системе гем растворимой гуанилатциклазы. Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах. цГМФ является главным внутриклеточным мессенджером в сердечнососудистой системе и обусловливает расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов [34,35].
Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертония
При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро и макроциркуляции и почечного кровотока [51,52,53,54,55]. Хроническое ингибирование NO синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [37]. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД, следовательно его недостаток может приводить к гипертензии. Специфическая инактивация гена эндотелиальной NOсинтазы сопровождается увеличением среднего АД примерно на 1520 мм рт.ст. [38]. Доказано, что пациенты, страдающие гипертонией, имеют меньший вазодилатирующий ответ на интраартериальное введение ацетилхолина по сравнению с контрольной нормотензивной группой [39]. Установлено наличие поражения эндотелийзависимой вазодилатации при эссенциальной гипертонии, которая, повидимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением NO [40]. Есть данные о связи повреждений системы LаргининNO с увеличением вазоконстрикторных простагландинов. Доказано, что увеличение вазоконстрикторных простагландинов и свободных радикалов вызывает уменьшение активности NO. Однако еще остается множество вопросов о роли NO, механизмах его влияния на формирование и течение артериальной гипертонии [9,10,44,71].
Экспериментальные данные:
при спонтанной АГ крыс (модель, наиболее близкая к эссенциальной АГ человека) продукция NO повышается, но недостаточно, возможно, изза усиления его инактивации, повышенного освобождения вазоконстрикторных простагландинов или благодаря таким анатомическим изменениям, как утолщение интимы, которое ингибирует действие NO на сосудистую стенку [9,10,37, 41,42,43].
на модели АГ у сольчувствительных крыс, получающих высокосолевой корм, не выявлено повышения вазоконстрикторных простаноидов, что доказывает уменьшение продукции NO [9,10,71].
Клинические данные:
при эссенциальной АГ эндотелиальная дисфункция вызвана одновременным повреждением в системе LаргининNO и продукцией констрикторных простагландинов, причем нарушение продукции NO первично, а увеличение вазоконстрикторов связано с возрастом [9,10].
главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности NO [9,10,44].
Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией далеко не однозначны. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии [45,46]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов изза хронического воздействия высокого АД [37,41,43,47].
Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как, вопервых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного артериального давления, вовторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, не нормализуется при снижении [48,49,50].
NO и сосудистое ремоделирование
Эндотелий освобождает вещества, которые поддерживают баланс между ингибированием и стимуляцией факторов роста. NO относится к факторам, ингибирующим рост. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса может привести к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда [9,10].
Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии [56]. В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагает сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [56].
Изменение структуры сосудов с нарушением функции ведет к таким осложнениям, как ишемия миокарда, инсульт, почечная недостаточность и т.д. [56,57].
Эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность
Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистенности и гиперинсулинемии на уровень АД [58,59,60]. Установлено, что симпатическая нервная система и путь LаргининаNO играют главную роль в посредничестве действия инсулина на сердечнососудистую систему [59].
В настоящее время установлен и тот факт, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция NO, являются тесно ассоциированными состояниями. Однако четко проследить причинноследственные связи этих процессов пока не удается.
Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидилинозитол3киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NOсинтазы и высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. Инсулин также содействует повреждающим сосудистым эффектам через митогенактивированную протеинкиназу за счет стимуляции различных факторов роста, что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора плазминогена1 и усилению процессов сосудистого ремоделирования и атеросклероза [60,61,62,63,64].
При инсулинорезистентности показано уменьшение инсулинопосредованной и поражение эндотелийзависимой вазодилатации. Представленные данные дают основание полагать, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям [58,60].
Дискутируется вопрос о причинноследственных взаимосвязях синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Несомненно, инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция NO, тесно связаны друг с другом и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям.
Таким образом, эндотелий является новой терапевтический мишенью при лечении сердечнососудистых заболеваний. И одним из путей коррекции эндотелиальной дисфункции является фармакологическая стимуляция эндотелийзависимого высвобождения монооксида азота [6568].
Вмешательства, корригирующие эндотелиальную дисфункцию при артериальной гипертонии
Немедикаментозные методы воздействия
Нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции, рекомендованы для пациентов АГ [69].
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что диета с высоким содержанием жира приводит к развитию гипертонии за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода (супероксид анионов), инактивирующих NO [70].
Установлено, что благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксидантые витамины (особенно токоферол и аскорбиновая кислота), фолиевая кислота, а также Lаргинин. Они улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых без факторов риска [9,10,69]. Высокое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных [71]. В клинических исследованиях у пациентов с сольчувствительной АГ показано снижение продукции NO [72].
Физические упражнениявызывают увеличение NO, как у нормотоников, так и у пациентов с АГ [73,74]. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что после физических нагрузок происходит повышение эндотелиальной NOсинтазы, увеличение продукции NO. Также на фоне физических нагрузок было выявлено существование обратной связи: увеличение эндотелиального NO стимулировало экспрессию супероксиддисмутазы, которая защищает NO от разрушения свободными радикалами кислорода [75].
Курение является одним из факторов риска кардиоваскулярных заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции [9,76]. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения. Эндотелиальная дисфукнция коронарных артерий курильщиков восстанавливалась при назначении Lаргинина, являющегося субстратом синтеза NO [77]. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП [78]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное курением, может быть обратимым у начинающих курильщиков [79]. Пассивное курение также повышает кардиоваскулярный риск [9,80]. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пасcивным курением, уменьшалась при применении Lаргинина [80].
Ингибиторы АПФ
Обсуждаются, по крайней мере, два основных механизма влияния ингибиторов АПФ (иАПФ) на эндотелиальную функцию [9,10, 81,82].
Известно, что иАПФ приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, антипролиферативные и антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами иАПФ предотвращать расщепление брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, эндотелийзависимый фактор гиперполяризации и простациклин (PGI2). Эндотелиальный фактор гиперполяризации представляет собой нестойкий метаболит арахидоновой кислоты, его высвобождение зависит от концентрации внутриклеточного кальция и кальциймодуллина, и его влияние на эндотелийзависимое расслабление связано с размером сосудов и наиболее значительно в небольших артериях. Простациклин, образуясь в эндотелиальных клетках., активирует аденилатциклазу гладкомышечных клеток, увеличивая образование цАМФ, расслабляющий эффект которого усиливает вазодилатацию, вызываемую NO [8185]. Усиление эндотелийзависимой релаксации в ответ на повышение локального брадикинина объясняет острые вазодилатирующие эффекты иАПФ у больных с гипорениновой АГ [9,10,86].
Другим механизмом воздействия иАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангиотензина II (АТ II), который рассматривается как индуктор окcидантного стресса. Экспериментально продемонстрировано увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием АT II. Механизмы действия АT II на продукцию супероксид аниона связаны со стимуляцией НАДФН/НАДН оксидаз [87]. Таким образом, снижение АТ II приводит к уменьшению оксидантного стресса, продукты которого снижают активность NO. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается практически его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента может восстанавливать баланс между двумя вазоактивнами системами ангиотензина II и оксида азота.
На моделях гипертензии у животных и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что иАПФ улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации (эпикардиальные артерии и микрососуды у пациентов с ИБС и АГ, плечевая артерия, сосуды почек) [8894]. Способность иАПФ улучшать эндотелиальную функцию и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в исследовании TREND [93]. Это первое клиническое исследование, подтвердившее данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у иАПФ эндотелиймодулирующих и антиатеросклеротических свойств. В 6ти месячном рандомизированном исследовании у 129 больных с ИБС изучали способность квинаприла восстанавливать нарушенную функцию коронарных артерий, которую оценивали с помощью пробы с внутрикоронарным введением ацетилхолина при коронарографии. Выявлено уменьшение на 1020% степени выраженности вазоконстрикторных реакций после 6ти месячной терапии [95].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Основным механизмом действия на систему NO блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ является, повидимому, блокада АТ1рецепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Так как стимуляция АТ1рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих NO, а стимуляция АТ2рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO, цГМФ, то направленность эффекта ангиотензина ІІ (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, на какие рецепторы преимущественно он действует. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ1рецепторов создаются условия для повышенного функционирования незаблокированных АТ2рецепторов, что приводит к накоплению NO [96104].
Данные экспериментальных исследований о влиянии блокаторов ангиотензиновых рецепторов на NO разноречивы. Так, на фоне назначения лозартана у крыс со спонтанной гипертензией J. Cachoeiro и соавт. (1995) не обнаружили усиления синтеза NO (об интенсивности образования NO судили по содержанию его клеточного медиатора цГМФ в аорте). Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, из чего сделан вывод об усилении синтеза NO [105]. На такой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью предотвращало влияние ангиотензина II на образование супероксид аниона [106]. Установлено, что у крыс со спонтанной АГ повреждение синтеза NO в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию гипертензии. Доказано, что лозартан регулировал увеличение нейрональной NOсинтазы в надпочечниках у крыс, восстанавливая таким образом синтез NO [107]. Клинические исследования пациентов с эссенциальной АГ показали улучшение эндотелиальной функции резистивных артерий на фоне терапии лозартаном за счет увеличения NO [108]. Имеются данные, что на фоне применения ирбесартана у пациентов с АГ происходит повышение активности NOсинтазы в плазме и эритроцитах и увеличение концентрации стабильных метаболитов NO [109,110]. Доказано, что кандесартан у пациентов с эссенциальной АГ вызывал улучшение эндотелийзависимой релаксации плечевой артерии за счет усиления тонического выделения NO [111]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантилоксидоредуктазы, увеличению продукции брадикининопосредованного NO в почках [112]. Экспериментальные исследования на крысах установили, что в ответ на уменьшение натрия и инфузию валсартана происходит увеличение ангиотензина II, который стимулирует АТ2рецепторы, что запускает каскад брадикинина и NO [113].
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (АК) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) [114129]. Установлено, что уменьшение Ca2+ в цитозоле и вазодилатация на фоне АК обусловлены не только снижением трансмембранного поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, но также и NOцГМФопосредованным механизмом в эндотелиальных клетках [121]. Выявлено несколько механизмов увеличения NO на фоне антагонистов кальция. Прандипин достоверно увеличивал цГМФ в гладомышечных клетках, культивированных одновременно с эндотелиальными клетками и не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO синтазы в эндотелиальных клетках; не оказывал эффекта при наличии ингибитора NO синтазы (NGmonomethylLarginine). Однако прандипин регулировал активность супероксид дисмутазы в эндотелиальных клетках, уменьшая разрушение NO в стенке сосуда [128]. Очевидно, что основным механизмом увеличения NO является антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, уменьшение разрушения NO [125,128]. В эксперименте установлено, что лацидипин регулировал экспрессию генов эндотелиальной NOS и увеличивал уровень эндотелиальной NOсинтазы в ткани аорты [122,123,127].
Такие свойства АК дигидропиридинового ряда, как антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов), в определенной мере антиагрегационные и обусловлены NO эффектом.
В настоящее время продолжается исследование ENCORE II (Endothelial dysfunction as a therapeutic target), которое продемонстрирует влияние антагонистов кальция и статинов на функцию эндотелия, а также позволит оценить связь дисфункции эндотелия и ее фармакологического восстановления с течением заболеваний коронарных артерий [128].
Другие гипотензивные препараты
Тиазидные диуретикиприводили к повышению нейрональной NOсинтазы в maculae densa и эндотелиальной NOсинтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCAсолевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона и хлорида натрия [139].
Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение. Комбинированное лечение небольшими дозами иАПФ (периндоприла) и индапамида сопровождалось увеличением базального освобождения NO [140,141,142].
Доксазозинв экспериментальных исследованиях вызывал эндотелийзависимую вазодилатацию, увеличивая NO через антиоксидантный эффект [143,144].
Гормонозамещающая терапия у женщин в постменопаузе
В постменопаузе повышается риск возникновения артериальной гипертензии. У женщин 4554 лет, страдающих климактерическим синдромом, увеличивается частота АГ до 52,4% [145150]. Предполагают, что женские половые гормоны играют важную роль в защите эндотелия [146158]. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях подтверждено, что уменьшение эстрогенов приводит к дисфункции эндотелия [151]. Доказаны положительные эффекты эстрогенов на эндотелиальную функцию: посредством коррекции липидного спектра крови, увеличения ЛПВП и уменьшения ЛПНП [150]; улучшения ацетилхолиновой сосудистой реактивности [151], в том числе в коронарных артериях у женщин с начальными признаками ИБС; cтимуляции активности NO синтазы [152]; увеличения базального уровня NO [153,154,155]. Однако в литературе имеются неоднозначные данные о клинической эффективности гормонозамещающей терапии (ГЗТ). Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) показало, что антиишемический эффект эстрогенов связан с улучшением эндотелиальной функции и активацией синтеза эндотелием простациклина [154]. Однако исследование не доказало благоприятного влияния ГЗТ на первичную профилактику ИБС. Эти результаты частично можно объяснить эффектами прогестерона, который поражает эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий [155,156]. Несмотря на то, что эстрогены проявляют ряд эндотелийзависимых эффектов, связанных с вазодилатацией и NO, известно также их протромботическое и провоспалительное действие, что может нейтрализовать другие положительные эффекты [157]. Таким образом, необходимо дальнейшее подтверждение благоприятного действия эстрогенов в профилактике кардиоваскулярных заболеваний у женщин в постменопаузе. В 2004 будут представлены результаты мультицентрового, плацебоконтролируемого, двойного, слепого, ангиографического исследования The Womens Health Initiative NIHsponsored, изучающего влияние эстрогенов на атеросклероз коронарных артерий и кардиоваскулярных заболеваний с помощью ГЗТ [158]. В настоящее время в мире проводится ряд исследований по вторичной профилактике ИБС у женщин, по результатам которых можно будет сделать более определенные выводы по данной проблеме.
Заключение
Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах эндотелиальной дисфункции при АГ. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных гипотензивных препаратов с точки зрения воздействия на эндотелий, раскрываются механизмы вазопротективного и органопротективного действия кардиоваскулярных препаратов за счет модуляции продукции NO. Все это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных кардиоваскулярных заболеваниях в том числе артериальной гипертонии.
Литература:
1. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–376
2. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988 Oct;12(4):36572
3. Luscher T.F., Noll.G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S8190
4. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997 Nov;20(11 Suppl 2):II310
5. Boulanger C., Vanhoutte P.M. [The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity]. Arch Mal Coeur Vaiss 1991 Jan; 84 Spec No 1:3544
6. Rongen G.A, Smits P, Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994 Jan;44(1):2635
7. Haller H. Endothelial function. General considerations. Drugs 1997;53 Suppl 1:110
8. Schiffrin E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996 Jan;54(1):1725
9. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998
10. JeanBaptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris
11. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth. Clin Exp Hypertens [A] 1990;12(5):897902
12. Luscher T.F. Endotheliumderived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. Lung 1990;168 Suppl:2734
13. Nagao T., Vanhoutte P.M. Endotheliumderived hyperpolarizing factor and endotheliumdependent relaxations. Am J Respir Cell Mol Biol 1993 Jan;8(1):16
14. Palmer RMJ., Ferrige AG., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor. Nature. 1987;327:524526
15. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb. 1994; 14: 653655
16. Grag UC., Hassid A. Nitric oxide generating vasodilators and 8bromocyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989; 83:17741777
17. Luscher TF., Wenzel RR, Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin Eur Heart J 1995 May;16 Suppl C:518
18. Faraci FM., Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Physiol Rev 1998 Jan;78(1):5397
19. Tiritilli A Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13;27(21):10614
20. Roland Govers and Ton J. Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase Am. J. Physiol. February 2001. 280: Vol. 280, Issue 2, F193F206
21. Baylis C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996 Jan;5(1):808
22. Ignarro LJ. Endotheliumderived nitric oxide: actions and properties, FASEB J 1989 Jan;3(1):316
23. Moncada S., Palmer RM., Higgs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988 Oct;12(4):36572
24. Lin PJ., Chang CH. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases. Chang Keng I Hsueh 1994 Sep;17(3):198210
25. Faraci FM., Heistad DD. Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Rev 1998 Jan;78(1):5397
26. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. In: The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: CRC Press; 1990
27. Tschudi MR., Luscher TF. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system Herz 1996 Jun;21 Suppl 1:5060
28. Luscher TF. Endotheliumderived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system. Eur Heart J 1991 Nov;12 Suppl E:211
29. Palmer RMJ, Ashton DS., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from Larginine. Nature. 1988;333:664666
30. Moncada S., Higgs A., Furchott RE. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Phatmacol Rev 1997;49:137142
31. Boulanger CM. Endothelial NO synthase C R Seances Soc Biol Fil 1995;189(6):106979
32. Kader KN., Akella R., Ziats NP., Lakey LA., Harasaki H., Ranieri JP., Bellamkonda RV. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue Eng 2000 Jun; 6(3):24151
33. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999 Aug 15;43(3): 6507
34. Rapoport RM., Draznin MB., Murad F. Endotheliumdependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMFdependent protein phosphorylation. Nature 1983; 306: 174176
35. Busse R. Luckhoff A., Bassenge E. Endotheliumderived relaxing factor inhibits platelet activation. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 1987; 336: 562566
36. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13;27(21):10614
37. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension J Hypertens Suppl 1996 Dec;14(5):S8393
38. Gardiner SM., Compton AM., Bennet T., Palmer RMJ., Moncada S. Control of regional blood flow by endotheliumderived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486492
39. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1997 Nov;20(11 Suppl 2):II2633
40. Panza JA., Casino PR., Kilcoyne CM., Quyyumi AA. Role of endotheliumderived nitric oxide in the abnormal endotheliumdependent vascular relaxation of patients with essential hypertension Circulation. 1993; 87: 14681474
41. Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp 1997 Oct;17(5):2739
42. Vanhoutte PM., Boulanger CM. Endotheliumdependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun;18(2):8798
43. Vanhoutte PM., Boulanger CM. Endotheliumdependent responses in hypertension. Hypertens Res 1995 Jun;18(2):8798
44. Luscher TF., Boulanger CM., Dohi Y., Yang ZH. Endotheliumderived contracting factors. Hypertension 1992 Feb;19(2):11730
45. Luscher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S8190
46. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997;2:6770
47. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998;4(3):11827
48. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 AprMay;18(34):32335
49. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar;7(2):2039
50. Arnal JF., Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar;4(2):1828
51. Linder L., Kiowski W., Buhler FR., Luscher TF. Indirect evidence for release of endotheliumderived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation. 1990;81:17621767
52. Panza JA., Quyyumi AA., Brush JE., Epstein SE. Abnormal endotheliumdependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med. 1990;323:2227
53. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NGmonomethylLarginine in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1994;12:10471053
54. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1993;21:929933
55. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M., Bettoni G., Muiesan ML., Tiberio G., Giulini SM., Rossi GP., Bernini G., AgabitiRosei E. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension. 1998;31(pt 2):335341.
56. Dzau VJ., Gibbon GN. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. Hypertension. 1991; 18 (suppl III): III 115III121
57. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med.1994;330:14311438
58. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago K., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb;58(2):3447
Elnur Azadxanov,
24-12-2008 18:11
(ссылка)
СВЁРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ
СВЁРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ
Свёртывающая система крови (синоним система гемокоагуляции) — многоступенчатая ферментная система, при активации которой растворенный в плазме крови фибриноген подвергается после отщепления краевых пептидов полимеризации и образует в кровеносных сосудах фибринные тромбы, останавливающие кровотечение.
В физиологических условиях в С. с. к. уравновешены процессы активации и торможения, в результате сохраняется жидкое состояние крови. Локальная активация С. с. к., происходящая в местах повреждения кровеносных сосудов, способствует остановке кровотечения. Активация С. с. к. в сочетании с агрегацией клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов) играет существенную роль в развитии локального тромбоза при нарушениях гемодинамики и реологических свойств крови, изменениях ее вязкости, воспалительных (например, при васкулитах) и дистрофических изменениях стенок кровеносных сосудов. Множественный рецидивирующий тромбоз у лиц молодого и среднего возраста может быть связан с врожденными (наследственными) аномалиями С. с. к. и системы фибринолиза, в первую очередь со снижением активности основных физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, белков С и S и др.), необходимых для поддержания циркулирующей крови в жидком состояния.
Важная физиологическая функция С. с. к. состоит также в том, что она путем массивного тромбирования микрососудов в зоне воспаления, вокруг очагов инфекционной деструкции тканей, а также асептического некроза отграничивает эти очаги, препятствует диссеминации инфекции, ослабляет поступление в общий кровоток бактериальных токсинов и продуктов распада тканей. Вместе с тем избыточное и чрезмерно распространенное диссеминированное свертывание крови приводит к развитию тромбогеморрагического синдрома — патологического процесса, являющегося важным компонентом патогенеза большого числа заболеваний, критических и терминальных состояний. В связи с этим распознавание нарушений свертываемости крови и их коррекция имеют большое значение в медицинской практике.
Процесс свертывания крови реализуется многоэтапным взаимодействием на фосфолипидных мембранах («матрицах») плазменных белков, называемых факторами свертывания крови (факторы свертывания крови обозначают римскими цифрами; если они переходят в активированную форму, к номеру фактора добавляют букву «а»). В состав этих факторов входят проферменты, превращающиеся после активации в протеолитические ферменты; белки, не обладающие ферментными свойствами, но необходимые для фиксации на мембранах и взаимодействия между собой ферментных факторов (факторов VIII и V); основной субстрат С. с. к — фибриноген (фактор I), белки-ингибиторы свертывания крови, или физиологические первичные антикоагулянты; небелковые компоненты (важнейшим из них являются ионы кальция). Свертывающая система крови на разных уровнях тесно взаимодействует с клеточным гемостазом, в котором участвуют эндотелий кровеносных сосудов, тромбоциты, эритроциты, макрофаги; плазменными ферментными системами, например калликреин-кининовой, фибринолитической, комплемента, а также иммунной системой.
Основные механизмы и этапы свертывания крови представлены на схеме. Принято различать три этапа. Первый этап (начальный, или пусковой) длится с момента активации факторов XII (фактора Хагемана) и (или) VII до образования протромбиназного комплекса, состоящего из факторов Ха и Va, фактора 3 тромбоцитов, являющегося фосфолипидом (3 пф), и ионов кальция. Второй этап включает трансформацию протромбина (фактора II) в активный фермент тромбин (фактор IIa) под влиянием протромбиназного комплекса. На третьем этапе осуществляется протеолитическое действие тромбина на фибриноген с последовательным образованием фибрин-мономеров, фибрин-олигомеров (или растворимых фибрин-мономерных комплексов) и фибрин-полимера, а также активация тромбином фактора XIII с последующей стабилизацией фибрин-полимера. Некоторые исследователи в конечном этапе выделяют две фазы: ферментативную, в которой тромбин отщепляет от молекулы фибриногена последовательно пептиды А и В, в результате чего образуются фибрин-мономеры с четырьмя свободными связями (обозначаются как дес-А2В2 мономеры фибрина), и неферментативную, при которой происходит полимеризация фибрин-мономеров в растворенные в плазме фибрин-олигомеры, затем в полимеры (волокна фибрина), образующие сгусток или тромб.
Самым сложным является первый этап свертывания крови, в котором по традиции условно различают два пусковых механизма — внешний и внутренний. Внешний механизм связан с поступлением в кровь из тканей и клеток тканевого тромбопластина (комплекса апопротеина III с фосфолипидным компонентом) и активацией фактора VII. Внутренний механизм свертывания крови запускается универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем — фактором XII. Внешний и внутренний механизмы функционально между собой связаны активирующим воздействием фактора XIIa в комплексе с калликреином и высокомолекулярным кининогеном (ВМК) на фактор VII; взаимным активирующим влиянием фактора XII и IX; ретроградным активирующим действием факторов Ха и, в меньшей степени, IIa на фактор VII (с последующим его расщеплением и деактивацией). Т.о., фактор VII может активироваться разными механизмами — тканевым тромбопластином, факторами XIIa, IXa, Ха и IIa, поэтому ему, а также факторам Ха и IIa отводится одно из узловых мест в схеме свертывания крови.
Важной особенностью пусковых факторов свертывания крови (факторов XII и VII) является то, что они могут активироваться как ферментным путем, т.е. в результате протеолиза, так и неферментным — фактор XII контактирует с коллагеном и чужеродной поверхностью, катехоламинами, сиаловой кислотой, фактор VII — с фасфолипидами (чем определяется его длительная частичная активация при некоторых гиперлипидемиях и ишемической болезни сердца с высоким тромбогенным риском).
При патологических состояниях в активацию С. с. к. помимо описанного основного механизма могут включаться дополнительные или альтернативные механизмы. Дополнительные механизмы связаны с образованием частично активированных факторов свертывания крови, а также некоторых новых (афизиологичных) активаторов этого процесса в активированных клетках макрофагальной системы или в злокачественно перерожденных клетках (раковый и меланомный активаторы, коагулянт промиелоцитарного лейкоза и др.) При альтернативных механизмах кровь может свертываться под влиянием чужеродных (экзогенных) коагулаз — бактериальных (например, стафилокоагулаза), коагулаз, содержащихся в змеиных ядах и др.
Свертывающая система крови — саморегулирующаяся система, в которой происходят процессы как активации, в т.ч. по механизму обратной связи, так и торможения. Так, факторы Ха и тромбин вначале ретроградно активируют процесс свертывания крови, затем путем протеолиза других факторов тормозят его. Конечные продукты свертывания крови (фибрин) и фибринолиза (продукты деградации фибриногена) тормозят как гемокоагуляцию, так и агрегацию тромбоцитов. Помимо этого в крови содержится ряд первичных, самостоятельно синтезируемых антикоагулянтов, которые имеют первостепенное значение для поддержания крови в жидком состоянии, предупреждения тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (антисвертывающая система крови). К ним относят универсальный ингибитор всех ферментных факторов свертывания крови и плазменный кофактор гепарина — антитромбин III, комплекс ингибиторов неферментных факторов свертывания (факторов V и VIII), синтезируемых в печени при участии витамина К, — протеины С и S, взаимодействующие с эндотелиальным тромбомодулином, a2-макроглобулин и некоторые другие антипротеазы. Препятствует свертыванию крови и лизирует уже образовавшиеся тромбы фибринолитическая система. Наследственный или приобретенный дефицит компонентов этой системы и первичных антикоагулянтов служит причиной развития тромбофилических состояний, характеризующихся склонностью к множественным рецидивирующим тромбозам. Приобретенные формы указанных тромбофилий чаще обусловлены интенсивным расходом (потреблением) антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы, возникающим либо вследствие массивного внутрисосудистого свертывания крови (тромбогеморрагический синдром, большие тромбоэмболии), либо в результате ускоренной их метаболизации при интенсивной антикоагулянтной или фибринолитической терапии. В этих случаях необходимо возмещение утилизированных факторов свертывания крови, что достигается внутривенным введением их концентратов или струйными трансфузиями свежезамороженной плазмы, в которой имеются все физиологические антикоагулянты и компоненты фибринолитической системы.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся гипокоагуляцией, могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свертывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов, т.е. антител к факторам свертывания крови (чаще факторам VIII, IX, V и фактору Виллебранда), действием антикоагулянтов и тромболитических препаратов, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Ориентировочное разграничение большинства указанных нарушений возможно на основании семейного и личного анамнеза: типа кровоточивости; фоновых заболеваний и воздействий (в т.ч. лекарственными средствами), с которыми может быть связано развитие геморрагий. Также используют результаты следующих лабораторных тестов — определения активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, агглютинации тромбоцитов под влиянием ристомицина (тест важен для выявления большинства форм болезни Виллебранда), исследования содержания в плазме фибриногена и продуктов его метаболизации (растворимых комплексов фибрин-мономеров, выявляемых с помощью паракоагуляционных тестов, например этанолового, протаминсульфатного, ортофенантролинового, теста склеивания стафилококков) и продуктов расщепления фибриногена (фибрина) плазмином (фибринолизином). Определение растворимых комплексов фибрин-мономеров и продуктов деградации фибриногена особенно важно для диагностики внутрисосудистого свертывания крови, в т.ч. тромбогеморрагического синдрома. Важное значение имеют также выявление ломкости микрососудов (например, манжеточная проба Кончаловского — Румпеля — Лееде), времени кровотечения, подсчет количества тромбоцитов в крови и исследование их агрегационной функции. Выбор диагностических тестов определяется данными анамнеза, клинической картиной, типом кровоточивости, фоновыми заболеваниями и воздействиями. После ориентировочных проводятся дифференцирующие (коррекционные) тесты.
Среди наследственных нарушений свертываемости крови подавляющее большинство приходится на гемофилии А и В, а также болезнь Виллебранда. Для них характерна кровоточивость, возникшая еще в детском возрасте; при этом отмечаются гематомный тип кровоточивости (с кровоизлияниями в суставы и поражением опорно-двигательного аппарата) у лиц мужского пола при гемофилиях и смешанный тип (петехиально-пятнистый с редкими гематомами) у лиц обоих полов при болезни Виллебранда. Характерным лабораторным признаком этих заболеваний является изолированное удлинение времени свертывания крови в тесте определения активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных протромбиновом и тромбиновом времени. При болезни Виллебранда часто значительно удлинено время кровотечения, отмечается нарушение агрегации тромбоцитов под влиянием ристомицина.
Изолированное нарушение только протромбинового времени при смешанном типе кровоточивости характерно для наследственного дефицита фактора VII либо для ранней фазы применения антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов, варфарина и др.). При комплексном дефиците всех витамин-К-зависимых факторов (VII, IX, Х и II), наблюдающемся при геморрагической болезни новорожденных, болезнях печени и приеме антикоагулянтов непрямого действия, а также при наследственном дефиците факторов X, V, II, нарушены как тест активированного частичного тромбопластинового времени, так и протромбиновый показатель, но остается нормальным тромбиновое время.
Нарушение показаний всех коагуляционных тестов, включая тромбиновое время, характерно для тромбогеморрагического синдрома, наследственных гипо- и дисфибриногенемий, хронических поражений печени. При дефиците фактора XIII показания всех коагуляционных тестов остаются нормальными, но фибриновый сгусток растворяется в 5—7 М мочевине.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся склонностью к рецидивирующим тромбозам сосудов и инфарктам органов, чаще связаны с наследственным или вторичным (симптоматическим) дефицитом антитромбина III — основного инактиватора всех ферментных факторов свертывания крови и кофактора гепарина, белков С и S (блокаторов активированных факторов VIII и V), дефицитом компонентов фибринолитической (дефицит плазминогена и его эндотелиального активатора и др.) и калликреин-кининовой системы (дефицит плазменного прекалликрениа и высокомолекулярного кининогена), редко с дефицитом фактора XII и аномалиями фибриногена. Причиной тромбофилии могут быть и гиперагрегация тромбоцитов, дефицит простациклина и других ингибиторов агрегации тромбоцитов. Вторичное истощение указанных выше механизмов поддержания жидкого состояния крови может быть обусловлено интенсивным расходом физиологических антикоагулянтов. Склонность к тромбозам усиливается при повышении вязкости крови, что определяется методом вискозиметрии, а также по увеличению гематокритного показателя, повышенному содержанию в плазме крови фибриногена.
Основной принцип лечения нарушений свертываемости крови заключается в быстром (струйном) внутривенном введении препаратов, содержащих недостающие факторы свертывания крови (криопреципитат при гемофилии А и болезни Виллебранда; протромбиновый комплекс или PPSB — комплекс II, VII, IX и Х факторов свертывания крови при дефиците факторов IX, VII, Х и II, в т.ч. при геморрагической болезни новорожденных, передозировке антикоагулянтов непрямого действия; концентратов отдельных факторов свертывания крови, антикоагулянтов, компонентов фибринолитической системы). Комплексное замещение различных компонентов крови достигается также массивным (до 1 л и более) струйным введением свежезамороженной или свежей нативной (сроком хранения до 1 сут.) донорской плазмы. Для стимуляции синтеза витамин-К-зависимых факторов парентерально вводят препараты витамина К, для подавления фибринолиза — аминокапроновую кислоту и другие антифибринолитики, для нейтрализации гепарина — протамина сульфат. Заместительная терапия показана при проведении оперативных вмешательств, для предупреждения кровопотери в родах и др.
Библиогр.: Балуда В.П. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, 1980; Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы, с. 63, М., 1988; Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. и Бохарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагия в клинике внутренних болезней, М., 1976; Фермилен Ж. и Ферстрате М. Гемостаз, пер. с англ., М., 1984; Они же, Тромбозы, пер. с англ., М., 1986, библиогр.
Свёртывающая система крови (синоним система гемокоагуляции) — многоступенчатая ферментная система, при активации которой растворенный в плазме крови фибриноген подвергается после отщепления краевых пептидов полимеризации и образует в кровеносных сосудах фибринные тромбы, останавливающие кровотечение.
В физиологических условиях в С. с. к. уравновешены процессы активации и торможения, в результате сохраняется жидкое состояние крови. Локальная активация С. с. к., происходящая в местах повреждения кровеносных сосудов, способствует остановке кровотечения. Активация С. с. к. в сочетании с агрегацией клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов) играет существенную роль в развитии локального тромбоза при нарушениях гемодинамики и реологических свойств крови, изменениях ее вязкости, воспалительных (например, при васкулитах) и дистрофических изменениях стенок кровеносных сосудов. Множественный рецидивирующий тромбоз у лиц молодого и среднего возраста может быть связан с врожденными (наследственными) аномалиями С. с. к. и системы фибринолиза, в первую очередь со снижением активности основных физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, белков С и S и др.), необходимых для поддержания циркулирующей крови в жидком состояния.
Важная физиологическая функция С. с. к. состоит также в том, что она путем массивного тромбирования микрососудов в зоне воспаления, вокруг очагов инфекционной деструкции тканей, а также асептического некроза отграничивает эти очаги, препятствует диссеминации инфекции, ослабляет поступление в общий кровоток бактериальных токсинов и продуктов распада тканей. Вместе с тем избыточное и чрезмерно распространенное диссеминированное свертывание крови приводит к развитию тромбогеморрагического синдрома — патологического процесса, являющегося важным компонентом патогенеза большого числа заболеваний, критических и терминальных состояний. В связи с этим распознавание нарушений свертываемости крови и их коррекция имеют большое значение в медицинской практике.
Процесс свертывания крови реализуется многоэтапным взаимодействием на фосфолипидных мембранах («матрицах») плазменных белков, называемых факторами свертывания крови (факторы свертывания крови обозначают римскими цифрами; если они переходят в активированную форму, к номеру фактора добавляют букву «а»). В состав этих факторов входят проферменты, превращающиеся после активации в протеолитические ферменты; белки, не обладающие ферментными свойствами, но необходимые для фиксации на мембранах и взаимодействия между собой ферментных факторов (факторов VIII и V); основной субстрат С. с. к — фибриноген (фактор I), белки-ингибиторы свертывания крови, или физиологические первичные антикоагулянты; небелковые компоненты (важнейшим из них являются ионы кальция). Свертывающая система крови на разных уровнях тесно взаимодействует с клеточным гемостазом, в котором участвуют эндотелий кровеносных сосудов, тромбоциты, эритроциты, макрофаги; плазменными ферментными системами, например калликреин-кининовой, фибринолитической, комплемента, а также иммунной системой.
Основные механизмы и этапы свертывания крови представлены на схеме. Принято различать три этапа. Первый этап (начальный, или пусковой) длится с момента активации факторов XII (фактора Хагемана) и (или) VII до образования протромбиназного комплекса, состоящего из факторов Ха и Va, фактора 3 тромбоцитов, являющегося фосфолипидом (3 пф), и ионов кальция. Второй этап включает трансформацию протромбина (фактора II) в активный фермент тромбин (фактор IIa) под влиянием протромбиназного комплекса. На третьем этапе осуществляется протеолитическое действие тромбина на фибриноген с последовательным образованием фибрин-мономеров, фибрин-олигомеров (или растворимых фибрин-мономерных комплексов) и фибрин-полимера, а также активация тромбином фактора XIII с последующей стабилизацией фибрин-полимера. Некоторые исследователи в конечном этапе выделяют две фазы: ферментативную, в которой тромбин отщепляет от молекулы фибриногена последовательно пептиды А и В, в результате чего образуются фибрин-мономеры с четырьмя свободными связями (обозначаются как дес-А2В2 мономеры фибрина), и неферментативную, при которой происходит полимеризация фибрин-мономеров в растворенные в плазме фибрин-олигомеры, затем в полимеры (волокна фибрина), образующие сгусток или тромб.
Самым сложным является первый этап свертывания крови, в котором по традиции условно различают два пусковых механизма — внешний и внутренний. Внешний механизм связан с поступлением в кровь из тканей и клеток тканевого тромбопластина (комплекса апопротеина III с фосфолипидным компонентом) и активацией фактора VII. Внутренний механизм свертывания крови запускается универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем — фактором XII. Внешний и внутренний механизмы функционально между собой связаны активирующим воздействием фактора XIIa в комплексе с калликреином и высокомолекулярным кининогеном (ВМК) на фактор VII; взаимным активирующим влиянием фактора XII и IX; ретроградным активирующим действием факторов Ха и, в меньшей степени, IIa на фактор VII (с последующим его расщеплением и деактивацией). Т.о., фактор VII может активироваться разными механизмами — тканевым тромбопластином, факторами XIIa, IXa, Ха и IIa, поэтому ему, а также факторам Ха и IIa отводится одно из узловых мест в схеме свертывания крови.
Важной особенностью пусковых факторов свертывания крови (факторов XII и VII) является то, что они могут активироваться как ферментным путем, т.е. в результате протеолиза, так и неферментным — фактор XII контактирует с коллагеном и чужеродной поверхностью, катехоламинами, сиаловой кислотой, фактор VII — с фасфолипидами (чем определяется его длительная частичная активация при некоторых гиперлипидемиях и ишемической болезни сердца с высоким тромбогенным риском).
При патологических состояниях в активацию С. с. к. помимо описанного основного механизма могут включаться дополнительные или альтернативные механизмы. Дополнительные механизмы связаны с образованием частично активированных факторов свертывания крови, а также некоторых новых (афизиологичных) активаторов этого процесса в активированных клетках макрофагальной системы или в злокачественно перерожденных клетках (раковый и меланомный активаторы, коагулянт промиелоцитарного лейкоза и др.) При альтернативных механизмах кровь может свертываться под влиянием чужеродных (экзогенных) коагулаз — бактериальных (например, стафилокоагулаза), коагулаз, содержащихся в змеиных ядах и др.
Свертывающая система крови — саморегулирующаяся система, в которой происходят процессы как активации, в т.ч. по механизму обратной связи, так и торможения. Так, факторы Ха и тромбин вначале ретроградно активируют процесс свертывания крови, затем путем протеолиза других факторов тормозят его. Конечные продукты свертывания крови (фибрин) и фибринолиза (продукты деградации фибриногена) тормозят как гемокоагуляцию, так и агрегацию тромбоцитов. Помимо этого в крови содержится ряд первичных, самостоятельно синтезируемых антикоагулянтов, которые имеют первостепенное значение для поддержания крови в жидком состоянии, предупреждения тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (антисвертывающая система крови). К ним относят универсальный ингибитор всех ферментных факторов свертывания крови и плазменный кофактор гепарина — антитромбин III, комплекс ингибиторов неферментных факторов свертывания (факторов V и VIII), синтезируемых в печени при участии витамина К, — протеины С и S, взаимодействующие с эндотелиальным тромбомодулином, a2-макроглобулин и некоторые другие антипротеазы. Препятствует свертыванию крови и лизирует уже образовавшиеся тромбы фибринолитическая система. Наследственный или приобретенный дефицит компонентов этой системы и первичных антикоагулянтов служит причиной развития тромбофилических состояний, характеризующихся склонностью к множественным рецидивирующим тромбозам. Приобретенные формы указанных тромбофилий чаще обусловлены интенсивным расходом (потреблением) антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы, возникающим либо вследствие массивного внутрисосудистого свертывания крови (тромбогеморрагический синдром, большие тромбоэмболии), либо в результате ускоренной их метаболизации при интенсивной антикоагулянтной или фибринолитической терапии. В этих случаях необходимо возмещение утилизированных факторов свертывания крови, что достигается внутривенным введением их концентратов или струйными трансфузиями свежезамороженной плазмы, в которой имеются все физиологические антикоагулянты и компоненты фибринолитической системы.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся гипокоагуляцией, могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свертывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов, т.е. антител к факторам свертывания крови (чаще факторам VIII, IX, V и фактору Виллебранда), действием антикоагулянтов и тромболитических препаратов, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Ориентировочное разграничение большинства указанных нарушений возможно на основании семейного и личного анамнеза: типа кровоточивости; фоновых заболеваний и воздействий (в т.ч. лекарственными средствами), с которыми может быть связано развитие геморрагий. Также используют результаты следующих лабораторных тестов — определения активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, агглютинации тромбоцитов под влиянием ристомицина (тест важен для выявления большинства форм болезни Виллебранда), исследования содержания в плазме фибриногена и продуктов его метаболизации (растворимых комплексов фибрин-мономеров, выявляемых с помощью паракоагуляционных тестов, например этанолового, протаминсульфатного, ортофенантролинового, теста склеивания стафилококков) и продуктов расщепления фибриногена (фибрина) плазмином (фибринолизином). Определение растворимых комплексов фибрин-мономеров и продуктов деградации фибриногена особенно важно для диагностики внутрисосудистого свертывания крови, в т.ч. тромбогеморрагического синдрома. Важное значение имеют также выявление ломкости микрососудов (например, манжеточная проба Кончаловского — Румпеля — Лееде), времени кровотечения, подсчет количества тромбоцитов в крови и исследование их агрегационной функции. Выбор диагностических тестов определяется данными анамнеза, клинической картиной, типом кровоточивости, фоновыми заболеваниями и воздействиями. После ориентировочных проводятся дифференцирующие (коррекционные) тесты.
Среди наследственных нарушений свертываемости крови подавляющее большинство приходится на гемофилии А и В, а также болезнь Виллебранда. Для них характерна кровоточивость, возникшая еще в детском возрасте; при этом отмечаются гематомный тип кровоточивости (с кровоизлияниями в суставы и поражением опорно-двигательного аппарата) у лиц мужского пола при гемофилиях и смешанный тип (петехиально-пятнистый с редкими гематомами) у лиц обоих полов при болезни Виллебранда. Характерным лабораторным признаком этих заболеваний является изолированное удлинение времени свертывания крови в тесте определения активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных протромбиновом и тромбиновом времени. При болезни Виллебранда часто значительно удлинено время кровотечения, отмечается нарушение агрегации тромбоцитов под влиянием ристомицина.
Изолированное нарушение только протромбинового времени при смешанном типе кровоточивости характерно для наследственного дефицита фактора VII либо для ранней фазы применения антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов, варфарина и др.). При комплексном дефиците всех витамин-К-зависимых факторов (VII, IX, Х и II), наблюдающемся при геморрагической болезни новорожденных, болезнях печени и приеме антикоагулянтов непрямого действия, а также при наследственном дефиците факторов X, V, II, нарушены как тест активированного частичного тромбопластинового времени, так и протромбиновый показатель, но остается нормальным тромбиновое время.
Нарушение показаний всех коагуляционных тестов, включая тромбиновое время, характерно для тромбогеморрагического синдрома, наследственных гипо- и дисфибриногенемий, хронических поражений печени. При дефиците фактора XIII показания всех коагуляционных тестов остаются нормальными, но фибриновый сгусток растворяется в 5—7 М мочевине.
Нарушения свертываемости крови, характеризующиеся склонностью к рецидивирующим тромбозам сосудов и инфарктам органов, чаще связаны с наследственным или вторичным (симптоматическим) дефицитом антитромбина III — основного инактиватора всех ферментных факторов свертывания крови и кофактора гепарина, белков С и S (блокаторов активированных факторов VIII и V), дефицитом компонентов фибринолитической (дефицит плазминогена и его эндотелиального активатора и др.) и калликреин-кининовой системы (дефицит плазменного прекалликрениа и высокомолекулярного кининогена), редко с дефицитом фактора XII и аномалиями фибриногена. Причиной тромбофилии могут быть и гиперагрегация тромбоцитов, дефицит простациклина и других ингибиторов агрегации тромбоцитов. Вторичное истощение указанных выше механизмов поддержания жидкого состояния крови может быть обусловлено интенсивным расходом физиологических антикоагулянтов. Склонность к тромбозам усиливается при повышении вязкости крови, что определяется методом вискозиметрии, а также по увеличению гематокритного показателя, повышенному содержанию в плазме крови фибриногена.
Основной принцип лечения нарушений свертываемости крови заключается в быстром (струйном) внутривенном введении препаратов, содержащих недостающие факторы свертывания крови (криопреципитат при гемофилии А и болезни Виллебранда; протромбиновый комплекс или PPSB — комплекс II, VII, IX и Х факторов свертывания крови при дефиците факторов IX, VII, Х и II, в т.ч. при геморрагической болезни новорожденных, передозировке антикоагулянтов непрямого действия; концентратов отдельных факторов свертывания крови, антикоагулянтов, компонентов фибринолитической системы). Комплексное замещение различных компонентов крови достигается также массивным (до 1 л и более) струйным введением свежезамороженной или свежей нативной (сроком хранения до 1 сут.) донорской плазмы. Для стимуляции синтеза витамин-К-зависимых факторов парентерально вводят препараты витамина К, для подавления фибринолиза — аминокапроновую кислоту и другие антифибринолитики, для нейтрализации гепарина — протамина сульфат. Заместительная терапия показана при проведении оперативных вмешательств, для предупреждения кровопотери в родах и др.
Библиогр.: Балуда В.П. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, 1980; Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы, с. 63, М., 1988; Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. и Бохарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагия в клинике внутренних болезней, М., 1976; Фермилен Ж. и Ферстрате М. Гемостаз, пер. с англ., М., 1984; Они же, Тромбозы, пер. с англ., М., 1986, библиогр.
Elnur Azadxanov,
11-07-2009 00:18
(ссылка)
Тактика и стратегия респираторной поддержки при синдроме ARDS
Введение
Общеизвестно, что
синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и острый респираторный
дистресс-синдром (ОРДС) являются постоянным спутником любой острой
хирургической и соматической патологии и во многом определяют течение и исходы
при жизнеугрожающих состояниях, так как летальность при тяжелых формах ОРДС
варьирует в пределах 50%.
Безусловно, это связано с большим разнообразием факторов, приводящих к
возникновению СОПЛ/ОРДС, которые делятся на причины, оказывающие прямое воздействие на легкие: 1)
аспирация жидкостей (желудочный сок, пресная или соленая вода, жидкие
углеводороды); 2) ингаляция токсических веществ (высокие концентрации
кислорода, дым, едкие химикалии (двуокись азота, соединения аммония, кадмия,
хлора, фосген); 3) легочная инфекция (пневмония, цитомегаловирусная инфекция);
4) радиационный пневмонит; 5) эмболия легочной артерии; 6) очень быстрое
расправление легкого при пневмотораксе; 7) контузия легкого; и не оказывающие прямого действия на легкие: 1) шок
любой этиологии; 2) инфекция (сепсис, перитонит и т.п.); 3) травма (жировая
эмболия, неторакальная травма, черепно-мозговая травма, ожоги); 4) отравление
препаратами (героин, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, метазон,
прокопсифан); 5) гематологические нарушения (диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови, массивная гемотрансфузия, состояния после искусственного
кровообращения); 6) разные (панкреатит, уремия, лимфатический карциноматоз,
эклампсия, состояние после кардиоверсии, инфаркт кишечника, внутриутробная
гибель плода, тепловой удар, гипотермические повреждения, обширные
хирургические вмешательства, артериальная эмболия с высокой степенью ишемии,
трансплантация легких, реакция на гемотрансфузию, сердечно-легочная реанимация)
[1, 2, 6, 8].
Поэтому тактика интенсивной терапии во многом зависит от тяжести
синдрома острого повреждения легких и должна преследовать следующие цели [3]:
1) ликвидация заболевания, вызвавшего развитие СОПЛ/ОРДС (проведение
оперативного вмешательства, хирургическая санация очага инфекции, лечение шока
и т.п.); 2) коррекция и поддержание
адекватного газообмена (использование различных вариантов респираторной
поддержки); 3) улучшение легочного кровотока; 4) гемодинамическая поддержка
(инфузионная терапия, дофамин, допамин, добутрекс, адреналин); 5) уменьшение
отека легких (РЕЕР-терапия, салуретики, ультрагемофильтрация, кортикостероиды);
6) коррекция синдрома эндогенной интоксикации; 7) коррекция разных стадий и фаз
острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; 8) профилактика
постгипоксических кровотечений из желудочно-кишечного тракта (антациды); 9)
рациональная антибактериальная терапия; 10) нутритивная поддержка; 11) седация,
анальгезия и миорелаксация (атарактики, анестетики, наркотические анальгетики,
миорелаксанты). Контролем эффективности проводимой терапии должны служить
клинические симптомы болезни, температурная реакция, динамика изменений в
системе гемокоагуляции, лабораторные признаки воспаления, состояния
центрального и периферического кровообращения, степень коррекции изменений
газообмена и биомеханики дыхания, а также показатели летальности. Одним из
основных звеньев интенсивной терапии СОПЛ/ОРДС является своевременно начатая и
адекватно проводимая респираторная поддержка. Поэтому в данной статье
излагается подходы к ее проведению, отражающие личный опыт автора и результаты
исследований, основанных на доказательствах.
Респираторная поддержка
Последние
литературные данные [33] свидетельствуют, что при проведении респираторной
поддержки целесообразно следовать концепции "безопасной" ИВЛ [36,
37], основными положениями которой являются:
1) пиковое давление в дыхательных путях – не более 35 смН2О;
2) дыхательный объём – не более 6-8 мл/кг массы тела;
3) частота дыхания и минутный объём вентиляции – минимально необходимые,
для поддержания РаСО2 на уровне 30-40 мм рт. ст.;
4) скорость пикового инспираторного потока – в диапазоне от 30-40 до
70-80 л/мин;
5) профиль инспираторного потока – нисходящий (рампообразный);
6) фракция кислорода в дыхательной смеси – минимально необходимая для
поддержания достаточного уровня оксигенации артериальной крови и транспорта
кислорода к тканям;
7) выбор РЕЕР – в соответствии с концепцией "оптимального
РЕЕР", при котором транспорт кислорода к тканям максимальный;
8) выбор ауто-РЕЕР – избегать появления высокого ауто-РЕЕР - не более
50% от величины общего РЕЕР;
9) продолжительность инспираторной паузы (ИП) – не более 30% от
продолжительности времени вдоха;
10) отношение вдох/выдох – не инвертировать отношение вдох/выдох более
1,5:1;
11) синхронизация больного с респиратором – использование седативной
терапии и при необходимости непродолжительной миоплегии, а не гипервентиляции.
Алгоритм респираторной поддержки
Поддержание газообмена на различных этапах интенсивной терапии при
остром респираторном дистресс-синдроме осуществляется с помощью различных
вариантов ИВЛ (CMV, A/CMV, CPPV, PRVC (VAPS), PC-IRV, IMV/SIMV, CPAP). При
тяжелых формах ОРДС наиболее "оптимальными" режимами являются PC или
PRVC, а не вентиляция по объему (VC).
Индивидуальный выбор параметров и режимов искусственной вентиляции
легких, в соответствии с концепцией "безопасной" ИВЛ, обеспечивающих
достаточную экскурсию грудной клетки и аускультативное проведение дыхательных
шумов в легких с обеих сторон, (CMV, PRVC - Vt+FTPIP (Pplat, MAP)T PEEP (PEEPi)
+ графический мониторинг вентиляцииT форма волны инспираторного потокаTI/E
(PC-IRV)TFiO2) позволяет добиваться удовлетворительной (SaO2>90%, PaO2>60
мм.рт.ст.) или достаточной (SaO2>95%, PaO2>80 мм.рт.ст.) оксигенации у
более 85% больных с СОПЛ/ОРДС без существенных нарушений гемодинамики на фоне
адекватной гемодинамической поддержки [3].
Алгоритм респираторной поддержки при остром респираторном
дистресс-синдроме (ОРДС) нами представляется следующим образом (рис. 1).
На основании данного алгоритма выбор объема и вариантов респираторной
поддержки целесообразно проводить в следующем порядке.
При появлении цианоза, повышенной работы дыхания (тахипноэ, участие
вспомогательной мускулатуры), кислородной зависимости (РаО2870 мм.рт.ст.,
SaO2890% при FiO2<0,4) и расстройств газообмена (AaDO2>150 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<300 мм.рт.ст. при FiO2= 0,21, Qs/Qt=7-10%), снижении
Clt от нормы на 5-15% больной переводится в режим СРАР с уровнем положительного
давления в дыхательных путях от 4 до 7 смН2О или BiPAP (3 смН2О и 6 смН2О).
Если на фоне СРАР87 смН2О или BiPAP (84 смН2О и 8 смН2О) сохраняются,
или изначально имеются, цианоз, повышенная работа дыхания (одышка, участие
вспомогательной мускулатуры в акте дыхания), умеренные расстройства газообмена
(PaO2<70 мм.рт.ст., SaO2=88-92% при FiO2=0,4; AaDO2>300 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<200 мм.рт.ст. при FiO2=0,21, Qs/Qt>10%), снижение
Clt от нормы на 20-35% на фоне стабильной гемодинамики пациент переводится на
ИВЛ: режимы - CMV (CPPV, PC) или PRVC (Vt= 8-10 мл/кг, FiO2=0,6, F=80% от
возрастной нормы) с уровнем PEEP, равным 4-5 смН2О.
При достижении на фоне выше указанных параметров респираторной поддержки
достаточной экскурсии грудной клетки, PaO2870 мм.рт.ст., SaO2=93-95%
устанавливается частота аппаратных дыхательных циклов, необходимая для
поддержания PaCO2, равное 32-35 мм.рт.ст., а FiO2 снижается до 0,45-0,3 под
контролем SaO2.
Если движения грудной клетки ограничены, то необходимо увеличивать PIP
ступенчато по 2-3 смН2О до достижения "нормального" уровня экскурсии
грудной клетки и оценить результат. При сохранении PaO2 на уровне менее 60
мм.рт.ст. при FiO2=0,6 нужно увеличивать уровень РЕЕР ступенчато по 1-2 смН2О
до достижения PaO2865 мм.рт.ст., SaO2892%.
В дальнейшем для улучшения оксигенации и выбора "оптимальных"
параметров респираторной поддержки используются два варианта: подбор PEEP и PIP
с использованием концепции "открытых" легких [22] или PEEP и Vt по
петле Paw/Vt.
Концепция "открытых" легких (Open-Lung Strategy)
Принцип "открытых" легких предпочтителен при остро развившихся
ситуациях (утопление, массивная аспирация, вдыхание токсических газов), которые
приводят к разрушению сурфактанта и коллабированию альвеол, что сопровождается
критическими расстройствами газообмена и биомеханики дыхания. Суть метода
заключается в следующем: в течение 7-10 минут ступенчато (по 4-6 смН2О),
поступательно-возвратным способом на 3 вдоха в течение 10 секунд, в режиме PC
повышаются уровни PIP и PEEP до уровней, при которых PaO2/FiO2 достигает
460-480 мм.рт.ст. Как правило, это достигается при PIP= 50-56 смН2О и РЕЕР =
20-28 смН2О. Затем пиковое давление на вдохе и положительное давление конца
выдоха снижаются по 1-2 смН2О до резкого падения респираторного индекса (более
чем на 50-70 мм.рт.ст.), после чего величины PIP и PEEP возвращают к исходным,
что приводит к росту PaO2/FiO2; и вновь снижают до уровней на 2-3 смН2О, выше,
чем те, при которых, наблюдалось быстрое падение оксигенации. В среднем
величина PIP после применения маневра "открытых" легких составляет
24-32 смН2О, РЕЕР - 16-20 смН2О, а разница между ними не превышает 10-18 смН2О.
Данная стратегия снижает уровень летальности и сокращает длительность
проведения респираторной поддержки (уровень доказательств С) (табл. 1).
Графический мониторинг вентиляции (анализ петли Vt/Paw)
"Оптимизацию" величин PEEP и Vt по петле Vt/Paw целесообразно
использовать при среднетяжелых и тяжелых проявлениях ОРДС (II и III стадии),
когда применение высоких уровней давлений (и их перепадов) в дыхательных путях,
даже в течение короткого промежутка времени, может привести к баротравме легких
[25].
При данном методе в режиме реального времени находят величину давления,
соответствующую нижней точке перегиба на петле объем/давление при РЕЕР= 0
смН2О, которая, в зависимости от степени повреждения легких, обычно варьирует
от 8 до 13 смН2О. После этого уровень положительного давления конца выдоха
устанавливается равным данному давлению или на 2 смН2О выше [7, 18, 20, 26, 34,
35, 42]. В дальнейшем проводится подбор дыхательного объема путем его
ступенчатого увеличения или уменьшения на 20-30 мл до появления или
исчезновения "клюва" на данной дыхательной кривой. То есть при
"оптимальном" Vt не должно быть "клюва" на петле Vt/Paw,
который свидетельствует о перерастяжении легких [4].
Графический мониторинг петли Vt/Paw в процессе респираторной поддержки
при СОПЛ/ОРДС увеличивает выживаемость больных за счет снижения Vt и PIP
(Pplat) (категория доказательств В) [39].
Дальнейшие этапы алгоритма респираторной поддержки и вентиляция с
обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV)
После подбора PEEP, PIP, Vt, и достаточной оксигенации (SaO2>95%,
PaO2>80 мм.рт.ст.), фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси уменьшается
до уровня, при котором SaO2=94-95%, PaO2> 70 мм.рт.ст. Если же после
вышеуказанных маневров сохраняется гипоксемия (SaO2<90%, PaO2<60
мм.рт.ст.), то FiO2 увеличивают до 70-100% на фоне инотропной поддержки
гемодинамики. В том и другом случаях для снижения уровней давлений в
дыхательных путях и/или поддержания оксигенации необходимо придерживаться
следующей схемы. При пиковом давлении вдоха более 35-40 смН2О использовать
замедляющуюся форму волны инспираторного потока, а если на фоне ее применения
уровень PIP в течение 6 часов и более остается более 40-45 смН2О и MAP>17-20
смН2О, РЕЕР> 10 смН2О, I/E = 1:1-1:1,2, SaO2Ј93% при FiO2>0,7,
PaO2/FiO2<80-100 мм.рт.ст, Clt,d< 0,4-0,6 мл/смН2О/кг, переходить на
вентиляцию с обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV) 1,5:1
- 2:1 в течение 2-4-6 часов в сочетании с допустимой гиперкапнией (PaCO2= 55-65
мм.рт.ст.), при отсутствии противопоказаний для ее применения (повышение
внутричерепного давления, инфаркт миокарда и т.п.), с последующим возвращением
к CMV, PRVC. То есть PC-IRV применяется только
тогда, когда "традиционными" способами не удается следовать концепции
"безопасной" ИВЛ и обеспечить оксигенацию на достаточном уровне. Как
альтернатива режиму PC-IRV может применяться режим высокочастотной
осцилляторной вентиляции.
В клинической практике перевод в режим PC-IRV проводится по следующей
схеме. Респиратор переключается на прессоциклический режим работы, а FiO2
одновременно увеличивается до 100%. Время вдоха сначала увеличивается до 60% от
всего дыхательного цикла (1,5:1), а в дальнейшем до 67% (2:1), а пиковое
давление на вдохе устанавливается на уровне 2/3 от PIP, использовавшегося при
традиционной ИВЛ, что обеспечивает доставку в дыхательные пути пациента Vt= 6-8
мл/кг. Частота дыхания первоначально выбирается от 16 до 25 дых/мин. Затем она
уменьшается или увеличивается на основании вида кривой потока во время фазы
выдоха: частота подбирается такая, чтобы каждый новый аппаратный вдох начинался
в тот момент, когда поток на выдохе возвращается к нулю (или базовому потоку).
Уровень аппаратного РЕЕР снижается до 5-7 смН2О. Через 20-25 минут оценивается
величина тотального уровня РЕЕР, его регистрация и производится окончательная
настройка давлений в дыхательных путях, частоты дыхания и I/E. PIP
увеличивается дробно по 2 смН2О до достижения SaO2=100% (как правило PIP
увеличивается на 4-6 смН2О или вообще не требуется его увеличения при I/E= 2:1)
и сохранения желаемого PaCO2, а I/E и частота дыхания подбираются так, чтобы
получить тотальное положительное давление конца выдоха, достаточное для
стабилизации альвеол в открытом состоянии. После стабилизации газообмена и
гемодинамики FiO2 снижается до уровня, когда PaO2=80-100 мм.рт.ст., SaO2 =
96-98%.
Необходимо помнить, что на этапах респираторной поддержки ОРДС, особенно
на фоне "жестких" параметров вентиляции, возможно развитие волюмо- и
баротравмы. В ургентных ситуациях диагностику синдрома утечки воздуха
целесообразно осуществлять на основании следующих клинико-инструментальных
критериев: внезапное падение SaO2 до 40-50% на фоне ИВЛ и относительно
стабильного состояния пациента; отставание одной половины грудной клетки при
аппаратном вдохе; ослабление дыхания со стороны повреждения; нарастающая
тахикардия; подкожная эмфизема при пневмомедиастинуме.
После развития синдрома утечки воздуха и дренирования плевральной
полости (переднего средостения) наиболее целесообразно не применять более
"жесткие" параметры ИВЛ, а увеличивать FiO2 в среднем на 30-35% от
исходного.
Протокол "малых" дыхательных объемов и пермиссивная
("допустимая") гиперкапния
Наибольшие трудности в оптимизации респираторной поддержки возникают у
больных с наиболее тяжелыми формами ОРДС.
При этом отдельного внимания заслуживает выбор величины дыхательного
объема. Для определения оптимального дыхательного объема при ОРДС были
проведены мультицентровые рандомизированные исследования, в которых оценивались
исходы при остром респираторном дистресс-синдроме при вентиляции Vt, равным
6,2±0,8 мл/кг (432 наблюдения) и 11,8±0,8 мл/кг (429 случаев). В ходе этих исследований
было установлено, что при ИВЛ с дыхательным объемом, равным 6 мл/кг,
летальность достоверно ниже (31,0%), чем при вентиляции с дыхательным объемом
12 мл/кг (39,8%), что явилось основанием признать исследования доказательными
(категория доказательств В, см. табл.1) [13,39].
Однако, использование малых дыхательных объемов (6 мл/кг и менее), хотя
и уменьшает риск баротравмы и обеспечивает хорошую оксигенацию артериальной
крови, закономерно сопровождается существенным повышением РаСО2 (до 60-70 мм.рт.ст.)
за счет альвеолярной гиповентиляции и большого шунта справа-налево,
составляющего 30-50% сердечного выброса [22]. Появился даже термин
"допустимая гиперкапния". Поэтому применение низких Vt требует
жесткого контроля как PetCO2, так и газового состава (PaO2, PaCO2) и
кислотно-щелочного состояния крови (pH, BE).
Выбор положительного давления конца выдоха и роль внутреннего РЕЕР
Для определения "оптимальных" уровней РЕЕР предложено
несколько вариантов: 1) титрование РЕЕР до PaO2>60 мм.рт.ст. при FiO2<0,5
без нарушения сердечного выброса [14]; 2) по градиенту P(a-et)CO2 [5,29]; 3)
концепция "Open Lung" [22]; 4) по петле Vt/Paw [7,23]; 5) протокол
CMV с малыми дыхательными объемами [39].
Однако, данные рандмизированного исследования (549 наблюдений) по оценке
низких (8,3±3,2 см вод.ст) и высоких (13,2±3,5 см вод.ст) уровней РЕЕР в
процессе респираторной поддержки при ОРДС свидетельствуют о том, что величина
положительного давления конца выдоха не влияет на число баротравм (10% и 11%
соответственно), длительность ИВЛ (14,5 сут и 13,8 сут соответственно) и
летальность пациентов (24,9% и 27,5% соответственно) (категория доказательств
В) [9, 32, 40].
В то же время, сегодня установлено, что вентиляция малыми дыхательными
объемами (4-6 мл/кг) с большой ЧДД приводит к возникновению достоверно большего
уровня внутреннего РЕЕР (PEEPi), чем вентиляция и "традиционным" Vt
(5,8 см Н2О и 1,4 см Н2О соответственно). Это приводит к протективному эффекту
ИВЛ за счет уменьшения частоты феномена "открытия-закрытия" альвеол
(стабильный уровень функциональной остаточной емкости легких), что снижает
вторичное повреждение легких самой механической вентиляцией [10].
Поэтому, в процессе
респираторной поддержки положительное давление конца выдоха должно использоваться
в обязательном порядке.
Высокочастотная осцилляторная вентиляция (High-frequency oscillatory
ventilation)
В рандомизированном исследовании на 148 пациентах с использованием
традиционной ИВЛ (Vt=6-10 мл/кг, РЕЕР = 10-18 смН2О) или высокочастотной осцилляции
(5 Гц, поток 40 л/мин) было показано, что HFOV способствует улучшению
оксигенации, но не влияет на снижение летальности при ОРДС (категория
доказательств В) [12].
Кинетическая терапия и прон-позиция
На этапах проведения респираторной поддержки при СОПЛ/ОРДС целесообразно
применять кинетическую терапию и прон-позицию (положение больного на животе).
Критериями адекватности ее проведения являются следующие критерии: увеличение
Clt на 15-25% от исходного уровня, PaO2/FiO2 на 30-40% от исходного уровня.
Однако в процессе использования данного метода могут возникать расстройства
центральной гемодинамики, повышение внутричерепного давления и обструкция
трахеобронхиального дерева.
По данным рандомизированных исследований прон-позиция улучшает оксигенацию,
но не увеличивает выживаемость пациентов с СОПЛ/ОРДС (категория доказательств
А, В) [16, 31].
Отмена респираторной поддержки
При снижении пикового давления вдоха ниже 14-18 смН2О, MAP до 6-8 смН2О,
PEEP до 4-5 смН2О, улучшении газообмена (PaO2>70 мм.рт.ст., SaO2>95% при
FiO2<0,4), механических свойств легких (Clt,d>0,8-1,0 мл/смН2О/кг) и
положительной рентгенологической картине легких целесообразно осуществлять
отмену ИВЛ по протоколам IMV/SIMV, SIMV+PSV, с переходом в CPAP с уровнем положительного
давления в дыхательных путях, равным 4-5 смН2О, а при его снижении до 3 смН2О и
стабильном состоянии больного проводить экстубацию [3].
Протокол SIMV+PSV выполняется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и параллельного увеличения
спонтанного (базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2
л/мин каждые 1,5-2 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента
в 2-2,5 раза. Одновременно с уменьшением циклов SIMV каждый самостоятельный
дыхательный цикл поддерживался давлением, равным PIP перед переводом на ВИВЛ
при величине триггера давления – 1,5-2,0 смН2О. В дальнейшем каждые 1-2 часа
величина поддерживающего давления снижалась на 1-2 смН2О до уровня РЕЕР.
Протокол IMV/SIMV осуществляется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и увеличением спонтанного
(базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2 л/мин
каждые 2-3 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента в 2-2,5
раза.
После перевода пациента на самостоятельное дыхание в течение 2-6 часов
необходимо осуществлять кислородотерапию через лицевую маску (носовые канюли) с
фракцией кислорода во вдыхательной газовой смеси 25-30%.
Частичная жидкостная вентиляция легких
В последние годы проводятся экспериментальные исследования по применению
частичной жидкостной вентиляции легких, основанной на заполнении функциональной
остаточной емкости легких перфторуглеродами, так как в жидкости диффузия
кислорода и углекислого газа происходит лучше, чем в воздухе. Частичная
жидкостная вентиляция легких имеет два потенциальных преимущества: 1)
раскрывает и стабилизирует альвеолы, лишенные сурфактанта; 2) уменьшает
действия на альвеолы медиаторов системного воспалительного ответа и
предотвращает прогрессирование легочного повреждения, но не снижает летальность
при ОРДС (категория доказательств С) [19].
Ингаляции (инстилляции) сурфактанта
По данным рандомизированных исследований установлено, что применение
рекомбинантного сурфактанта (Protein C Surfactant) приводит лишь к
транзиторному улучшению оксигенации. Однако, ингаляции сурфактанта (категория
доказательств В) или его инстилляция (категория доказательств С) не влияют на
длительность проведения респираторной поддержки и летальность [38]. Поэтому
данный метод не может быть рекомендован для повседневной клинической практики.
Ингаляции оксида азота
Оксид азота (NO) является специфическим релаксирующим фактором,
способствующим вазодилятации [30]. Ингаляция NO на фоне искусственной
вентиляции легких достоверно улучшает оксигенацию и снижает давление в легочной
артерии (категория доказательств В), но не влияет на уровень летальности
(категория доказательств А) [11, 24, 27, 41].
Экстракорпоральная мембранная оксигенация и экстракорпоральное
удаление углекислого газа
Проведенные в 70-х годах прошлого столетия рандомизированные
исследования по оценке эффективности экстракорпоральной мембранной оксигенации
(ЭКМО) при тяжелых формах ОРДС показали, что данный метод не увеличивает
выживаемость больных (летальность более 85%) [17, 43]. В последующем появилась
новая технология ЭКМО – низкочастотная вентиляция с положительным давлением с
экстракорпоральным удалением углекислого газа (LFPPV-ECCO2R) [15]. Однако эта
методика не улучшает результаты лечения пациентов с тяжелым ОРДС (категория
доказательств С) [28].
Синхронизация больного с респиратором и седативная терапия
Пациентам с СОПЛ/ОРДС целесообразно осуществлять седацию с помощью
внутривенного введения бензодиазепинов (реланиум, мидозолам), пропофола в
сочетании с наркотическими аналгетиками (фентанил, промедол, морфин); при
применении "жестких" параметров искусственной вентиляции легких и
"агрессивных" режимов респираторной поддержки (PC-IRV) назначать
мышечные релаксанты: ардуан в дозе 0,04-0,06 мг/кг (либо аналоги) [3].
Заключение
В таблице 1
приведены десять методов, применяемых в процессе респираторной поддержки,
обсужденных выше, и показана их эффективность с позиции доказательной медицины
с использованием следующих критериев: улучшение оксигенации, уменьшение
длительности ИВЛ и увеличение выживаемости пациентов с СОПЛ/ОРДС.
В целом, для дальнейшего снижения смертности при остром респираторном
дистресс-синдроме, особенно при его тяжелых формах, в повседневную клиническую
практику оправдано внедрять концепцию "безопасной" ИВЛ (протективную
вентиляцию легких), графический мониторинг вентиляции, концепцию
"открытых" легких, кинетическую терапию и прон-позицию, осцилляторную
вентиляцию легких.
Вентиляция малыми Vt и низким Pplat (<35 смH2O)
Летальность
Дни без ИВЛ
Концепция "открытых" легких
Летальность
Дни без ИВЛ
Маневр открытия легких высоким уровнем CPAP
Маневр открытия легких без CPAP
Оксигенация
Оксигенация
Высокочастотная осцилляторная вентиляция
Летальность
Оксигенация
Прон-позиция
Летальность
Оксигенация
Частичная жидкостная вентиляция
Летальность
Дни без ИВЛ
Ингаляции сурфактанта
Летальность
Дни без ИВЛ
Инстилляции сурфактанта
Летальность
Дни без ИВЛ
Ингаляции оксида азота (NO)
Летальность
Оксигенация
Низкочастотная вентиляция с положительным давлением с
экстракорпоральным удалением CO2
Летальность
Список литературы
1. Багдатьев В.Е., с соавт. Респираторный
дистресс-синдром. Вест. интенсивной тер. 1996. №2. С.15-25.
2. Власенко А.В., с соавт. Прошлое и будущее определений понятий острого
повреждения легких и респираторного дистресс синдрома и их лечение (обзор
зарубежной литературы) Новости науки и техники. Серия Медицина. Выпуск
Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология. ВИНИТИ РАН НИИ ОР РАМН.
2000. №3. С.2-13.
3. Грицан А.И., Колесниченко А.П. Диагностика и интенсивная терапия острого
респираторного дистресс-синдрома у взрослых и детей. Красноярск, 2002. 202 с.
4. Грицан А.И., с соавт. Графический мониторинг вентиляции при выборе
оптимальных параметров респираторной поддержки у пациентов с острым
респираторным дистресс-синдромом. Анестезиология и реаниматология. 2004. №4.
С.59-63.
5. Николаенко Э.М. Управление функцией лёгких в послеоперационный период после
протезирования клапанов сердца: Дисс. ... докт. мед. наук. М., 1989. 504с.
6. Artigans A., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, Part
2. Ventilatory, Pharmacologic, Supportive Therapy, Study Design Strategies, and
Issues Related to Recovery and Remodeling Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998,
V.157. №4: 1332-1347.
7. Benito S., Lemaire F. Pulmonary pressure-volume relationship in acute
respiratory distress syndrome in adults: role of positive end expiratory
pressure. J. Crit. Care.- 1990, V.5. №1: 27-34.
8. Bernard G.R., et al. Report of the American - European Consensus Conference
on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant
outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994, V.9: 72-81.
9. Bhatia P. No difference in mortality between low and high PEEP. Thorax.
2004, V.59: 842-842.
10. De Durante G., et al. ARDSNet lower tidal volume ventilatory strategy may
generate intrinsic positive end-expiratory pressure in patints with acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V. 165.
№2: 1271-1274.
11. Dellinger R.P., et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with
acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial.
Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit. Care Med. 1998, V.26. №1:
15-23.
12. Derdak S., et al. Multicenter oscillatory ventilation for acute respiratory
distress syndrome trial (MOAT) study investigation. High-frequency oscillatory
ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults: a randomized,
controlled trial . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V.166. №6: 801-808.
13. Eisner M.D., et al. Efficacy of low tidal volume ventilation in patients
with diffrent clinical risk factors for acute lung injury and the acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, V.164. №2:
231-236.
14. Falke K.J. Do changes in lung compliance allow the determination of
"optimal PEEP"? . Anesthesist. 1980, V.29. №4: 165-168.
15. Gattinoni L, et al. Treatment of acute respiratory failure with
low-frequency positive-pressure ventilation and extracorporeal removal of CO2.
Lancet. 1980, V.2: 292-294.
16. Gattioni L., et al. Prone-Supine Study group. Effect of prone positioning
in acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 568-573.
17. Gille JP. [Respiratory support by extracorporeal circulation with a
membrane artificial lung.] Bull. Physiopathol. Respir. (Nancy). 1974, V. 10.
№3: 373-410. (article in French).
18. Harris R.S., et al. An objective analysis of the pressure-volume curves in
acute respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000,
V.161. №2: 432-439.
19. Hirschl R.B.., et al. Prospective, randomized, controlled pilot study of partial
liquid ventilation in adult acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir.
Crit. Сare
Med. 2002, V. 165 (№6): 781-787.
20. Kallet R.H. Pressure-volume curves in the management of acute respiratory
distress syndrome. Respir. Care Clin. N. Am. 2003, V. 3: 321-341.
21. Kallet R.H. Evidence-Based Management of Acute Lung Injury and Acute
respiratory distress syndrome. Respiratory Care. 2004, V. 49: 793-809.
22. Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open . Intensive Care Med.
1992, V.18. №6: 319-321.
23. Lewandowski K., et al. Incidence, severity, and mortality of acute
respiratory failure in Berlin, Germany. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,
V.151. №4: 1121-1125.
24. Lundin S. et al., Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results
of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric
Oxide. Intensive Care Med. 1999, V. 25. №9: 911-919.
25. Maggiore S.M., Brochard L. Pressure-volume curve in the critically ill.
Curr. Opin. Crit. Care. 2000, V.6: 1-10.
26. Mergoni M., et al. Impact of positive end-expiratory pressure on chest wall
and lung pressure-volume curve in acute respiratory failure. Am. J. Respir.
Crit. Care. Med. 1997. V.156: 846-854.
27. Michael J.R. et al. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy:
effect on oxygenation in ARDS . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V.157. №5
Pt 1: 1372-1380.
28. Morris A.H. et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse
ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory distress
syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol.149. №2 Pt 1. P. 295-305.
Erratum in: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, V. 149. №3: 838.
29. Murray J.F., et al. An expanded definition of the adult respiratory
distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, V. 138: 720-723
30. Palmer R.M.J., et al. Nitric oxide release accounts for the biological
activity of endothelium-derived relaxing factor . Nature. 1987, V. 327:
524-526.
31. Pelosy P., et al. Prone position in acute respiratory distress syndrome
Eur. Respir. 2002, V. 20: 1017-1028.
32. Perren A., et al. High versus Low PEEP in ARDS. N. Engl. J. Med. 2004, V.
351: 2128-2129.
33. Piantadosi, C. A., Schwartz, D. A. The Acute Respiratory Distress Syndrome.
Ann. Intern. Med. 2004, V.141: 460-470.
34. Putensen C., et al. Selecting ventilator settings according to variables
derived from the quasi-static pressure/volume relationship in patients with
acute lung injury . Anest. Analg. 1993, V. 77. №3: 436-447.
35. Roupie E., et al. Titration of tidal volume and induced hypercapnia in
acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V.
152. №1: 121-128.
36. Slutsky A.S. Mechanical ventilation. Intens. Care Med. 1994, V. 20, №1:
64-69.
37. Slutsky A. S. The Acute Respiratory Distress Syndrome, Mechanical
Ventilation, and the Prone Position. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 610-612
38. Spragg R.G., et al. Effect of recombinant surfactant Protein C - based
surfactant in the acute respiratory distress syndrome . N. Engl. J. Med. 2004.
V. 351. №9: 884-892.
39. The Acute Respiratory Distress Syndrone Network. Ventilation with lower
tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury
and the acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2000. V.342:
1301-1308.
40. The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network.
Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the
acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2004. V. 351: 327-336.
41. Troncy E. et al. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress
syndrome: a pilot randomized controlled study. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
1998. V. 157. №5: 1483-1488.
42. Vieillard-Baron A., et al. Pressure-volume curves in acute respiratory
distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. №8: 1107-112.
43. Zapol W.M., et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute
respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA. 1979. V. 242. №20: 2193-2196.
Общеизвестно, что
синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и острый респираторный
дистресс-синдром (ОРДС) являются постоянным спутником любой острой
хирургической и соматической патологии и во многом определяют течение и исходы
при жизнеугрожающих состояниях, так как летальность при тяжелых формах ОРДС
варьирует в пределах 50%.
Безусловно, это связано с большим разнообразием факторов, приводящих к
возникновению СОПЛ/ОРДС, которые делятся на причины, оказывающие прямое воздействие на легкие: 1)
аспирация жидкостей (желудочный сок, пресная или соленая вода, жидкие
углеводороды); 2) ингаляция токсических веществ (высокие концентрации
кислорода, дым, едкие химикалии (двуокись азота, соединения аммония, кадмия,
хлора, фосген); 3) легочная инфекция (пневмония, цитомегаловирусная инфекция);
4) радиационный пневмонит; 5) эмболия легочной артерии; 6) очень быстрое
расправление легкого при пневмотораксе; 7) контузия легкого; и не оказывающие прямого действия на легкие: 1) шок
любой этиологии; 2) инфекция (сепсис, перитонит и т.п.); 3) травма (жировая
эмболия, неторакальная травма, черепно-мозговая травма, ожоги); 4) отравление
препаратами (героин, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, метазон,
прокопсифан); 5) гематологические нарушения (диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови, массивная гемотрансфузия, состояния после искусственного
кровообращения); 6) разные (панкреатит, уремия, лимфатический карциноматоз,
эклампсия, состояние после кардиоверсии, инфаркт кишечника, внутриутробная
гибель плода, тепловой удар, гипотермические повреждения, обширные
хирургические вмешательства, артериальная эмболия с высокой степенью ишемии,
трансплантация легких, реакция на гемотрансфузию, сердечно-легочная реанимация)
[1, 2, 6, 8].
Поэтому тактика интенсивной терапии во многом зависит от тяжести
синдрома острого повреждения легких и должна преследовать следующие цели [3]:
1) ликвидация заболевания, вызвавшего развитие СОПЛ/ОРДС (проведение
оперативного вмешательства, хирургическая санация очага инфекции, лечение шока
и т.п.); 2) коррекция и поддержание
адекватного газообмена (использование различных вариантов респираторной
поддержки); 3) улучшение легочного кровотока; 4) гемодинамическая поддержка
(инфузионная терапия, дофамин, допамин, добутрекс, адреналин); 5) уменьшение
отека легких (РЕЕР-терапия, салуретики, ультрагемофильтрация, кортикостероиды);
6) коррекция синдрома эндогенной интоксикации; 7) коррекция разных стадий и фаз
острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; 8) профилактика
постгипоксических кровотечений из желудочно-кишечного тракта (антациды); 9)
рациональная антибактериальная терапия; 10) нутритивная поддержка; 11) седация,
анальгезия и миорелаксация (атарактики, анестетики, наркотические анальгетики,
миорелаксанты). Контролем эффективности проводимой терапии должны служить
клинические симптомы болезни, температурная реакция, динамика изменений в
системе гемокоагуляции, лабораторные признаки воспаления, состояния
центрального и периферического кровообращения, степень коррекции изменений
газообмена и биомеханики дыхания, а также показатели летальности. Одним из
основных звеньев интенсивной терапии СОПЛ/ОРДС является своевременно начатая и
адекватно проводимая респираторная поддержка. Поэтому в данной статье
излагается подходы к ее проведению, отражающие личный опыт автора и результаты
исследований, основанных на доказательствах.
Респираторная поддержка
Последние
литературные данные [33] свидетельствуют, что при проведении респираторной
поддержки целесообразно следовать концепции "безопасной" ИВЛ [36,
37], основными положениями которой являются:
1) пиковое давление в дыхательных путях – не более 35 смН2О;
2) дыхательный объём – не более 6-8 мл/кг массы тела;
3) частота дыхания и минутный объём вентиляции – минимально необходимые,
для поддержания РаСО2 на уровне 30-40 мм рт. ст.;
4) скорость пикового инспираторного потока – в диапазоне от 30-40 до
70-80 л/мин;
5) профиль инспираторного потока – нисходящий (рампообразный);
6) фракция кислорода в дыхательной смеси – минимально необходимая для
поддержания достаточного уровня оксигенации артериальной крови и транспорта
кислорода к тканям;
7) выбор РЕЕР – в соответствии с концепцией "оптимального
РЕЕР", при котором транспорт кислорода к тканям максимальный;
8) выбор ауто-РЕЕР – избегать появления высокого ауто-РЕЕР - не более
50% от величины общего РЕЕР;
9) продолжительность инспираторной паузы (ИП) – не более 30% от
продолжительности времени вдоха;
10) отношение вдох/выдох – не инвертировать отношение вдох/выдох более
1,5:1;
11) синхронизация больного с респиратором – использование седативной
терапии и при необходимости непродолжительной миоплегии, а не гипервентиляции.
Алгоритм респираторной поддержки
Поддержание газообмена на различных этапах интенсивной терапии при
остром респираторном дистресс-синдроме осуществляется с помощью различных
вариантов ИВЛ (CMV, A/CMV, CPPV, PRVC (VAPS), PC-IRV, IMV/SIMV, CPAP). При
тяжелых формах ОРДС наиболее "оптимальными" режимами являются PC или
PRVC, а не вентиляция по объему (VC).
Индивидуальный выбор параметров и режимов искусственной вентиляции
легких, в соответствии с концепцией "безопасной" ИВЛ, обеспечивающих
достаточную экскурсию грудной клетки и аускультативное проведение дыхательных
шумов в легких с обеих сторон, (CMV, PRVC - Vt+FTPIP (Pplat, MAP)T PEEP (PEEPi)
+ графический мониторинг вентиляцииT форма волны инспираторного потокаTI/E
(PC-IRV)TFiO2) позволяет добиваться удовлетворительной (SaO2>90%, PaO2>60
мм.рт.ст.) или достаточной (SaO2>95%, PaO2>80 мм.рт.ст.) оксигенации у
более 85% больных с СОПЛ/ОРДС без существенных нарушений гемодинамики на фоне
адекватной гемодинамической поддержки [3].
Алгоритм респираторной поддержки при остром респираторном
дистресс-синдроме (ОРДС) нами представляется следующим образом (рис. 1).
На основании данного алгоритма выбор объема и вариантов респираторной
поддержки целесообразно проводить в следующем порядке.
При появлении цианоза, повышенной работы дыхания (тахипноэ, участие
вспомогательной мускулатуры), кислородной зависимости (РаО2870 мм.рт.ст.,
SaO2890% при FiO2<0,4) и расстройств газообмена (AaDO2>150 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<300 мм.рт.ст. при FiO2= 0,21, Qs/Qt=7-10%), снижении
Clt от нормы на 5-15% больной переводится в режим СРАР с уровнем положительного
давления в дыхательных путях от 4 до 7 смН2О или BiPAP (3 смН2О и 6 смН2О).
Если на фоне СРАР87 смН2О или BiPAP (84 смН2О и 8 смН2О) сохраняются,
или изначально имеются, цианоз, повышенная работа дыхания (одышка, участие
вспомогательной мускулатуры в акте дыхания), умеренные расстройства газообмена
(PaO2<70 мм.рт.ст., SaO2=88-92% при FiO2=0,4; AaDO2>300 мм.рт.ст. при
FiO2=1,0 или PaO2/FiO2<200 мм.рт.ст. при FiO2=0,21, Qs/Qt>10%), снижение
Clt от нормы на 20-35% на фоне стабильной гемодинамики пациент переводится на
ИВЛ: режимы - CMV (CPPV, PC) или PRVC (Vt= 8-10 мл/кг, FiO2=0,6, F=80% от
возрастной нормы) с уровнем PEEP, равным 4-5 смН2О.
При достижении на фоне выше указанных параметров респираторной поддержки
достаточной экскурсии грудной клетки, PaO2870 мм.рт.ст., SaO2=93-95%
устанавливается частота аппаратных дыхательных циклов, необходимая для
поддержания PaCO2, равное 32-35 мм.рт.ст., а FiO2 снижается до 0,45-0,3 под
контролем SaO2.
Рисунок 1
Алгоритм
респираторной поддержки при ОРДС
респираторной поддержки при ОРДС
Если движения грудной клетки ограничены, то необходимо увеличивать PIP
ступенчато по 2-3 смН2О до достижения "нормального" уровня экскурсии
грудной клетки и оценить результат. При сохранении PaO2 на уровне менее 60
мм.рт.ст. при FiO2=0,6 нужно увеличивать уровень РЕЕР ступенчато по 1-2 смН2О
до достижения PaO2865 мм.рт.ст., SaO2892%.
В дальнейшем для улучшения оксигенации и выбора "оптимальных"
параметров респираторной поддержки используются два варианта: подбор PEEP и PIP
с использованием концепции "открытых" легких [22] или PEEP и Vt по
петле Paw/Vt.
Концепция "открытых" легких (Open-Lung Strategy)
Принцип "открытых" легких предпочтителен при остро развившихся
ситуациях (утопление, массивная аспирация, вдыхание токсических газов), которые
приводят к разрушению сурфактанта и коллабированию альвеол, что сопровождается
критическими расстройствами газообмена и биомеханики дыхания. Суть метода
заключается в следующем: в течение 7-10 минут ступенчато (по 4-6 смН2О),
поступательно-возвратным способом на 3 вдоха в течение 10 секунд, в режиме PC
повышаются уровни PIP и PEEP до уровней, при которых PaO2/FiO2 достигает
460-480 мм.рт.ст. Как правило, это достигается при PIP= 50-56 смН2О и РЕЕР =
20-28 смН2О. Затем пиковое давление на вдохе и положительное давление конца
выдоха снижаются по 1-2 смН2О до резкого падения респираторного индекса (более
чем на 50-70 мм.рт.ст.), после чего величины PIP и PEEP возвращают к исходным,
что приводит к росту PaO2/FiO2; и вновь снижают до уровней на 2-3 смН2О, выше,
чем те, при которых, наблюдалось быстрое падение оксигенации. В среднем
величина PIP после применения маневра "открытых" легких составляет
24-32 смН2О, РЕЕР - 16-20 смН2О, а разница между ними не превышает 10-18 смН2О.
Данная стратегия снижает уровень летальности и сокращает длительность
проведения респираторной поддержки (уровень доказательств С) (табл. 1).
Графический мониторинг вентиляции (анализ петли Vt/Paw)
"Оптимизацию" величин PEEP и Vt по петле Vt/Paw целесообразно
использовать при среднетяжелых и тяжелых проявлениях ОРДС (II и III стадии),
когда применение высоких уровней давлений (и их перепадов) в дыхательных путях,
даже в течение короткого промежутка времени, может привести к баротравме легких
[25].
При данном методе в режиме реального времени находят величину давления,
соответствующую нижней точке перегиба на петле объем/давление при РЕЕР= 0
смН2О, которая, в зависимости от степени повреждения легких, обычно варьирует
от 8 до 13 смН2О. После этого уровень положительного давления конца выдоха
устанавливается равным данному давлению или на 2 смН2О выше [7, 18, 20, 26, 34,
35, 42]. В дальнейшем проводится подбор дыхательного объема путем его
ступенчатого увеличения или уменьшения на 20-30 мл до появления или
исчезновения "клюва" на данной дыхательной кривой. То есть при
"оптимальном" Vt не должно быть "клюва" на петле Vt/Paw,
который свидетельствует о перерастяжении легких [4].
Графический мониторинг петли Vt/Paw в процессе респираторной поддержки
при СОПЛ/ОРДС увеличивает выживаемость больных за счет снижения Vt и PIP
(Pplat) (категория доказательств В) [39].
Дальнейшие этапы алгоритма респираторной поддержки и вентиляция с
обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV)
После подбора PEEP, PIP, Vt, и достаточной оксигенации (SaO2>95%,
PaO2>80 мм.рт.ст.), фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси уменьшается
до уровня, при котором SaO2=94-95%, PaO2> 70 мм.рт.ст. Если же после
вышеуказанных маневров сохраняется гипоксемия (SaO2<90%, PaO2<60
мм.рт.ст.), то FiO2 увеличивают до 70-100% на фоне инотропной поддержки
гемодинамики. В том и другом случаях для снижения уровней давлений в
дыхательных путях и/или поддержания оксигенации необходимо придерживаться
следующей схемы. При пиковом давлении вдоха более 35-40 смН2О использовать
замедляющуюся форму волны инспираторного потока, а если на фоне ее применения
уровень PIP в течение 6 часов и более остается более 40-45 смН2О и MAP>17-20
смН2О, РЕЕР> 10 смН2О, I/E = 1:1-1:1,2, SaO2Ј93% при FiO2>0,7,
PaO2/FiO2<80-100 мм.рт.ст, Clt,d< 0,4-0,6 мл/смН2О/кг, переходить на
вентиляцию с обратным временным соотношением фаз вдоха и выдоха (PC-IRV) 1,5:1
- 2:1 в течение 2-4-6 часов в сочетании с допустимой гиперкапнией (PaCO2= 55-65
мм.рт.ст.), при отсутствии противопоказаний для ее применения (повышение
внутричерепного давления, инфаркт миокарда и т.п.), с последующим возвращением
к CMV, PRVC. То есть PC-IRV применяется только
тогда, когда "традиционными" способами не удается следовать концепции
"безопасной" ИВЛ и обеспечить оксигенацию на достаточном уровне. Как
альтернатива режиму PC-IRV может применяться режим высокочастотной
осцилляторной вентиляции.
В клинической практике перевод в режим PC-IRV проводится по следующей
схеме. Респиратор переключается на прессоциклический режим работы, а FiO2
одновременно увеличивается до 100%. Время вдоха сначала увеличивается до 60% от
всего дыхательного цикла (1,5:1), а в дальнейшем до 67% (2:1), а пиковое
давление на вдохе устанавливается на уровне 2/3 от PIP, использовавшегося при
традиционной ИВЛ, что обеспечивает доставку в дыхательные пути пациента Vt= 6-8
мл/кг. Частота дыхания первоначально выбирается от 16 до 25 дых/мин. Затем она
уменьшается или увеличивается на основании вида кривой потока во время фазы
выдоха: частота подбирается такая, чтобы каждый новый аппаратный вдох начинался
в тот момент, когда поток на выдохе возвращается к нулю (или базовому потоку).
Уровень аппаратного РЕЕР снижается до 5-7 смН2О. Через 20-25 минут оценивается
величина тотального уровня РЕЕР, его регистрация и производится окончательная
настройка давлений в дыхательных путях, частоты дыхания и I/E. PIP
увеличивается дробно по 2 смН2О до достижения SaO2=100% (как правило PIP
увеличивается на 4-6 смН2О или вообще не требуется его увеличения при I/E= 2:1)
и сохранения желаемого PaCO2, а I/E и частота дыхания подбираются так, чтобы
получить тотальное положительное давление конца выдоха, достаточное для
стабилизации альвеол в открытом состоянии. После стабилизации газообмена и
гемодинамики FiO2 снижается до уровня, когда PaO2=80-100 мм.рт.ст., SaO2 =
96-98%.
Необходимо помнить, что на этапах респираторной поддержки ОРДС, особенно
на фоне "жестких" параметров вентиляции, возможно развитие волюмо- и
баротравмы. В ургентных ситуациях диагностику синдрома утечки воздуха
целесообразно осуществлять на основании следующих клинико-инструментальных
критериев: внезапное падение SaO2 до 40-50% на фоне ИВЛ и относительно
стабильного состояния пациента; отставание одной половины грудной клетки при
аппаратном вдохе; ослабление дыхания со стороны повреждения; нарастающая
тахикардия; подкожная эмфизема при пневмомедиастинуме.
После развития синдрома утечки воздуха и дренирования плевральной
полости (переднего средостения) наиболее целесообразно не применять более
"жесткие" параметры ИВЛ, а увеличивать FiO2 в среднем на 30-35% от
исходного.
Протокол "малых" дыхательных объемов и пермиссивная
("допустимая") гиперкапния
Наибольшие трудности в оптимизации респираторной поддержки возникают у
больных с наиболее тяжелыми формами ОРДС.
При этом отдельного внимания заслуживает выбор величины дыхательного
объема. Для определения оптимального дыхательного объема при ОРДС были
проведены мультицентровые рандомизированные исследования, в которых оценивались
исходы при остром респираторном дистресс-синдроме при вентиляции Vt, равным
6,2±0,8 мл/кг (432 наблюдения) и 11,8±0,8 мл/кг (429 случаев). В ходе этих исследований
было установлено, что при ИВЛ с дыхательным объемом, равным 6 мл/кг,
летальность достоверно ниже (31,0%), чем при вентиляции с дыхательным объемом
12 мл/кг (39,8%), что явилось основанием признать исследования доказательными
(категория доказательств В, см. табл.1) [13,39].
Однако, использование малых дыхательных объемов (6 мл/кг и менее), хотя
и уменьшает риск баротравмы и обеспечивает хорошую оксигенацию артериальной
крови, закономерно сопровождается существенным повышением РаСО2 (до 60-70 мм.рт.ст.)
за счет альвеолярной гиповентиляции и большого шунта справа-налево,
составляющего 30-50% сердечного выброса [22]. Появился даже термин
"допустимая гиперкапния". Поэтому применение низких Vt требует
жесткого контроля как PetCO2, так и газового состава (PaO2, PaCO2) и
кислотно-щелочного состояния крови (pH, BE).
Выбор положительного давления конца выдоха и роль внутреннего РЕЕР
Для определения "оптимальных" уровней РЕЕР предложено
несколько вариантов: 1) титрование РЕЕР до PaO2>60 мм.рт.ст. при FiO2<0,5
без нарушения сердечного выброса [14]; 2) по градиенту P(a-et)CO2 [5,29]; 3)
концепция "Open Lung" [22]; 4) по петле Vt/Paw [7,23]; 5) протокол
CMV с малыми дыхательными объемами [39].
Однако, данные рандмизированного исследования (549 наблюдений) по оценке
низких (8,3±3,2 см вод.ст) и высоких (13,2±3,5 см вод.ст) уровней РЕЕР в
процессе респираторной поддержки при ОРДС свидетельствуют о том, что величина
положительного давления конца выдоха не влияет на число баротравм (10% и 11%
соответственно), длительность ИВЛ (14,5 сут и 13,8 сут соответственно) и
летальность пациентов (24,9% и 27,5% соответственно) (категория доказательств
В) [9, 32, 40].
В то же время, сегодня установлено, что вентиляция малыми дыхательными
объемами (4-6 мл/кг) с большой ЧДД приводит к возникновению достоверно большего
уровня внутреннего РЕЕР (PEEPi), чем вентиляция и "традиционным" Vt
(5,8 см Н2О и 1,4 см Н2О соответственно). Это приводит к протективному эффекту
ИВЛ за счет уменьшения частоты феномена "открытия-закрытия" альвеол
(стабильный уровень функциональной остаточной емкости легких), что снижает
вторичное повреждение легких самой механической вентиляцией [10].
Поэтому, в процессе
респираторной поддержки положительное давление конца выдоха должно использоваться
в обязательном порядке.
Высокочастотная осцилляторная вентиляция (High-frequency oscillatory
ventilation)
В рандомизированном исследовании на 148 пациентах с использованием
традиционной ИВЛ (Vt=6-10 мл/кг, РЕЕР = 10-18 смН2О) или высокочастотной осцилляции
(5 Гц, поток 40 л/мин) было показано, что HFOV способствует улучшению
оксигенации, но не влияет на снижение летальности при ОРДС (категория
доказательств В) [12].
Кинетическая терапия и прон-позиция
На этапах проведения респираторной поддержки при СОПЛ/ОРДС целесообразно
применять кинетическую терапию и прон-позицию (положение больного на животе).
Критериями адекватности ее проведения являются следующие критерии: увеличение
Clt на 15-25% от исходного уровня, PaO2/FiO2 на 30-40% от исходного уровня.
Однако в процессе использования данного метода могут возникать расстройства
центральной гемодинамики, повышение внутричерепного давления и обструкция
трахеобронхиального дерева.
По данным рандомизированных исследований прон-позиция улучшает оксигенацию,
но не увеличивает выживаемость пациентов с СОПЛ/ОРДС (категория доказательств
А, В) [16, 31].
Отмена респираторной поддержки
При снижении пикового давления вдоха ниже 14-18 смН2О, MAP до 6-8 смН2О,
PEEP до 4-5 смН2О, улучшении газообмена (PaO2>70 мм.рт.ст., SaO2>95% при
FiO2<0,4), механических свойств легких (Clt,d>0,8-1,0 мл/смН2О/кг) и
положительной рентгенологической картине легких целесообразно осуществлять
отмену ИВЛ по протоколам IMV/SIMV, SIMV+PSV, с переходом в CPAP с уровнем положительного
давления в дыхательных путях, равным 4-5 смН2О, а при его снижении до 3 смН2О и
стабильном состоянии больного проводить экстубацию [3].
Протокол SIMV+PSV выполняется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и параллельного увеличения
спонтанного (базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2
л/мин каждые 1,5-2 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента
в 2-2,5 раза. Одновременно с уменьшением циклов SIMV каждый самостоятельный
дыхательный цикл поддерживался давлением, равным PIP перед переводом на ВИВЛ
при величине триггера давления – 1,5-2,0 смН2О. В дальнейшем каждые 1-2 часа
величина поддерживающего давления снижалась на 1-2 смН2О до уровня РЕЕР.
Протокол IMV/SIMV осуществляется путем уменьшения числа механических
дыхательных циклов (F) на 1-2 каждые 40-60 минут и увеличением спонтанного
(базового) потока по контуру аппарата от исходного (4 л/мин) на 1-2 л/мин
каждые 2-3 часа до уровня, превышающего минутный объем дыхания пациента в 2-2,5
раза.
После перевода пациента на самостоятельное дыхание в течение 2-6 часов
необходимо осуществлять кислородотерапию через лицевую маску (носовые канюли) с
фракцией кислорода во вдыхательной газовой смеси 25-30%.
Частичная жидкостная вентиляция легких
В последние годы проводятся экспериментальные исследования по применению
частичной жидкостной вентиляции легких, основанной на заполнении функциональной
остаточной емкости легких перфторуглеродами, так как в жидкости диффузия
кислорода и углекислого газа происходит лучше, чем в воздухе. Частичная
жидкостная вентиляция легких имеет два потенциальных преимущества: 1)
раскрывает и стабилизирует альвеолы, лишенные сурфактанта; 2) уменьшает
действия на альвеолы медиаторов системного воспалительного ответа и
предотвращает прогрессирование легочного повреждения, но не снижает летальность
при ОРДС (категория доказательств С) [19].
Ингаляции (инстилляции) сурфактанта
По данным рандомизированных исследований установлено, что применение
рекомбинантного сурфактанта (Protein C Surfactant) приводит лишь к
транзиторному улучшению оксигенации. Однако, ингаляции сурфактанта (категория
доказательств В) или его инстилляция (категория доказательств С) не влияют на
длительность проведения респираторной поддержки и летальность [38]. Поэтому
данный метод не может быть рекомендован для повседневной клинической практики.
Ингаляции оксида азота
Оксид азота (NO) является специфическим релаксирующим фактором,
способствующим вазодилятации [30]. Ингаляция NO на фоне искусственной
вентиляции легких достоверно улучшает оксигенацию и снижает давление в легочной
артерии (категория доказательств В), но не влияет на уровень летальности
(категория доказательств А) [11, 24, 27, 41].
Экстракорпоральная мембранная оксигенация и экстракорпоральное
удаление углекислого газа
Проведенные в 70-х годах прошлого столетия рандомизированные
исследования по оценке эффективности экстракорпоральной мембранной оксигенации
(ЭКМО) при тяжелых формах ОРДС показали, что данный метод не увеличивает
выживаемость больных (летальность более 85%) [17, 43]. В последующем появилась
новая технология ЭКМО – низкочастотная вентиляция с положительным давлением с
экстракорпоральным удалением углекислого газа (LFPPV-ECCO2R) [15]. Однако эта
методика не улучшает результаты лечения пациентов с тяжелым ОРДС (категория
доказательств С) [28].
Синхронизация больного с респиратором и седативная терапия
Пациентам с СОПЛ/ОРДС целесообразно осуществлять седацию с помощью
внутривенного введения бензодиазепинов (реланиум, мидозолам), пропофола в
сочетании с наркотическими аналгетиками (фентанил, промедол, морфин); при
применении "жестких" параметров искусственной вентиляции легких и
"агрессивных" режимов респираторной поддержки (PC-IRV) назначать
мышечные релаксанты: ардуан в дозе 0,04-0,06 мг/кг (либо аналоги) [3].
Заключение
В таблице 1
приведены десять методов, применяемых в процессе респираторной поддержки,
обсужденных выше, и показана их эффективность с позиции доказательной медицины
с использованием следующих критериев: улучшение оксигенации, уменьшение
длительности ИВЛ и увеличение выживаемости пациентов с СОПЛ/ОРДС.
В целом, для дальнейшего снижения смертности при остром респираторном
дистресс-синдроме, особенно при его тяжелых формах, в повседневную клиническую
практику оправдано внедрять концепцию "безопасной" ИВЛ (протективную
вентиляцию легких), графический мониторинг вентиляции, концепцию
"открытых" легких, кинетическую терапию и прон-позицию, осцилляторную
вентиляцию легких.
Таблица 1
Рекомендации по проведению
респираторной поддержки при СОПЛ/ОРДС, основанные на доказательствах
(модифицировано из Kallet R.H., 2004) [21]
респираторной поддержки при СОПЛ/ОРДС, основанные на доказательствах
(модифицировано из Kallet R.H., 2004) [21]
Метод
Исход
Рекомендации
Уровень
доказательства
доказательства
Вентиляция малыми Vt и низким Pplat (<35 смH2O)
Летальность
Да
I
B
Дни без ИВЛ
Да
I
B
Концепция "открытых" легких
Летальность
Да
II
C
Дни без ИВЛ
Да
II
C
Маневр открытия легких высоким уровнем CPAP
Маневр открытия легких без CPAP
Оксигенация
Нет
II
C
Оксигенация
Да
V
E
Высокочастотная осцилляторная вентиляция
Летальность
Нет
I
B
Оксигенация
Да
I
B
Прон-позиция
Летальность
Нет
I
A
Оксигенация
Да
I
A
Частичная жидкостная вентиляция
Летальность
Нет
II
C
Дни без ИВЛ
Нет
II
C
Ингаляции сурфактанта
Летальность
Нет
I
B
Дни без ИВЛ
Нет
I
B
Инстилляции сурфактанта
Летальность
Нет
II
C
Дни без ИВЛ
Нет
II
C
Ингаляции оксида азота (NO)
Летальность
Нет
I
A
Оксигенация
Да
I
B
Низкочастотная вентиляция с положительным давлением с
экстракорпоральным удалением CO2
Летальность
Нет
II
C
Список литературы
1. Багдатьев В.Е., с соавт. Респираторный
дистресс-синдром. Вест. интенсивной тер. 1996. №2. С.15-25.
2. Власенко А.В., с соавт. Прошлое и будущее определений понятий острого
повреждения легких и респираторного дистресс синдрома и их лечение (обзор
зарубежной литературы) Новости науки и техники. Серия Медицина. Выпуск
Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология. ВИНИТИ РАН НИИ ОР РАМН.
2000. №3. С.2-13.
3. Грицан А.И., Колесниченко А.П. Диагностика и интенсивная терапия острого
респираторного дистресс-синдрома у взрослых и детей. Красноярск, 2002. 202 с.
4. Грицан А.И., с соавт. Графический мониторинг вентиляции при выборе
оптимальных параметров респираторной поддержки у пациентов с острым
респираторным дистресс-синдромом. Анестезиология и реаниматология. 2004. №4.
С.59-63.
5. Николаенко Э.М. Управление функцией лёгких в послеоперационный период после
протезирования клапанов сердца: Дисс. ... докт. мед. наук. М., 1989. 504с.
6. Artigans A., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, Part
2. Ventilatory, Pharmacologic, Supportive Therapy, Study Design Strategies, and
Issues Related to Recovery and Remodeling Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998,
V.157. №4: 1332-1347.
7. Benito S., Lemaire F. Pulmonary pressure-volume relationship in acute
respiratory distress syndrome in adults: role of positive end expiratory
pressure. J. Crit. Care.- 1990, V.5. №1: 27-34.
8. Bernard G.R., et al. Report of the American - European Consensus Conference
on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant
outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994, V.9: 72-81.
9. Bhatia P. No difference in mortality between low and high PEEP. Thorax.
2004, V.59: 842-842.
10. De Durante G., et al. ARDSNet lower tidal volume ventilatory strategy may
generate intrinsic positive end-expiratory pressure in patints with acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V. 165.
№2: 1271-1274.
11. Dellinger R.P., et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with
acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial.
Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit. Care Med. 1998, V.26. №1:
15-23.
12. Derdak S., et al. Multicenter oscillatory ventilation for acute respiratory
distress syndrome trial (MOAT) study investigation. High-frequency oscillatory
ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults: a randomized,
controlled trial . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, V.166. №6: 801-808.
13. Eisner M.D., et al. Efficacy of low tidal volume ventilation in patients
with diffrent clinical risk factors for acute lung injury and the acute
respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, V.164. №2:
231-236.
14. Falke K.J. Do changes in lung compliance allow the determination of
"optimal PEEP"? . Anesthesist. 1980, V.29. №4: 165-168.
15. Gattinoni L, et al. Treatment of acute respiratory failure with
low-frequency positive-pressure ventilation and extracorporeal removal of CO2.
Lancet. 1980, V.2: 292-294.
16. Gattioni L., et al. Prone-Supine Study group. Effect of prone positioning
in acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 568-573.
17. Gille JP. [Respiratory support by extracorporeal circulation with a
membrane artificial lung.] Bull. Physiopathol. Respir. (Nancy). 1974, V. 10.
№3: 373-410. (article in French).
18. Harris R.S., et al. An objective analysis of the pressure-volume curves in
acute respiratory distress syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000,
V.161. №2: 432-439.
19. Hirschl R.B.., et al. Prospective, randomized, controlled pilot study of partial
liquid ventilation in adult acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir.
Crit. Сare
Med. 2002, V. 165 (№6): 781-787.
20. Kallet R.H. Pressure-volume curves in the management of acute respiratory
distress syndrome. Respir. Care Clin. N. Am. 2003, V. 3: 321-341.
21. Kallet R.H. Evidence-Based Management of Acute Lung Injury and Acute
respiratory distress syndrome. Respiratory Care. 2004, V. 49: 793-809.
22. Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open . Intensive Care Med.
1992, V.18. №6: 319-321.
23. Lewandowski K., et al. Incidence, severity, and mortality of acute
respiratory failure in Berlin, Germany. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,
V.151. №4: 1121-1125.
24. Lundin S. et al., Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results
of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric
Oxide. Intensive Care Med. 1999, V. 25. №9: 911-919.
25. Maggiore S.M., Brochard L. Pressure-volume curve in the critically ill.
Curr. Opin. Crit. Care. 2000, V.6: 1-10.
26. Mergoni M., et al. Impact of positive end-expiratory pressure on chest wall
and lung pressure-volume curve in acute respiratory failure. Am. J. Respir.
Crit. Care. Med. 1997. V.156: 846-854.
27. Michael J.R. et al. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy:
effect on oxygenation in ARDS . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V.157. №5
Pt 1: 1372-1380.
28. Morris A.H. et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse
ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory distress
syndrome . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol.149. №2 Pt 1. P. 295-305.
Erratum in: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, V. 149. №3: 838.
29. Murray J.F., et al. An expanded definition of the adult respiratory
distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, V. 138: 720-723
30. Palmer R.M.J., et al. Nitric oxide release accounts for the biological
activity of endothelium-derived relaxing factor . Nature. 1987, V. 327:
524-526.
31. Pelosy P., et al. Prone position in acute respiratory distress syndrome
Eur. Respir. 2002, V. 20: 1017-1028.
32. Perren A., et al. High versus Low PEEP in ARDS. N. Engl. J. Med. 2004, V.
351: 2128-2129.
33. Piantadosi, C. A., Schwartz, D. A. The Acute Respiratory Distress Syndrome.
Ann. Intern. Med. 2004, V.141: 460-470.
34. Putensen C., et al. Selecting ventilator settings according to variables
derived from the quasi-static pressure/volume relationship in patients with
acute lung injury . Anest. Analg. 1993, V. 77. №3: 436-447.
35. Roupie E., et al. Titration of tidal volume and induced hypercapnia in
acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V.
152. №1: 121-128.
36. Slutsky A.S. Mechanical ventilation. Intens. Care Med. 1994, V. 20, №1:
64-69.
37. Slutsky A. S. The Acute Respiratory Distress Syndrome, Mechanical
Ventilation, and the Prone Position. N. Engl. J. Med. 2001, V. 345: 610-612
38. Spragg R.G., et al. Effect of recombinant surfactant Protein C - based
surfactant in the acute respiratory distress syndrome . N. Engl. J. Med. 2004.
V. 351. №9: 884-892.
39. The Acute Respiratory Distress Syndrone Network. Ventilation with lower
tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury
and the acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2000. V.342:
1301-1308.
40. The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network.
Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the
acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2004. V. 351: 327-336.
41. Troncy E. et al. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress
syndrome: a pilot randomized controlled study. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
1998. V. 157. №5: 1483-1488.
42. Vieillard-Baron A., et al. Pressure-volume curves in acute respiratory
distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. №8: 1107-112.
43. Zapol W.M., et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute
respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA. 1979. V. 242. №20: 2193-2196.
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 15:45
(ссылка)
Без заголовка
ОБЗОР ДАННЫХ О ВЛИЯНИИ АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕN. Sharpe
Ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) происходит при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также после инфаркта миокарда (ИМ). Характерными чертами ремоделирования являются увеличение размеров полости ЛЖ, компенсаторное увеличение мышечной массы и ухудшение функции ЛЖ. В дополнение к систолической и диастолической нагрузке на стенки, циркулирующие нейрогормоны и местные аутокринные трофические факторы играют важную роль в непрерывном процессе ремоделирования ЛЖ1,2. Влияние ремоделирования можно оценить с помощью эхокардиографии, позволяющей определить конечный систолический и конечный диастолический размеры ЛЖ, а также объемы полости ЛЖ и ее форму. Несмотря на то, что ремоделирование ЛЖ на начальном этапе в течение короткого периода времени играет положительную роль, поддерживая ударный объем, в отдаленные сроки на первый план неизбежно выходят отрицательные последствия, такие как ухудшение функции ЛЖ и развитие ХСН. Недавно было признано, что ремоделирование ЛЖ является надежным суррогатным маркером отдаленных исходов и важной целью лечения3.
Влияние блокаторов адренорецепторов на ремоделирование у постинфарктных больных
Было показано, что назначение ингибиторов АПФ постинфарктным пациентам предотвращает дальнейшее ремоделирование и увеличивает выживаемость4,5. Однако эффект ингибиторов АПФ, по-видимому, ограничен, и при прогрессирующей дилатации ЛЖ спустя 1 год применение каптоприла уже не способно сдерживать растяжение камеры и ухудшение функции6.
Примечательной и важной находкой у постинфарктных пациентов является заметное увеличение активности норадреналина, который, как известно, стимулируя а- и бета-адренергические рецепторы, индуцирует ремоделирование сердца7. Это позволяет предполагать, что, помимо известного действия ингибиторов АПФ, блокада адренергических рецепторов также могла бы быть эффективным методом лечения и профилактики ремоделирования. И действительно, есть данные, свидетельствующие о том, что лечение бета-блокаторами не только замедляет процесс ремоделирования, но и может вызывать обратное развитие уже имеющегося ремоделирования при сердечной недостаточности8. Среди препаратов с бета-блокирующей активностью карведилол, который способен блокировать бета1-, бета2- и альфа-адренергические рецепторы, обеспечивает многостороннюю защиту от хронической адренергической стимуляции и является основным кандидатом на использование с целью обратного развития ремоделирования ЛЖ.
Эхокардиографическая часть исследования CAPRICORN
Исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN - контролируемое исследование влияния карведилола на выживаемость при левожелудочковой дисфункции после инфаркта мио карда) было посвящено изучению действия карведилола в комбинации со стандартной терапией ингибиторами АПФ у 1959 пациентов с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%),рандомизированных на лечение через 3-21 день после перенесенного ИМ. В ходе эхографической части исследования 129 пациентов прошли обследование исходно и в динамике. У пациентов, которые принимали карведилол, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо, были выявлены статистически значимые и клинически важные изменения ремоделирования ЛЖ. У пациентов, принимавших карведилол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, значительно уменьшился конечный систолический и конечный диастолический объем левого желудочка (-11.1 мл, р = 0.0023, и -9.0 мл, р = 0.042, соответственно) и увеличилась ФВЛЖ (4.2%, р = 0.0096)12. Вероятно, эти эффекты главным образом обусловлены антиадренергическими свойствами карведилола, предохраняющего миокард от хронической избыточной адренергической стимуляции.
Ремоделирование у больных с ХСН
Первое исследование карведилола было проведено Сотрудничающей Группой по изучению сердечной недостаточности Австралии и Новой Зеландии (ANZ)8. У 415 больных с легкой стабильной ХСН ишемической этиологии в ходе приема карведилола в течение 19 месяцев отмечалось увеличение ФВЛЖ (р < 0.0001 по сравнению с плацебо) и уменьшение конечного диастолического (р = 0.06) и конечного систолического размера (р = 0.001). Число эпизодов декомпенсации СН в обеих группах было одинаковым, однако смертность и количество госпитализаций были меньше среди пациентов, принимавших карведилол, что подтверждало клиническую значимость полученных данных. Более того, эти результаты позволяют предполагать, что положительный эффект карведилола сохраняется, по крайней мере, в течение 1 года после начала лечения. Интересно, что в то время как при лечении карведилолом наблюдалось улучшение структуры и функции ЛЖ, свидетельствующее об обратном развитии ремоделирования, в контрольной группе ремоделирование прогрессировало, несмотря на проводимое стандартное лечение ингибиторами АПФ. Подобные изменения объема ЛЖ были подтверждены в ходе эхографического исследования, проведенного в рамках ANZ.
Рисунок 1.
Данные, полученные в ходе эхокардиографической части исследования CAPRICORN. При обследовании после 6-месячного лечения карведилолом или плацебо в группе пациентов, принимавших карведилол, было выявлено значительное уменьшение объема ЛЖ в конце систолы и в конце диастолы. По Doughty RN et al, Circulation 2001; 104:11-517.
Эхокардиографическая часть исследования CAPRICORN
Влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ
В части исследования MERIT-HF, направленной на изучение действия селективного бета1-блокатора метопролола, были получены схожие результаты13. Метопролол уменьшал конечный диастолический и конечный систолический объем ЛЖ и увеливал ФВЛЖ, по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо, значительных изменений выявлено не было (р = 0.007, р = 0.001 и р = 0.005, соответственно). Однако, хотя индекс ударного объема ЛЖ оставался неизменным, индекс массы ЛЖ снизился по сравнению с исходным уровнем на 15 г/м2 в обеих группах - как на плацебо, так и при приеме метопролола (р = 0.005 и р = 0.011, соответственно).
Для изучения различных эффектов обычных бета-блокаторов по сравнению с карведилолом, который блокирует все адренергические рецепторы, Metra et al. оценили влияние карведилола и метопролола на объем и ФВ ЛЖ в ходе прямого сравнительного исследования у 150 пациентов с умеренной ХСН (ФВЛЖ < 0.35%) и принимавших ингибиторы АПФ. Пациенты были проспективно рандомизированы и наблюдались в течение от 13 до 15 месяцев. В конце исследования у пациентов, принимавших карведилол, наблюдалось значительно более выраженное улучшение ФВЛЖ, чем у пациентов, рандомизированных на прием метопролола (10.9% и 7.2%, соответственно, р = 0.038). Кроме того, конечный диастолический и конечный систолический объем ЛЖ в обеих группах значительно уменьшились, по сравнению с исходным уровнем (р < 0.05),хотя между группами различий выявлено не было. Это также нашло зеркальное отражение и в другом, менее крупном, исследовании у 47 пациентов с ХСН, принимавших карведилол15. После 6-месячного лечения карведилолом, как по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, так и по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось весьма значительное улучшение ФВЛЖ, индекса конечного диастолического и конечного систолического объема. Результаты этого исследования подтвердили, что лечение карведилолом пациентов, страдающих ХСН, способно предотвратить и частично обратить прогрессирование дилатации левого желудочка.
При непосредственном сравнении карведилола с ингибитором АПФ каптоприлом 57 пациентов, страдающих среднетяжелой ХСН, принимали означенные препараты в виде монотерапии в течение 3-х месяцев, а затем в комбинации в течение следующих 3-х месяцев16. Оба препарата положительно влияли на массу ЛЖ, индекс сферичности камеры и давление заклинивания в легочной артерии, как при применении в виде монотерапии, так и на стадии комбинированного лечения. Однако, по сравнению с каптоприлом, монотерапия карведилолом оказывала более выраженное влияние на ФВЛЖ (4.7% и 1.5%, соответственно; р < 0.05), кроме того, отмечалась тенденция к более выраженному увеличению ФВЛЖ при применении карведилола в комбинации с каптоприлом (4.3% и 2.7%, соответственно). Более того, в группе карведилола наблюдалось более выраженное уменьшение индекса утолщения стенок (0.25 и 0.08, соответственно; р = 0.04).
Заключение
В заключение следует отметить, что положительное влияние ингибиторов АПФ на ремоделирование ЛЖ доказано. Существуют убедительные данные о том, что у постинфарктных больных и у пациентов с ХСН это влияние имеет клиническое значение. Исследования карведилола и метопролола выявили улучшение исходов в отношении параметров ремоделирования у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Тем не менее, прямое сравнение показало, что влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ является более сильным. Недавно полученные эхографические данные из исследований карведилола представляют собой убедительные доказательства целесообразности применения карведилола для лечения как пациентов, перенесших ИМ, так и страдающих сердечной недостаточностью, с целью прекращения и возможного обратного развития ремоделирования ЛЖ и улучшения отдаленных исходов. Эти результаты были получены при применении карведилола в комбинации с ингибиторами АПФ. Помимо влияния на процесс ремоделирования, существует несколько других возможных механизмов благоприятного эффекта карведилола, включая предотвращение продолжающейся ишемии, повторных инфарктов и аритмий
Ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) происходит при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также после инфаркта миокарда (ИМ). Характерными чертами ремоделирования являются увеличение размеров полости ЛЖ, компенсаторное увеличение мышечной массы и ухудшение функции ЛЖ. В дополнение к систолической и диастолической нагрузке на стенки, циркулирующие нейрогормоны и местные аутокринные трофические факторы играют важную роль в непрерывном процессе ремоделирования ЛЖ1,2. Влияние ремоделирования можно оценить с помощью эхокардиографии, позволяющей определить конечный систолический и конечный диастолический размеры ЛЖ, а также объемы полости ЛЖ и ее форму. Несмотря на то, что ремоделирование ЛЖ на начальном этапе в течение короткого периода времени играет положительную роль, поддерживая ударный объем, в отдаленные сроки на первый план неизбежно выходят отрицательные последствия, такие как ухудшение функции ЛЖ и развитие ХСН. Недавно было признано, что ремоделирование ЛЖ является надежным суррогатным маркером отдаленных исходов и важной целью лечения3.
Влияние блокаторов адренорецепторов на ремоделирование у постинфарктных больных
Было показано, что назначение ингибиторов АПФ постинфарктным пациентам предотвращает дальнейшее ремоделирование и увеличивает выживаемость4,5. Однако эффект ингибиторов АПФ, по-видимому, ограничен, и при прогрессирующей дилатации ЛЖ спустя 1 год применение каптоприла уже не способно сдерживать растяжение камеры и ухудшение функции6.
Примечательной и важной находкой у постинфарктных пациентов является заметное увеличение активности норадреналина, который, как известно, стимулируя а- и бета-адренергические рецепторы, индуцирует ремоделирование сердца7. Это позволяет предполагать, что, помимо известного действия ингибиторов АПФ, блокада адренергических рецепторов также могла бы быть эффективным методом лечения и профилактики ремоделирования. И действительно, есть данные, свидетельствующие о том, что лечение бета-блокаторами не только замедляет процесс ремоделирования, но и может вызывать обратное развитие уже имеющегося ремоделирования при сердечной недостаточности8. Среди препаратов с бета-блокирующей активностью карведилол, который способен блокировать бета1-, бета2- и альфа-адренергические рецепторы, обеспечивает многостороннюю защиту от хронической адренергической стимуляции и является основным кандидатом на использование с целью обратного развития ремоделирования ЛЖ.
Эхокардиографическая часть исследования CAPRICORN
Исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN - контролируемое исследование влияния карведилола на выживаемость при левожелудочковой дисфункции после инфаркта мио карда) было посвящено изучению действия карведилола в комбинации со стандартной терапией ингибиторами АПФ у 1959 пациентов с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%),рандомизированных на лечение через 3-21 день после перенесенного ИМ. В ходе эхографической части исследования 129 пациентов прошли обследование исходно и в динамике. У пациентов, которые принимали карведилол, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо, были выявлены статистически значимые и клинически важные изменения ремоделирования ЛЖ. У пациентов, принимавших карведилол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, значительно уменьшился конечный систолический и конечный диастолический объем левого желудочка (-11.1 мл, р = 0.0023, и -9.0 мл, р = 0.042, соответственно) и увеличилась ФВЛЖ (4.2%, р = 0.0096)12. Вероятно, эти эффекты главным образом обусловлены антиадренергическими свойствами карведилола, предохраняющего миокард от хронической избыточной адренергической стимуляции.
Ремоделирование у больных с ХСН
Первое исследование карведилола было проведено Сотрудничающей Группой по изучению сердечной недостаточности Австралии и Новой Зеландии (ANZ)8. У 415 больных с легкой стабильной ХСН ишемической этиологии в ходе приема карведилола в течение 19 месяцев отмечалось увеличение ФВЛЖ (р < 0.0001 по сравнению с плацебо) и уменьшение конечного диастолического (р = 0.06) и конечного систолического размера (р = 0.001). Число эпизодов декомпенсации СН в обеих группах было одинаковым, однако смертность и количество госпитализаций были меньше среди пациентов, принимавших карведилол, что подтверждало клиническую значимость полученных данных. Более того, эти результаты позволяют предполагать, что положительный эффект карведилола сохраняется, по крайней мере, в течение 1 года после начала лечения. Интересно, что в то время как при лечении карведилолом наблюдалось улучшение структуры и функции ЛЖ, свидетельствующее об обратном развитии ремоделирования, в контрольной группе ремоделирование прогрессировало, несмотря на проводимое стандартное лечение ингибиторами АПФ. Подобные изменения объема ЛЖ были подтверждены в ходе эхографического исследования, проведенного в рамках ANZ.
Рисунок 1.
Данные, полученные в ходе эхокардиографической части исследования CAPRICORN. При обследовании после 6-месячного лечения карведилолом или плацебо в группе пациентов, принимавших карведилол, было выявлено значительное уменьшение объема ЛЖ в конце систолы и в конце диастолы. По Doughty RN et al, Circulation 2001; 104:11-517.
Эхокардиографическая часть исследования CAPRICORN
Влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ
В части исследования MERIT-HF, направленной на изучение действия селективного бета1-блокатора метопролола, были получены схожие результаты13. Метопролол уменьшал конечный диастолический и конечный систолический объем ЛЖ и увеливал ФВЛЖ, по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо, значительных изменений выявлено не было (р = 0.007, р = 0.001 и р = 0.005, соответственно). Однако, хотя индекс ударного объема ЛЖ оставался неизменным, индекс массы ЛЖ снизился по сравнению с исходным уровнем на 15 г/м2 в обеих группах - как на плацебо, так и при приеме метопролола (р = 0.005 и р = 0.011, соответственно).
Для изучения различных эффектов обычных бета-блокаторов по сравнению с карведилолом, который блокирует все адренергические рецепторы, Metra et al. оценили влияние карведилола и метопролола на объем и ФВ ЛЖ в ходе прямого сравнительного исследования у 150 пациентов с умеренной ХСН (ФВЛЖ < 0.35%) и принимавших ингибиторы АПФ. Пациенты были проспективно рандомизированы и наблюдались в течение от 13 до 15 месяцев. В конце исследования у пациентов, принимавших карведилол, наблюдалось значительно более выраженное улучшение ФВЛЖ, чем у пациентов, рандомизированных на прием метопролола (10.9% и 7.2%, соответственно, р = 0.038). Кроме того, конечный диастолический и конечный систолический объем ЛЖ в обеих группах значительно уменьшились, по сравнению с исходным уровнем (р < 0.05),хотя между группами различий выявлено не было. Это также нашло зеркальное отражение и в другом, менее крупном, исследовании у 47 пациентов с ХСН, принимавших карведилол15. После 6-месячного лечения карведилолом, как по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, так и по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось весьма значительное улучшение ФВЛЖ, индекса конечного диастолического и конечного систолического объема. Результаты этого исследования подтвердили, что лечение карведилолом пациентов, страдающих ХСН, способно предотвратить и частично обратить прогрессирование дилатации левого желудочка.
При непосредственном сравнении карведилола с ингибитором АПФ каптоприлом 57 пациентов, страдающих среднетяжелой ХСН, принимали означенные препараты в виде монотерапии в течение 3-х месяцев, а затем в комбинации в течение следующих 3-х месяцев16. Оба препарата положительно влияли на массу ЛЖ, индекс сферичности камеры и давление заклинивания в легочной артерии, как при применении в виде монотерапии, так и на стадии комбинированного лечения. Однако, по сравнению с каптоприлом, монотерапия карведилолом оказывала более выраженное влияние на ФВЛЖ (4.7% и 1.5%, соответственно; р < 0.05), кроме того, отмечалась тенденция к более выраженному увеличению ФВЛЖ при применении карведилола в комбинации с каптоприлом (4.3% и 2.7%, соответственно). Более того, в группе карведилола наблюдалось более выраженное уменьшение индекса утолщения стенок (0.25 и 0.08, соответственно; р = 0.04).
Заключение
В заключение следует отметить, что положительное влияние ингибиторов АПФ на ремоделирование ЛЖ доказано. Существуют убедительные данные о том, что у постинфарктных больных и у пациентов с ХСН это влияние имеет клиническое значение. Исследования карведилола и метопролола выявили улучшение исходов в отношении параметров ремоделирования у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Тем не менее, прямое сравнение показало, что влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ является более сильным. Недавно полученные эхографические данные из исследований карведилола представляют собой убедительные доказательства целесообразности применения карведилола для лечения как пациентов, перенесших ИМ, так и страдающих сердечной недостаточностью, с целью прекращения и возможного обратного развития ремоделирования ЛЖ и улучшения отдаленных исходов. Эти результаты были получены при применении карведилола в комбинации с ингибиторами АПФ. Помимо влияния на процесс ремоделирования, существует несколько других возможных механизмов благоприятного эффекта карведилола, включая предотвращение продолжающейся ишемии, повторных инфарктов и аритмий
Elnur Azadxanov,
03-10-2008 16:39
(ссылка)
исследование ENRICHD
13 июля 2005 г. Терапия депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина снижает риск смерти и повторного инфаркта у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.
Применение антидепрессантов у больных с сердечно-сосудистой патологией до сих пор остается спорным вопросом, отмечают д-р C Barr Taylor и его коллеги (Стэнфордский Медицинский Центр, Калифорния) в очередном выпуске Archives of General Psychiatry. В ряде исследований было показано, что прием трициклических антидепрессантов повышает сердечно-сосудистый риск; другие исследования продемонстрировали снижение этого риска при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs). Авторы проанализировали результаты исследования ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), показавшего эффективность когнитивной терапии в уменьшении выраженности депрессивной симптоматики, но не в отношении смертности. Из 1834 перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ) больных с депрессией, 446 принимали антидепрессанты: SSRIs (n=301) либо другие антидепрессанты (n=145). За среднее время наблюдения 29 месяцев, было зарегистрировано 457 фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Умерли или перенесли повторный ИМ 26% пациентов, не получавших антидепрессанты, и 21.5% больных, принимавших эти препараты. После поправки на исходную выраженность депрессивной симптоматики и сердечно-сосудистого риска, прием SSRIs ассоциировался со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии SSRIs (19.6% против 25.5%), а также со снижением риска смерти на 41% (7% против 9.7%) или повторного ИМ на 47% (15% против 19.3%). Положительный эффект приема других антидепрессантов (не SSRIs) обладал пограничной статистической значимостью.
Arch Gen Psychiatry 2005;62:792-8.
Применение антидепрессантов у больных с сердечно-сосудистой патологией до сих пор остается спорным вопросом, отмечают д-р C Barr Taylor и его коллеги (Стэнфордский Медицинский Центр, Калифорния) в очередном выпуске Archives of General Psychiatry. В ряде исследований было показано, что прием трициклических антидепрессантов повышает сердечно-сосудистый риск; другие исследования продемонстрировали снижение этого риска при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs). Авторы проанализировали результаты исследования ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), показавшего эффективность когнитивной терапии в уменьшении выраженности депрессивной симптоматики, но не в отношении смертности. Из 1834 перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ) больных с депрессией, 446 принимали антидепрессанты: SSRIs (n=301) либо другие антидепрессанты (n=145). За среднее время наблюдения 29 месяцев, было зарегистрировано 457 фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Умерли или перенесли повторный ИМ 26% пациентов, не получавших антидепрессанты, и 21.5% больных, принимавших эти препараты. После поправки на исходную выраженность депрессивной симптоматики и сердечно-сосудистого риска, прием SSRIs ассоциировался со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии SSRIs (19.6% против 25.5%), а также со снижением риска смерти на 41% (7% против 9.7%) или повторного ИМ на 47% (15% против 19.3%). Положительный эффект приема других антидепрессантов (не SSRIs) обладал пограничной статистической значимостью.
Arch Gen Psychiatry 2005;62:792-8.
Elnur Azadxanov,
02-10-2008 00:26
(ссылка)
Эффективность и безопасность антидепрессантов у кард.больных
Эффективность и безопасность антидепрессантов у кардиологических больных
Е.А. Ушкалова, д.м.н., профессор, А.В. Ушкалова, Российский университет дружбы народов, г. Москва
Депрессия является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В глобальной структуре бремени заболевания (смерть + инвалидизация) большие депрессивные расстройства (БДР) на сегодняшний день занимают четвертое место среди всех патологий, а к 2020 г. прогнозируется их перемещение на второе место (после ишемической болезни сердца (ИБС)) [1].
В целом, БДР страдают около 6% мужчин и 18% женщин [2]. Риск заболевания на протяжении жизни составляет 7-12% для мужчин и 20-25% – для женщин [3]. У женщин БДР наблюдаются примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на возраст между 20 и 40 годами. Однако в последние годы отмечено расширение возрастного диапазона заболеваемости. Так, в многоцентровом исследовании КОМПАС, проведенном в 35 городах РФ и включавшем 10 541 пациента в возрасте от 18 до 100 лет, риск расстройства депрессивного спектра и выраженных депрессивных состояний возрастал на каждые 10 лет жизни соответственно в 1,2 и 1,4 раза [4 ]. О более широком, чем считалось ранее, распространении депрессии среди пожилых сообщают и зарубежные исследователи.
У соматических больных распространенность депрессии достигает 22-33% и сопоставима с распространенностью артериальной гипертензии (АГ) [5], а, по некоторым данным, даже превышает ее [6]. Риск депрессий наиболее высок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, с ИБС, инфарктом миокарда (ИМ) и сердечной недостаточностью (СН), сахарным диабетом и другими эндокринными расстройствами, злокачественными новообразованиями, ВИЧ/СПИДом и гепатитом С. Распространенность депрессии среди больных с тяжелыми соматическими заболеваниями достигает 20-60% [7, 8].
При целенаправленном скрининге депрессия отмечается у 45-95% (в среднем у 69%) больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов [9]. Депрессия является единственной причиной 10-20% визитов к врачам общей практики [10]. Согласно данным отечественных и зарубежных исследований, распространенность депрессии среди больных ИБС составляет в среднем 20%, среди госпитализированных пациентов – более 30% [11]. Ее выявляют у 17-27% лиц с ИБС, проходящих коронарную ангиографию [12, 13], и у трети пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [14]. В остром периоде ИМ симптомы депрессии наблюдаются у 65% больных, в течение 18-24 месяцев после перенесенного ИМ – у каждого четвертого пациента [6]. Согласно недавно опубликованным результатам эпидемиологического исследования, в котором были проанализированы данные 2 498 больных, госпитализированных по поводу острого ИМ в 19 медицинских центрах США в период с января 2003 г. по июнь 2004 г., депрессия наиболее часто (40%) встречается у женщин моложе 60 лет [15]. Коморбидность депрессии и АГ составляет примерно 30% [4, 16].
Взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний и отрицательные последствия депрессии для кардиологических больных
Тесная взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний отмечена уже давно. В последние годы получены доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска АГ, ИБС, ИМ и инсульта [1, 17]. С другой стороны, у больных с сердечно-сосудистой патологией депрессия может развиться вторично, как реакция личности на тяжелое соматическое заболевание [18].
Депрессия существенно снижает социальное функционирование и качество жизни кардиологических больных. Выявлено, что сочетание депрессии с ИБС в 2 раза ухудшает социальное функционирование пациентов по сравнению с каждым из этих заболеваний в отдельности [19]. У кардиологических больных депрессия ассоциируется со снижением вариабельности сердечного ритма (коррелирует с тяжестью депрессии), снижением порога желудочковых аритмий, увеличением частоты других осложнений, повышением риска внезапной смерти и летальности от сердечно-сосудистых причин [6, 19-22].
Согласно данным метаанализа 22 клинических исследований, депрессия в постинфарктном периоде в 2-2,5 раза повышает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [23], а смертность в течение 6 месяцев после перенесенного ИМ у пациентов с депрессией в 3,5 раза превышает таковую у больных без нее [23, 24].
Результаты большого (около 2,5 тысячи пациентов) исследования Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) свидетельствуют, что у больных с ИМ и клиническими симптомами депрессии значительно выше уровень сопутствующих заболеваний, чем у пациентов без депрессии, которые, возможно, вносят существенный вклад в увеличение риска повторных госпитализаций и повышенной смертности, ассоциирующихся с депрессией [25].
Аналогичное влияние депрессия оказывает и на прогноз при нестабильной стенокардии [27, 26]. У пациентов с ИБС и депрессией относительный риск кардиальной заболеваемости и смертности повышается в 1,5-2,5 раза [28]. Коморбидность ИБС и депрессии повышает риск смерти вне зависимости от того, какое из этих заболеваний возникло первым [29].
Неблагоприятные последствия депрессии для кардиологических больных обусловлены как патофизиологическими изменениями, наблюдаемыми при депрессии (гиперкортизонемия, стимуляция симпатической нервной системы и повышение выделения норадреналина, нарушение функции тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция, иммунные расстройства, повышение продукции цитокинов, С-реактивного белка и др.), так и снижением приверженности пациентов к лечению и аккуратности выполнения рекомендаций врача по изменению образа жизни (диета, физическая нагрузка, курение, потребление алкоголя и т. д.) [29].
По данным зарубежных исследований, невыявленная и/или нелеченная депрессия способствует значительному (в 2-3 раза) повышению стоимости терапии соматических заболеваний на всех уровнях оказания медицинской помощи за счет дополнительного использования физикальных и лабораторных исследований, консультаций специалистов, более частых посещений врача и необоснованного назначения лечения, в том числе дорогостоящего [30, 31].
Фармакотерапия депрессий
Необходимость терапии депрессии у соматических больных доказана в большом количестве исследований. В них установлено, что облегчение симптомов депрессии, наряду с коррекцией других факторов риска, приводит к снижению кардиальной смертности больных ИМ на 34% и снижению частоты повторных ИМ на 29% [32]. Прием антидепрессантов пациентами с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе ассоциируется со снижением риска госпитализации по поводу ИМ [33]. Лечение депрессии на ранних этапах способствует снижению частоты ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний у физически здоровых людей и у больных с соматической патологией [34]. По данным метаанализа, применение антидепрессантов у соматических больных с депрессией ассоциируется с трехкратным повышением выздоровления по сравнению с применением плацебо [35].
Наиболее хорошо изученными группами антидепрессантов у кардиологических больных являются трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Трициклические антидепрессанты
В группу ТЦА входит целый ряд препаратов, различающихся по химической структуре (вторичные и третичные амины), механизму и направленности психотропного действия. ТЦА оказывают сильный антидепрессивный эффект и по эффективности при тяжелой депрессии превосходят некоторые более новые группы лекарственных средств, в частности СИОЗС. Однако при легких и среднетяжелых депрессивных состояниях, чаще встречающихся у амбулаторных соматических больных, согласно результатам метаанализов, все современные антидепрессанты обладают примерно сходной эффективностью [36, 37], а ТЦА и СИОЗС одинаково эффективны у пожилых больных с депрессией [38].
ТЦА значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. Относительно неблагоприятный профиль побочных эффектов ТЦА обусловлен преимущественно их антихолинергическими, антиадренергическими и антигистаминными свойствами. Антихолинергические и седативные свойства меньше выражены у вторичных аминов (нортриптилин, дезипрамин), чем у третичных, поэтому первые обычно лучше переносятся больными.
Наибольшую озабоченность вызывают две группы побочных эффектов ТЦА: сердечно-сосудистые и центральные. Сердечно-сосудистые побочные эффекты особенно опасны для кардиологических больных.
Действие ТЦА на сердечную ткань сходно с таковым антиаритмических средств I класса А (хинидиноподобные препараты). Блокируя натриевые каналы, ТЦА замедляют внутрижелудочковую проводимость, что в случае передозировки может привести к летальным исходам [39]. Помимо натриевых каналов, ТЦА ингибируют IKr-быстродействующий компонент калиевых каналов в миоцитах [40, 41]. Это вызывает удлинение интервала QT и предрасполагает к развитию желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes), однако, как правило, чрезмерное удлинение QT наблюдается лишь при одновременном применении ТЦА с препаратами, также увеличивающими указанный интервал.
Накапливаясь в миокарде, ТЦА могут значительно изменять проводимость и сократимость. Они способны вызывать атриовентрикулярную блокаду I и II степени, асистолию и внезапную сердечную смерть [42], риск которой повышается при применении доз, эквивалентных более 100 мг амитриптилина [34]. У большинства пациентов, принимающих препараты этой группы, развивается синусовая тахикардия вследствие увеличения концентраций норадреналина в сыворотке крови [43]. Примерно в 20% случаев наблюдается ортостатическая гипотензия, обусловленная сочетанием центрального и периферического антиадренергического действия и непосредственного угнетающего влияния на миокард [44]. Особенно опасна ортостатическая гипотензия у пациентов пожилого возраста, так как на фоне персистирующей рефлекторной тахикардии у них может развиться ишемия миокарда.
Результаты небольших (от 10 до 196 участников) клинических исследований, в которых ТЦА применяли на протяжении 1-4 недель, свидетельствуют об относительной безопасности кратковременного лечения депрессии препаратами этой группы пациентов с ИБС, СН и ранее перенесенным ИМ. Основным побочным эффектом ТЦА в этих исследованиях была ортостатическая гипотензия, которая наиболее часто развивалась у больных с исходным постуральным снижением АД более чем на 10-15 мм рт. ст. Риск ортостатической гипотензии был также повышен у пациентов, получавших антигипертензивные препараты [34].
Ортостатическая гипотензия зарегистрирована при применении всех ТЦА. Ее связывают с наличием у этих препаратов ?-адреноблокирующих свойств. По данным клинических исследований, среди ТЦА ортостатический эффект наименее выражен у нортриптилина [34].
До получения результатов исследования the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) [45], в котором было показано значительное повышение смертности под влиянием антиаритмических препаратов I класса, использование ТЦА у больных ИБС считалось безопасным. В настоящее время предполагают, что при применении ТЦА у этой категории больных существует тот же риск, что и при использовании морицизина [46]. В последние годы появляется все больше данных о том, что у пациентов с ИБС ТЦА могут повышать риск заболеваемости и смертности [47, 48]. В большом фармакоэпидемиологическом исследовании, включавшем 2 247 пациентов, принимавших антидепрессанты, и 52 750 контрольных лиц (средний период наблюдения – 4,5 года), применение ТЦА ассоциировалось с повышением риска развития ИМ в 2,2 раза [48].
Следует отметить, что среди кардиологических больных преобладают лица пожилого возраста, для которых крайне неблагоприятны и центральные побочные эффекты ТЦА, обусловленные преимущественно их выраженными антихолинергическими эффектами. К ним относятся сонливость, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, нарушение тонкой координации движений, затруднение интеллектуальной деятельности. Кроме того, у пациентов пожилого возраста холинолитические побочные эффекты могут проявляться в парадоксальной форме, имитируя симптомы делирия и деменции.
К недостаткам ТЦА также относятся узкий терапевтический индекс, высокий риск летальности при передозировке и необходимость титрации дозы. Угрожающие жизни кардиотоксические эффекты, в том числе с летальными исходами, могут возникать уже при десятикратном превышении терапевтической дозы ТЦА. Этим обусловлена нежелательность применения препаратов данной группы у больных с суицидальными мыслями.
Опасность для кардиологических больных могут представлять и последствия лекарственных взаимодействий ТЦА, например с клонидином, антиаритмическими препаратами, варфарином и ацетилсалициловой кислотой.
Плохая переносимость ТЦА часто вынуждает снижать их дозы или отменять лечение. На практике только 20-25% пациентов получают адекватные дозы ТЦА, что, в свою очередь, способствует снижению эффективности терапии [49].
Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно сформулировать некоторые рекомендации по применению ТЦА у кардиологических больных. Их использования следует избегать у пациентов с ИБС, а также у больных со склонностью к ортостатической гипотонии. Пациентам, получающим антигипертензивные препараты, ТЦА следует назначать с осторожностью. Препараты этой группы нельзя применять длительно, а также в дозах, эквивалентных более чем 100 мг амитриптилина. В период лечения ТЦА рекомендуется тщательно мониторировать концентрации препаратов в крови, АД и ЭКГ [34], что значительно затрудняет их применение в амбулаторной практике.
С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия на рынке более безопасных альтернатив их применение в настоящее время рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии, лечением которых должны заниматься врачи-психиатры.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗС обладают широким спектром фармакологической активности, оказывая выраженный антидепрессивный, анксиолитический, антипанический и анальгетический эффекты.
Благоприятное соотношение эффективность/безопасность, подтвержденное в многочисленных адекватных клинических исследованиях, позволяет рассматривать СИОЗС в качестве препаратов первого ряда в общесоматической практике, в том числе у кардиологических больных [34, 36], лиц пожилого возраста [50], беременных и кормящих грудью женщин [51, 52]. На сегодняшний день они являются самыми широко применяемыми антидепрессантами в первичном звене оказания медицинской помощи во всем мире [53].
Более низкий риск кардиотоксичности СИОЗС по сравнению с ТЦА обусловлен практически полным отсутствием антихолинергического, антиадренергического и антигистаминного действия. Более того, по результатам клинических исследований можно предположить наличие кардиопротективного эффекта у пароксетина, флуоксетина и сертралина. В самом большом (n = 369) исследовании СИОЗС в кардиологии The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) прослеживалась тенденция к снижению смертности больных острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией с БДР, получавших сертралин [54].
К достоинствам СИОЗС относятся отсутствие у них выраженной поведенческой токсичности, возможность проведения лечения фиксированными дозами или минимальная потребность в титрации, а также высокая безопасность при передозировке. Превышение суточной дозы СИОЗС до 30 раз ассоциируется с минимальным количеством неблагоприятных симптомов или их полным отсутствием, более высокая передозировка обычно приводит к сонливости, тремору, тошноте и рвоте. При превышении суточной дозы более чем в 75 раз возможно развитие таких осложнений, как судороги, изменения на ЭКГ и нарушение сознания [55, 56]. Описан случай превышения дозы сертралина в 270 раз без серьезных последствий [57]. Летальные исходы при применении СИОЗС почти во всех случаях обусловлены их взаимодействиями с алкоголем или с другими лекарственными средствами [56, 57].
В рандомизированных клинических исследованиях у кардиологических больных наиболее хорошо изучены 3 препарата из группы СИОЗС – пароксетин, флуоксетин и сертралин.
Сравнение пароксетина с нортриптилином было проведено в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов (n = 81) c депрессией и ИБС [58]. Препараты не отличались между собой по антидепрессивной активности, но лечение нортриптилином ассоциировалось с более высокой частотой кардиальных осложнений, включая серьезные.
В другом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (n = 54) была доказана эффективность и безопасность флуоксетина у пациентов с депрессией, перенесших ИМ [59]. У больных, получавших флуоксетин, отмечалось снижение частоты повторных госпитализаций. Таким образом, подтверждено, что, устраняя депрессию, флуоксетин может снизить риск заболеваемости и смертности в постинфарктном периоде. Исследователи рекомендовали применение флуоксетина для лечения депрессии, начиная с 3-го месяца после острого ИМ.
В открытом сравнительном исследовании с нортриптилином у пожилых пациентов с СН, нарушениями проводимости и/или желудочковыми аритмиями флуоксетин при применении в дозе 60 мг/кг в течение 7 недель достоверно снижал ЧСС, повышал систолическое АД в положении лежа и фракцию выброса левого желудочка, но не влиял на сердечную проводимость, не вызывал ортостатической гипотензии и желудочковых аритмий [60]. Нежелательные сердечно-сосудистые эффекты флуоксетина зарегистрированы у 4% пациентов против 20% при применении нортриптилина.
Сертралин изучен в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [62], участниками которого были 26 пациентов с ИМ. Сертралин не вызывал значимых изменений ЧСС, АД, продолжительности интервалов PR, QRS и QTc, не влиял на фракцию выброса левого желудочка. Исследователи пришли к заключению, что сертралин является эффективным и безопасным антидепрессантом для пациентов, перенесших ИМ. Полученные результаты послужили основанием для проведения большого (369 пациентов) и длительного (24 недели) рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) [54]. В нем принимали участие 294 пациента с БДР и острым ИМ и 75 – с БДР и нестабильной стенокардией. Сертралин (начальная доза – 50 мг/сут, максимальная – 200 мг/сут) оказывал выраженный антидепрессивный эффект, не влияя при этом на фракцию выброса левого желудочка, АД, ЧСС и показатели ЭКГ. Он не способствовал аритмогенному действию и не вступал в клинически значимые лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые было разрешено принимать участникам исследования. Частота кардиоваскулярных побочных явлений составила 14,5% в группе сертралина против 22,4% – в группе плацебо. В группе сертралина наблюдалась тенденция к снижению смертности, однако она не достигла статистической значимости из-за недостаточного количества участников.
В подисследовании SADHART Platelet Substudy (64 пациента, 28 из которых получали сертралин и 34 – плацебо) было установлено, что сертралин приводит к угнетению взаимодействия тромбоцитов и эндотелия у больных с депрессией, перенесших острое коронарное событие, даже на фоне применения антитромбоцитарных препаратов – аспирина и клопидогреля [62].
Антитромбоцитарное действие рассматривают в качестве одного из возможных механизмов благоприятного эффекта СИОЗС в постинфарктном периоде [63]. СИОЗС угнетают захват серотонина тромбоцитами [64, 65], истощают запасы серотонина в кровяных пластинках [66], блокируют внутриклеточную мобилизацию кальция [67] и увеличивают время кровотечения [68]. Снижение активности тромбоцитов у больных ИБС под влиянием СИОЗС подтверждено результатами метаанализа [69].
Антитромбоцитарное действие СИОЗС может обусловливать и их профилактический эффект в отношении ИМ, который был продемонстрирован в фармакоэпидемиологических исследованиях [70, 71]. Например, в исследовании случай-контроль, включавшем более 3 500 пациентов, применение пароксетина, флуоксетина и сертралина ассоциировалось со значительным снижением риска ИМ по сравнению с применением других антидепрессантов (OШ 0,38; 95% ДИ 0,21-0,70; P < 0,01) и по сравнению с отсутствием применения антидепрессантов (OШ 0,59; 95% ДИ 0,39-0,91; P = 0,02) [70].
Эффективность и безопасность сертралина была доказана в клинических исследованиях и у пожилых кардиологических больных с депрессией. Обобщенные результаты двух проспективных рандомизированных двойных слепых исследований, в которых сертралин сравнивали с флуоксетином или нортриптилином, позволяют считать его эффективным, безопасным и хорошо переносимым антидепрессантом у пожилых людей, страдающих гипертензией и другими сосудистыми заболеваниями [72]. В другом большом (более 750 пациентов) рандомизированном двойном слепом исследовании сертралин зарекомендовал себя эффективным и безопасным препаратом для лечения депрессии у пожилых больных с разнообразными сопутствующими соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [73]. Анализ данных клинических исследований показывает, что сопутствующие сосудистые заболевания, сахарный диабет и артрит не влияют на антидепрессивный эффект сертралина у пожилых. Более того, степень улучшения состояния пациентов под влиянием препарата коррелировала с наличием сердечных, церебральных или периферических сосудистых поражений.
Вторичный анализ данных 1 834 участников исследования ENRICHD, предпринятый с целью определения влияния антидепрессантов на заболеваемость и смертность лиц, перенесших ИМ, также показал, что прием СИОЗС ассоциируется со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии препаратами этой группы (19,6 против 25,5%) и со снижением риска смерти на 41% (7 против 9,7%) или повторного ИМ на 47% (15 против 19,3%). Положительный эффект антидепрессантов других групп был на грани статистической значимости [74]. Другой анализ результатов исследования ENRICHD выявил, что у пациентов с депрессией, рефрактерных к сертралину, значительно повышается риск смерти в отдаленном периоде (через 6 месяцев и более после перенесенного ИМ) [75].
Антидепрессанты других групп
Среди антидепрессантов других групп в клинических исследованиях были изучены тразодон и бупропион. Тразодон был оценен в 6-недельном проспективном обсервационном исследовании, включавшем 46 депрессивных пациентов (средний возраст – 57,6 года) с различной кардиоваскулярной патологией (ИБС, гипертензия, СН, ревматическая болезнь сердца, нарушения проводимости) [76]. Результаты исследования позволяют считать, что тразодон не вызывает выраженных кардиоваскулярных побочных эффектов. Однако предполагают, что он может увеличивать частоту преждевременных желудочковых сокращений. Кроме того, тразодон оказывает выраженный седативный эффект, что ограничивает его прием в дневное время суток.
Выявлено, что в высоких дозах тразодон может блокировать калиевые каналы в миокарде [77]. Этот эффект может стать причиной сердечных аритмий. Сообщения об аритмиях, связанных с применением тразодона, неоднократно поступали в регуляторные органы разных стран [77].
Изучение бупропиона проводилось в двух небольших (10 и 36 участников) непродолжительных (3 недели) клинических исследованиях у пожилых больных (средний возраст – 69 лет) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (СН, нарушения проводимости, желудочковые аритмии) [34]. Их результаты позволяют считать, что у пациентов с нарушением функции левого желудочка бупропион превосходит по безопасности имипрамин. Однако у 5,6% пациентов при применении бупропиона наблюдалось повышение АД в горизонтальном положении. Побочные эффекты, в том числе обострение АГ, явились причиной отмены препарата у 14% пациентов [78]. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бупропиона больным с исходной АГ. По данным Нидерландского центра фармаконадзора, применение бупропиона ассоциируется с возникновением боли в груди у лиц, принимавших препарат с целью прекращения курения, однако ее происхождение остается невыясненным [79].
Поскольку количество клинических исследований тразодона и бупропиона ограничено, а их дизайн страдает серьезными недостатками, в настоящее время нет оснований рассматривать их в качестве более безопасной альтернативы ТЦА. При лечении этими препаратами также рекомендуется мониторировать АД и ЭКГ [34].
Данные об эффективности и безопасности антидепрессантов других групп у кардиологических больных ограничены. В российском исследовании КОМПАС была доказана эффективность и безопасность тианептина у больных с депрессивными расстройствами и различными соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [4], однако эти результаты необходимо подтвердить в адекватных рандомизированных исследованиях.
В небольшом исследовании, включавшем 25 пациентов, атипичный антидепрессант миртазапин, угнетающий обратный захват серотонина и норадреналина, вызывал недостоверное снижение активности тромбоцитов и уровня серотонина в них [80]. Его влияние на прогноз в постинфарктном периоде изучается в исследовании The Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT) [81].
Есть сведения об эффективности пиразидола у соматических больных, в том числе с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [82, 83].
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины свидетельствуют о необходимости терапии депрессии у кардиологических больных. В клинических исследованиях продемонстрирована более высокая безопасность СИОЗС по сравнению с ТЦА у пациентов с ИБС, нарушениями сердечной проводимости и дисфункцией левого желудочка. На основании результатов клинических исследований пациентам с ИБС, не перенесшим ИМ, может быть рекомендован пароксетин или сертралин; больным, перенесшим ИМ, – флуоксетин или сертралин; пациентам с СН – флуоксетин или сертралин. В связи с лучшим профилем побочных эффектов предпочтение следует отдавать сертралину, особенно у больных СН и перенесших ИМ, так как он не влияет на фракцию выброса левого желудочка [34]. Эффективность и безопасность антидепрессантов других групп у кардиологических больных требует дальнейшего изучения в адекватных клинических исследованиях.
Литература
1. Murray C.J., Lopez A.D. The global burden of disease. – Geneva: WHO, 1996.
2. Blazer D.G. Mood disorders: epidemiology. In: Sadock B.J., Sadock V.A., editors. Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition.Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2000:1298-1308.
3. Kay J. Psychiatry: Behavioral Science and Clinical Essentials. Philadelphia:W.B. Saunders, 2000.
4. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС // Кардиология. – 2004. – № 1. – С. 48-54.
5. Wells K.B., et al. Caring for depression. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1996.
6. Jiang W., Alexander J., Christopher E., et al. Relationship of depression to increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure. Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56.
7. Crum R.M., Cooper-Patrick L., Ford D.E. Depressive symptoms among general medical patients: prevalence and one-year outcome. Psychosom Med 1994; 56:109-117.
8. Krishnan K.R., Delong M., Kraemer H. et al. Comorbidity of depression with other medical diseases in the elderly. Biol Psychiatry 2002; 52: 559-88.
9. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M., Fullerton C., Ormel J. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329-35.
10. Ustun T.B., Sartorius N. Mental Illness in General Health Care: An International Study. NY, Willey 1995. Katon W., Schulberg H. Psychiatry 1992; 14: 237-247.
11. Dunn S.L., Corser W., Stommel M., Holmes-Rovner M. Hopelessness and depression in the early recovery period after hospitalization for acute coronary syndrome. J Cardiopulm Rehabil. 2006, 26:152-9.
12. Camey R.M., Freedland К.Е. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery desias. – Psyhosom. Med. 1988, V. 50, pp. 627-633.
13. Potts S.G., Bass С.М. Psychological morbidity in patients with chest pain and normal or near-normal coronary arteries. – Psychol. Med: 1995, v. 25, pp. 339-347.
14. Rymaszewska J., Kiejna A., Hadrys T. Depression and anxiety in coronary artery bypass grafting patients. Eur Psychiatry. 2003; 18: 155-60.
15. Ariyo A.A., Haan M., Tangen C.M. et al, for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans. Circulation 2000;102:1773-9.
16. Mallik S., Spertus J.A., Reid K.J. et al. Depressive symptoms after acute myocardial infarction: evidence for highest rates in younger women. Arch Intern Med. 2006 Apr 24; 166 (8): 876-83.
Полный список литературы включающий 83 пункта, находится в редакции
Е.А. Ушкалова, д.м.н., профессор, А.В. Ушкалова, Российский университет дружбы народов, г. Москва
Депрессия является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В глобальной структуре бремени заболевания (смерть + инвалидизация) большие депрессивные расстройства (БДР) на сегодняшний день занимают четвертое место среди всех патологий, а к 2020 г. прогнозируется их перемещение на второе место (после ишемической болезни сердца (ИБС)) [1].
В целом, БДР страдают около 6% мужчин и 18% женщин [2]. Риск заболевания на протяжении жизни составляет 7-12% для мужчин и 20-25% – для женщин [3]. У женщин БДР наблюдаются примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на возраст между 20 и 40 годами. Однако в последние годы отмечено расширение возрастного диапазона заболеваемости. Так, в многоцентровом исследовании КОМПАС, проведенном в 35 городах РФ и включавшем 10 541 пациента в возрасте от 18 до 100 лет, риск расстройства депрессивного спектра и выраженных депрессивных состояний возрастал на каждые 10 лет жизни соответственно в 1,2 и 1,4 раза [4 ]. О более широком, чем считалось ранее, распространении депрессии среди пожилых сообщают и зарубежные исследователи.
У соматических больных распространенность депрессии достигает 22-33% и сопоставима с распространенностью артериальной гипертензии (АГ) [5], а, по некоторым данным, даже превышает ее [6]. Риск депрессий наиболее высок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, с ИБС, инфарктом миокарда (ИМ) и сердечной недостаточностью (СН), сахарным диабетом и другими эндокринными расстройствами, злокачественными новообразованиями, ВИЧ/СПИДом и гепатитом С. Распространенность депрессии среди больных с тяжелыми соматическими заболеваниями достигает 20-60% [7, 8].
При целенаправленном скрининге депрессия отмечается у 45-95% (в среднем у 69%) больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов [9]. Депрессия является единственной причиной 10-20% визитов к врачам общей практики [10]. Согласно данным отечественных и зарубежных исследований, распространенность депрессии среди больных ИБС составляет в среднем 20%, среди госпитализированных пациентов – более 30% [11]. Ее выявляют у 17-27% лиц с ИБС, проходящих коронарную ангиографию [12, 13], и у трети пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [14]. В остром периоде ИМ симптомы депрессии наблюдаются у 65% больных, в течение 18-24 месяцев после перенесенного ИМ – у каждого четвертого пациента [6]. Согласно недавно опубликованным результатам эпидемиологического исследования, в котором были проанализированы данные 2 498 больных, госпитализированных по поводу острого ИМ в 19 медицинских центрах США в период с января 2003 г. по июнь 2004 г., депрессия наиболее часто (40%) встречается у женщин моложе 60 лет [15]. Коморбидность депрессии и АГ составляет примерно 30% [4, 16].
Взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний и отрицательные последствия депрессии для кардиологических больных
Тесная взаимосвязь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний отмечена уже давно. В последние годы получены доказательства того, что депрессия является независимым фактором риска АГ, ИБС, ИМ и инсульта [1, 17]. С другой стороны, у больных с сердечно-сосудистой патологией депрессия может развиться вторично, как реакция личности на тяжелое соматическое заболевание [18].
Депрессия существенно снижает социальное функционирование и качество жизни кардиологических больных. Выявлено, что сочетание депрессии с ИБС в 2 раза ухудшает социальное функционирование пациентов по сравнению с каждым из этих заболеваний в отдельности [19]. У кардиологических больных депрессия ассоциируется со снижением вариабельности сердечного ритма (коррелирует с тяжестью депрессии), снижением порога желудочковых аритмий, увеличением частоты других осложнений, повышением риска внезапной смерти и летальности от сердечно-сосудистых причин [6, 19-22].
Согласно данным метаанализа 22 клинических исследований, депрессия в постинфарктном периоде в 2-2,5 раза повышает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [23], а смертность в течение 6 месяцев после перенесенного ИМ у пациентов с депрессией в 3,5 раза превышает таковую у больных без нее [23, 24].
Результаты большого (около 2,5 тысячи пациентов) исследования Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) свидетельствуют, что у больных с ИМ и клиническими симптомами депрессии значительно выше уровень сопутствующих заболеваний, чем у пациентов без депрессии, которые, возможно, вносят существенный вклад в увеличение риска повторных госпитализаций и повышенной смертности, ассоциирующихся с депрессией [25].
Аналогичное влияние депрессия оказывает и на прогноз при нестабильной стенокардии [27, 26]. У пациентов с ИБС и депрессией относительный риск кардиальной заболеваемости и смертности повышается в 1,5-2,5 раза [28]. Коморбидность ИБС и депрессии повышает риск смерти вне зависимости от того, какое из этих заболеваний возникло первым [29].
Неблагоприятные последствия депрессии для кардиологических больных обусловлены как патофизиологическими изменениями, наблюдаемыми при депрессии (гиперкортизонемия, стимуляция симпатической нервной системы и повышение выделения норадреналина, нарушение функции тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция, иммунные расстройства, повышение продукции цитокинов, С-реактивного белка и др.), так и снижением приверженности пациентов к лечению и аккуратности выполнения рекомендаций врача по изменению образа жизни (диета, физическая нагрузка, курение, потребление алкоголя и т. д.) [29].
По данным зарубежных исследований, невыявленная и/или нелеченная депрессия способствует значительному (в 2-3 раза) повышению стоимости терапии соматических заболеваний на всех уровнях оказания медицинской помощи за счет дополнительного использования физикальных и лабораторных исследований, консультаций специалистов, более частых посещений врача и необоснованного назначения лечения, в том числе дорогостоящего [30, 31].
Фармакотерапия депрессий
Необходимость терапии депрессии у соматических больных доказана в большом количестве исследований. В них установлено, что облегчение симптомов депрессии, наряду с коррекцией других факторов риска, приводит к снижению кардиальной смертности больных ИМ на 34% и снижению частоты повторных ИМ на 29% [32]. Прием антидепрессантов пациентами с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе ассоциируется со снижением риска госпитализации по поводу ИМ [33]. Лечение депрессии на ранних этапах способствует снижению частоты ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний у физически здоровых людей и у больных с соматической патологией [34]. По данным метаанализа, применение антидепрессантов у соматических больных с депрессией ассоциируется с трехкратным повышением выздоровления по сравнению с применением плацебо [35].
Наиболее хорошо изученными группами антидепрессантов у кардиологических больных являются трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Трициклические антидепрессанты
В группу ТЦА входит целый ряд препаратов, различающихся по химической структуре (вторичные и третичные амины), механизму и направленности психотропного действия. ТЦА оказывают сильный антидепрессивный эффект и по эффективности при тяжелой депрессии превосходят некоторые более новые группы лекарственных средств, в частности СИОЗС. Однако при легких и среднетяжелых депрессивных состояниях, чаще встречающихся у амбулаторных соматических больных, согласно результатам метаанализов, все современные антидепрессанты обладают примерно сходной эффективностью [36, 37], а ТЦА и СИОЗС одинаково эффективны у пожилых больных с депрессией [38].
ТЦА значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. Относительно неблагоприятный профиль побочных эффектов ТЦА обусловлен преимущественно их антихолинергическими, антиадренергическими и антигистаминными свойствами. Антихолинергические и седативные свойства меньше выражены у вторичных аминов (нортриптилин, дезипрамин), чем у третичных, поэтому первые обычно лучше переносятся больными.
Наибольшую озабоченность вызывают две группы побочных эффектов ТЦА: сердечно-сосудистые и центральные. Сердечно-сосудистые побочные эффекты особенно опасны для кардиологических больных.
Действие ТЦА на сердечную ткань сходно с таковым антиаритмических средств I класса А (хинидиноподобные препараты). Блокируя натриевые каналы, ТЦА замедляют внутрижелудочковую проводимость, что в случае передозировки может привести к летальным исходам [39]. Помимо натриевых каналов, ТЦА ингибируют IKr-быстродействующий компонент калиевых каналов в миоцитах [40, 41]. Это вызывает удлинение интервала QT и предрасполагает к развитию желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes), однако, как правило, чрезмерное удлинение QT наблюдается лишь при одновременном применении ТЦА с препаратами, также увеличивающими указанный интервал.
Накапливаясь в миокарде, ТЦА могут значительно изменять проводимость и сократимость. Они способны вызывать атриовентрикулярную блокаду I и II степени, асистолию и внезапную сердечную смерть [42], риск которой повышается при применении доз, эквивалентных более 100 мг амитриптилина [34]. У большинства пациентов, принимающих препараты этой группы, развивается синусовая тахикардия вследствие увеличения концентраций норадреналина в сыворотке крови [43]. Примерно в 20% случаев наблюдается ортостатическая гипотензия, обусловленная сочетанием центрального и периферического антиадренергического действия и непосредственного угнетающего влияния на миокард [44]. Особенно опасна ортостатическая гипотензия у пациентов пожилого возраста, так как на фоне персистирующей рефлекторной тахикардии у них может развиться ишемия миокарда.
Результаты небольших (от 10 до 196 участников) клинических исследований, в которых ТЦА применяли на протяжении 1-4 недель, свидетельствуют об относительной безопасности кратковременного лечения депрессии препаратами этой группы пациентов с ИБС, СН и ранее перенесенным ИМ. Основным побочным эффектом ТЦА в этих исследованиях была ортостатическая гипотензия, которая наиболее часто развивалась у больных с исходным постуральным снижением АД более чем на 10-15 мм рт. ст. Риск ортостатической гипотензии был также повышен у пациентов, получавших антигипертензивные препараты [34].
Ортостатическая гипотензия зарегистрирована при применении всех ТЦА. Ее связывают с наличием у этих препаратов ?-адреноблокирующих свойств. По данным клинических исследований, среди ТЦА ортостатический эффект наименее выражен у нортриптилина [34].
До получения результатов исследования the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) [45], в котором было показано значительное повышение смертности под влиянием антиаритмических препаратов I класса, использование ТЦА у больных ИБС считалось безопасным. В настоящее время предполагают, что при применении ТЦА у этой категории больных существует тот же риск, что и при использовании морицизина [46]. В последние годы появляется все больше данных о том, что у пациентов с ИБС ТЦА могут повышать риск заболеваемости и смертности [47, 48]. В большом фармакоэпидемиологическом исследовании, включавшем 2 247 пациентов, принимавших антидепрессанты, и 52 750 контрольных лиц (средний период наблюдения – 4,5 года), применение ТЦА ассоциировалось с повышением риска развития ИМ в 2,2 раза [48].
Следует отметить, что среди кардиологических больных преобладают лица пожилого возраста, для которых крайне неблагоприятны и центральные побочные эффекты ТЦА, обусловленные преимущественно их выраженными антихолинергическими эффектами. К ним относятся сонливость, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, нарушение тонкой координации движений, затруднение интеллектуальной деятельности. Кроме того, у пациентов пожилого возраста холинолитические побочные эффекты могут проявляться в парадоксальной форме, имитируя симптомы делирия и деменции.
К недостаткам ТЦА также относятся узкий терапевтический индекс, высокий риск летальности при передозировке и необходимость титрации дозы. Угрожающие жизни кардиотоксические эффекты, в том числе с летальными исходами, могут возникать уже при десятикратном превышении терапевтической дозы ТЦА. Этим обусловлена нежелательность применения препаратов данной группы у больных с суицидальными мыслями.
Опасность для кардиологических больных могут представлять и последствия лекарственных взаимодействий ТЦА, например с клонидином, антиаритмическими препаратами, варфарином и ацетилсалициловой кислотой.
Плохая переносимость ТЦА часто вынуждает снижать их дозы или отменять лечение. На практике только 20-25% пациентов получают адекватные дозы ТЦА, что, в свою очередь, способствует снижению эффективности терапии [49].
Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно сформулировать некоторые рекомендации по применению ТЦА у кардиологических больных. Их использования следует избегать у пациентов с ИБС, а также у больных со склонностью к ортостатической гипотонии. Пациентам, получающим антигипертензивные препараты, ТЦА следует назначать с осторожностью. Препараты этой группы нельзя применять длительно, а также в дозах, эквивалентных более чем 100 мг амитриптилина. В период лечения ТЦА рекомендуется тщательно мониторировать концентрации препаратов в крови, АД и ЭКГ [34], что значительно затрудняет их применение в амбулаторной практике.
С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия на рынке более безопасных альтернатив их применение в настоящее время рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии, лечением которых должны заниматься врачи-психиатры.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗС обладают широким спектром фармакологической активности, оказывая выраженный антидепрессивный, анксиолитический, антипанический и анальгетический эффекты.
Благоприятное соотношение эффективность/безопасность, подтвержденное в многочисленных адекватных клинических исследованиях, позволяет рассматривать СИОЗС в качестве препаратов первого ряда в общесоматической практике, в том числе у кардиологических больных [34, 36], лиц пожилого возраста [50], беременных и кормящих грудью женщин [51, 52]. На сегодняшний день они являются самыми широко применяемыми антидепрессантами в первичном звене оказания медицинской помощи во всем мире [53].
Более низкий риск кардиотоксичности СИОЗС по сравнению с ТЦА обусловлен практически полным отсутствием антихолинергического, антиадренергического и антигистаминного действия. Более того, по результатам клинических исследований можно предположить наличие кардиопротективного эффекта у пароксетина, флуоксетина и сертралина. В самом большом (n = 369) исследовании СИОЗС в кардиологии The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) прослеживалась тенденция к снижению смертности больных острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией с БДР, получавших сертралин [54].
К достоинствам СИОЗС относятся отсутствие у них выраженной поведенческой токсичности, возможность проведения лечения фиксированными дозами или минимальная потребность в титрации, а также высокая безопасность при передозировке. Превышение суточной дозы СИОЗС до 30 раз ассоциируется с минимальным количеством неблагоприятных симптомов или их полным отсутствием, более высокая передозировка обычно приводит к сонливости, тремору, тошноте и рвоте. При превышении суточной дозы более чем в 75 раз возможно развитие таких осложнений, как судороги, изменения на ЭКГ и нарушение сознания [55, 56]. Описан случай превышения дозы сертралина в 270 раз без серьезных последствий [57]. Летальные исходы при применении СИОЗС почти во всех случаях обусловлены их взаимодействиями с алкоголем или с другими лекарственными средствами [56, 57].
В рандомизированных клинических исследованиях у кардиологических больных наиболее хорошо изучены 3 препарата из группы СИОЗС – пароксетин, флуоксетин и сертралин.
Сравнение пароксетина с нортриптилином было проведено в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов (n = 81) c депрессией и ИБС [58]. Препараты не отличались между собой по антидепрессивной активности, но лечение нортриптилином ассоциировалось с более высокой частотой кардиальных осложнений, включая серьезные.
В другом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (n = 54) была доказана эффективность и безопасность флуоксетина у пациентов с депрессией, перенесших ИМ [59]. У больных, получавших флуоксетин, отмечалось снижение частоты повторных госпитализаций. Таким образом, подтверждено, что, устраняя депрессию, флуоксетин может снизить риск заболеваемости и смертности в постинфарктном периоде. Исследователи рекомендовали применение флуоксетина для лечения депрессии, начиная с 3-го месяца после острого ИМ.
В открытом сравнительном исследовании с нортриптилином у пожилых пациентов с СН, нарушениями проводимости и/или желудочковыми аритмиями флуоксетин при применении в дозе 60 мг/кг в течение 7 недель достоверно снижал ЧСС, повышал систолическое АД в положении лежа и фракцию выброса левого желудочка, но не влиял на сердечную проводимость, не вызывал ортостатической гипотензии и желудочковых аритмий [60]. Нежелательные сердечно-сосудистые эффекты флуоксетина зарегистрированы у 4% пациентов против 20% при применении нортриптилина.
Сертралин изучен в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [62], участниками которого были 26 пациентов с ИМ. Сертралин не вызывал значимых изменений ЧСС, АД, продолжительности интервалов PR, QRS и QTc, не влиял на фракцию выброса левого желудочка. Исследователи пришли к заключению, что сертралин является эффективным и безопасным антидепрессантом для пациентов, перенесших ИМ. Полученные результаты послужили основанием для проведения большого (369 пациентов) и длительного (24 недели) рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) [54]. В нем принимали участие 294 пациента с БДР и острым ИМ и 75 – с БДР и нестабильной стенокардией. Сертралин (начальная доза – 50 мг/сут, максимальная – 200 мг/сут) оказывал выраженный антидепрессивный эффект, не влияя при этом на фракцию выброса левого желудочка, АД, ЧСС и показатели ЭКГ. Он не способствовал аритмогенному действию и не вступал в клинически значимые лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые было разрешено принимать участникам исследования. Частота кардиоваскулярных побочных явлений составила 14,5% в группе сертралина против 22,4% – в группе плацебо. В группе сертралина наблюдалась тенденция к снижению смертности, однако она не достигла статистической значимости из-за недостаточного количества участников.
В подисследовании SADHART Platelet Substudy (64 пациента, 28 из которых получали сертралин и 34 – плацебо) было установлено, что сертралин приводит к угнетению взаимодействия тромбоцитов и эндотелия у больных с депрессией, перенесших острое коронарное событие, даже на фоне применения антитромбоцитарных препаратов – аспирина и клопидогреля [62].
Антитромбоцитарное действие рассматривают в качестве одного из возможных механизмов благоприятного эффекта СИОЗС в постинфарктном периоде [63]. СИОЗС угнетают захват серотонина тромбоцитами [64, 65], истощают запасы серотонина в кровяных пластинках [66], блокируют внутриклеточную мобилизацию кальция [67] и увеличивают время кровотечения [68]. Снижение активности тромбоцитов у больных ИБС под влиянием СИОЗС подтверждено результатами метаанализа [69].
Антитромбоцитарное действие СИОЗС может обусловливать и их профилактический эффект в отношении ИМ, который был продемонстрирован в фармакоэпидемиологических исследованиях [70, 71]. Например, в исследовании случай-контроль, включавшем более 3 500 пациентов, применение пароксетина, флуоксетина и сертралина ассоциировалось со значительным снижением риска ИМ по сравнению с применением других антидепрессантов (OШ 0,38; 95% ДИ 0,21-0,70; P < 0,01) и по сравнению с отсутствием применения антидепрессантов (OШ 0,59; 95% ДИ 0,39-0,91; P = 0,02) [70].
Эффективность и безопасность сертралина была доказана в клинических исследованиях и у пожилых кардиологических больных с депрессией. Обобщенные результаты двух проспективных рандомизированных двойных слепых исследований, в которых сертралин сравнивали с флуоксетином или нортриптилином, позволяют считать его эффективным, безопасным и хорошо переносимым антидепрессантом у пожилых людей, страдающих гипертензией и другими сосудистыми заболеваниями [72]. В другом большом (более 750 пациентов) рандомизированном двойном слепом исследовании сертралин зарекомендовал себя эффективным и безопасным препаратом для лечения депрессии у пожилых больных с разнообразными сопутствующими соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [73]. Анализ данных клинических исследований показывает, что сопутствующие сосудистые заболевания, сахарный диабет и артрит не влияют на антидепрессивный эффект сертралина у пожилых. Более того, степень улучшения состояния пациентов под влиянием препарата коррелировала с наличием сердечных, церебральных или периферических сосудистых поражений.
Вторичный анализ данных 1 834 участников исследования ENRICHD, предпринятый с целью определения влияния антидепрессантов на заболеваемость и смертность лиц, перенесших ИМ, также показал, что прием СИОЗС ассоциируется со снижением риска смерти или повторного ИМ на 43%, по сравнению с отсутствием терапии препаратами этой группы (19,6 против 25,5%) и со снижением риска смерти на 41% (7 против 9,7%) или повторного ИМ на 47% (15 против 19,3%). Положительный эффект антидепрессантов других групп был на грани статистической значимости [74]. Другой анализ результатов исследования ENRICHD выявил, что у пациентов с депрессией, рефрактерных к сертралину, значительно повышается риск смерти в отдаленном периоде (через 6 месяцев и более после перенесенного ИМ) [75].
Антидепрессанты других групп
Среди антидепрессантов других групп в клинических исследованиях были изучены тразодон и бупропион. Тразодон был оценен в 6-недельном проспективном обсервационном исследовании, включавшем 46 депрессивных пациентов (средний возраст – 57,6 года) с различной кардиоваскулярной патологией (ИБС, гипертензия, СН, ревматическая болезнь сердца, нарушения проводимости) [76]. Результаты исследования позволяют считать, что тразодон не вызывает выраженных кардиоваскулярных побочных эффектов. Однако предполагают, что он может увеличивать частоту преждевременных желудочковых сокращений. Кроме того, тразодон оказывает выраженный седативный эффект, что ограничивает его прием в дневное время суток.
Выявлено, что в высоких дозах тразодон может блокировать калиевые каналы в миокарде [77]. Этот эффект может стать причиной сердечных аритмий. Сообщения об аритмиях, связанных с применением тразодона, неоднократно поступали в регуляторные органы разных стран [77].
Изучение бупропиона проводилось в двух небольших (10 и 36 участников) непродолжительных (3 недели) клинических исследованиях у пожилых больных (средний возраст – 69 лет) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (СН, нарушения проводимости, желудочковые аритмии) [34]. Их результаты позволяют считать, что у пациентов с нарушением функции левого желудочка бупропион превосходит по безопасности имипрамин. Однако у 5,6% пациентов при применении бупропиона наблюдалось повышение АД в горизонтальном положении. Побочные эффекты, в том числе обострение АГ, явились причиной отмены препарата у 14% пациентов [78]. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бупропиона больным с исходной АГ. По данным Нидерландского центра фармаконадзора, применение бупропиона ассоциируется с возникновением боли в груди у лиц, принимавших препарат с целью прекращения курения, однако ее происхождение остается невыясненным [79].
Поскольку количество клинических исследований тразодона и бупропиона ограничено, а их дизайн страдает серьезными недостатками, в настоящее время нет оснований рассматривать их в качестве более безопасной альтернативы ТЦА. При лечении этими препаратами также рекомендуется мониторировать АД и ЭКГ [34].
Данные об эффективности и безопасности антидепрессантов других групп у кардиологических больных ограничены. В российском исследовании КОМПАС была доказана эффективность и безопасность тианептина у больных с депрессивными расстройствами и различными соматическими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые [4], однако эти результаты необходимо подтвердить в адекватных рандомизированных исследованиях.
В небольшом исследовании, включавшем 25 пациентов, атипичный антидепрессант миртазапин, угнетающий обратный захват серотонина и норадреналина, вызывал недостоверное снижение активности тромбоцитов и уровня серотонина в них [80]. Его влияние на прогноз в постинфарктном периоде изучается в исследовании The Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT) [81].
Есть сведения об эффективности пиразидола у соматических больных, в том числе с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [82, 83].
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины свидетельствуют о необходимости терапии депрессии у кардиологических больных. В клинических исследованиях продемонстрирована более высокая безопасность СИОЗС по сравнению с ТЦА у пациентов с ИБС, нарушениями сердечной проводимости и дисфункцией левого желудочка. На основании результатов клинических исследований пациентам с ИБС, не перенесшим ИМ, может быть рекомендован пароксетин или сертралин; больным, перенесшим ИМ, – флуоксетин или сертралин; пациентам с СН – флуоксетин или сертралин. В связи с лучшим профилем побочных эффектов предпочтение следует отдавать сертралину, особенно у больных СН и перенесших ИМ, так как он не влияет на фракцию выброса левого желудочка [34]. Эффективность и безопасность антидепрессантов других групп у кардиологических больных требует дальнейшего изучения в адекватных клинических исследованиях.
Литература
1. Murray C.J., Lopez A.D. The global burden of disease. – Geneva: WHO, 1996.
2. Blazer D.G. Mood disorders: epidemiology. In: Sadock B.J., Sadock V.A., editors. Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition.Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2000:1298-1308.
3. Kay J. Psychiatry: Behavioral Science and Clinical Essentials. Philadelphia:W.B. Saunders, 2000.
4. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС // Кардиология. – 2004. – № 1. – С. 48-54.
5. Wells K.B., et al. Caring for depression. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1996.
6. Jiang W., Alexander J., Christopher E., et al. Relationship of depression to increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure. Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56.
7. Crum R.M., Cooper-Patrick L., Ford D.E. Depressive symptoms among general medical patients: prevalence and one-year outcome. Psychosom Med 1994; 56:109-117.
8. Krishnan K.R., Delong M., Kraemer H. et al. Comorbidity of depression with other medical diseases in the elderly. Biol Psychiatry 2002; 52: 559-88.
9. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M., Fullerton C., Ormel J. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329-35.
10. Ustun T.B., Sartorius N. Mental Illness in General Health Care: An International Study. NY, Willey 1995. Katon W., Schulberg H. Psychiatry 1992; 14: 237-247.
11. Dunn S.L., Corser W., Stommel M., Holmes-Rovner M. Hopelessness and depression in the early recovery period after hospitalization for acute coronary syndrome. J Cardiopulm Rehabil. 2006, 26:152-9.
12. Camey R.M., Freedland К.Е. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery desias. – Psyhosom. Med. 1988, V. 50, pp. 627-633.
13. Potts S.G., Bass С.М. Psychological morbidity in patients with chest pain and normal or near-normal coronary arteries. – Psychol. Med: 1995, v. 25, pp. 339-347.
14. Rymaszewska J., Kiejna A., Hadrys T. Depression and anxiety in coronary artery bypass grafting patients. Eur Psychiatry. 2003; 18: 155-60.
15. Ariyo A.A., Haan M., Tangen C.M. et al, for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans. Circulation 2000;102:1773-9.
16. Mallik S., Spertus J.A., Reid K.J. et al. Depressive symptoms after acute myocardial infarction: evidence for highest rates in younger women. Arch Intern Med. 2006 Apr 24; 166 (8): 876-83.
Полный список литературы включающий 83 пункта, находится в редакции
Elnur Azadxanov,
21-09-2008 20:49
(ссылка)
Роль липидов в патогенезе атеросклероза
Роль липидов в патогенезе атеросклероза
Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС
Липидная теория атерогенеза впервые была предложена в 1913 г. отечественным исследователем Н.Н. Аничковым, который совместно с С.С. Халатовым показал, что скармливание кроликам пищи, богатой животными жирами и ХС, приводит к развитию атеросклероза аорты и ее ветвей. В последующем эта теория была подтверждена рядом экспериментальных, эпидемиологических, генетических и клинических исследований. В частности, быстрое развитие атеросклероза было продемонстрировано у кроликов линии Ватанабе с врожденной гиперхолестеринемией (которая является аналогом семейной гиперхолестеринемии человека), получающих обычный растительный рацион. В завершившемся в 1970 г. так называемом Исследовании Семи Стран было показано, что в странах с низким потреблением ХС и насыщенных жиров, таких как Япония и государства Средиземноморья, заболеваемость ИБС и смертность от нее значительно ниже, чем в Финляндии и США, для которых в те годы было характерно высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Значение гиперхолестеринемии как независимого фактора риска ИБС было убедительно продемонстрировано во Фремингамском эпидемиологическом наблюдательном исследовании, которое было начато в 1948 г. и продолжается и в наши дни. В него было включено все взрослое население (около 5000 человек) маленького городка Фремингам штата Массачусетс (США). За 30-летний период наблюдения было показано, что лица с уровнем ХС плазмы крови около 6,5 ммоль/л характеризуются вдвое более высокой заболеваемостью ИБС и смертностью от нее по сравнению с теми, у кого уровень ХС не превышал 5,2 ммоль/л.
В 1986 г. в США были опубликованы результаты Исследования по Многофакторной Профилактике (MRFIT), в которое было включено более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет, которых наблюдали в течение 6 лет. Оно показало, что связь между уровнем общего ХС плазмы крови и смертностью от ИБС является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой (рис. 3). Полученные во Фремингамском исследовании и в MRFIT данные позволили определить границы нормы уровня ХС в плазме крови.
Рис. 3. Связь между уровнем XC плазмы крови и заболеваемостью ИБС.
Липидная теория атерогенеза была подтверждена и рядом клинических исследований, проведенных у больных с достаточно редко встречающимися семейными вариантами гиперхолестеринемии. Так, была выявлена высокая заболеваемость ИБС у больных с гетерозиготным вариантом семейной гиперхолестеринемии, при котором уровень XC плазмы крови примерно в два раза превышает границу нормы (5,2 ммоль/л). И наконец было доказано, что снижение уровня XC с помощью как традиционных (никотиновая кислота, холестирамин), так и новых гиполипидемических препаратов (ловастатин, симвастатин, правастатин) приводит к улучшению прогноза у больных ИБС.
Важное теоретическое и практическое значение имеет вопрос о потенциальном риске, связанном с низким уровнем XC плазмы крови. Согласно данным некоторых эпидемиологических исследований, лица с уровнем общего XC крови менее 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) характеризуются более высокими показателями смертности, чем обследуемые с "нормальными" значениями XC. По результатам ранних исследований по вторичной профилактике ИБС терапия клофибратом, гемфиброзилом, холестирамином и никотиновой кислотой приводит к снижению коронарной смертности, но сопровождается увеличением смертности от других причин. В связи с этими обстоятельствами возникли сомнения в безопасности холестеринпонижающей терапии.
Однако дальнейшее изучение этой проблемы показало беспочвенность подобных опасений. Так, у взрослого населения Шанхая в связи с низким потреблением продуктов животного происхождения уровень общего ХС в среднем составляет 162 мг/дл (4,2 ммоль/л) и при этом не наблюдается негативных тенденций в отношении уменьшения продолжительности жизни. Весьма показательны данные, полученные у больных с генетическими аномалиями, характеризующимися низким уровнем ХС крови: абеталипопротеидемией и гипобеталипопротеидемией. Они представляют собой аутосомно-рецессивные заболевания с резким уменьшением или отсутствием апо-В-содержащих классов ЛП (главным образом ЛПНП) и крайне низким уровнем ХС крови (20-45 мг/дл). Абеталипопротеидемия и гипобеталипопротеидемия проявляются периферической нейропатией и синдромом малабсорбции жиров. Однако у подобных больных не выявлено тенденции к увеличению частоты онкологических заболеваний и уменьшению продолжительности жизни.
Повторный детальный анализ результатов тех эпидемиологических исследований, в которых была отмечена связь между низким уровнем ХС и высокими показателями смертности, показал ошибочность первоначальных заключений. Так, в известном исследовании, проведенном в Гонолулу (1981 г.), оказалось, что низкий уровень ХС имел место в основном у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (циррозом печени, алкоголизмом) и у перенесших гастрэктомию и колонэктомию по поводу злокачественных новообразований.
Выводы в отношении увеличения некоронарной смертности при терапии фибратами и некоторыми другими гиполипидемическими препаратами в исследованиях 60-70 гг. при повторном анализе полученных данных также не подтвердились. Никаких неблагоприятных тенденций не было отмечено в исследованиях с длительной терапией статинами, проведенных в 80-90 гг. с применением современных методов анализа и интерпретации данных.
Патогенез атеросклероза
Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность. Эндотелий выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Эндотелий секретирует ряд вазоактивных субстанций (эндотелин, простациклин, оксид азота), а также факторов свертывающей и противосвертывающей систем, благодаря чему играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и гемокоагуляции.
В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (в частности, вирусы герпеса), токсические соединения (некоторые компоненты табачного дыма), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия при сахарном диабете), гемодинамические факторы (артериальная гипертензия). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. Следует отметить, что при пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее воздействие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы.
Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами, которые трансформируются в макрофаги, осуществляющие захват окисленных ЛПНП с их последующей деструкцией. Вследствие этого в макрофагах накапливаются эфиры ХС и они перерождаются в так называемые пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам - первой морфологической стадии атеросклеротической бляшки. Однако этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.
Становится очевидным, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.
Это сходство еще более усилится, если принять во внимание, что в клеточном инфильтрате на любых этапах формирования атеросклеротической бляшки присутствуют Т-лимфоциты, что свидетельствует о роли иммунных, а возможно, и аутоиммунных механизмов. Не исключено, что антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, являются окисленные ЛПНП.
Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза. Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки. Аналогичную роль играют и ГМК. Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов. Эту функцию выполняют ГМК так называемого синтетического (а не контрактильного) фенотипа, для которых характерны небольшое количество миофиламентов, гипертрофия аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума. Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛПНП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки. Основные этапы атерогенеза представлены на схеме 3.
Схема 3. Патогенез атеросклероза
На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки. Этот процесс обычно занимает несколько десятилетий. У лиц пожилого возраста фиброзные атеросклеротические изменения сосудистой стенки рассматриваются как закономерное, хотя и отнюдь не облигатное явление. В тех случаях, когда клинические проявления этого процесса возникают в возрасте до 60 лет, говорят о преждевременном или раннем атеросклерозе.
Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На относительно ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительно-тканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки, которые занимают лишь небольшую часть окружности сосуда, то есть являются эксцентрическими. Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения КА и нередко не выявляются при коронароангиографии. На периферии желтых бляшек расположены Т-лимфоциты, секретирующие гамма-интерферон, который ингибирует синтез коллагена ГМК и тем самым препятствует укреплению фиброзной капсулы бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы (коллагеназу, желатиназу, стромелизин), которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительно-тканной капсулы желтых бляшек происходят у края бляшки возле интактного сегмента КА.
Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами тромбоксана А2 и других вазоактивных субстанций может привести к спазму КА. В результате развивается так называемый острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе КА), крупночаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем тромбозе КА). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть (схема 4).
На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную сбединительно-тканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек, сквозь капсулу которых просвечивают липиды, их называют белыми. Такие бляшки обычно расположены концентрически (по всей окружности сосуда), вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение КА и, таким образом, являются морфологическим субстратом синдрома стабильной стенокардии напряжения.
Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки. Даже у больных, имеющих стенозирующее поражение нескольких КА, риск возникновения осложнений (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) связан в основном не с эволюцией фиброзных бляшек, а с возможностью разрыва находящейся на более ранней стадии развития желтой бляшки, которая может не выявляться при коронарографическом исследовании и не вызывать нарушений коронарного кровотока.
Схема 4. Осложнения коронарного атеросклероза
В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. В некоторых исследованиях показано, что терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.
Классификация гиперлипопротеидемий
В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса традиционно выделяют 6 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Фредрикксена, принятой ВОЗ (табл. 2).
Таблица 2. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ)
I
Хиломикроны
Норма
у/у/у/у
Не доказана
<1%
IIa
ЛПНП
у/у
Норма
+++
10%
IIв
ЛПНП и
ЛПОНП
у/у
у/у
+++
40%
III
ЛППП
у/у
у/у/у
+++
<1%
IV
ЛПОНП
Норма
или у
у/у
+
45%
V
ЛПОНП и
хиломикроны
у/у
у/у/у/у
+
5%
"у" - увеличение
ГЛП того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксена не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить ГЛП на первичные и вторичные формы (см. ниже). ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов - только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь вдет обычно о ГЛП IIа, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования ГЛП. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.
Клиническая классификация ГЛП предполагает выделение первичных и вторичных форм; первичные ГЛП в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные (табл. 3).
Таблица 3. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий
I. Полигенные ГЛП
Сахарный диабет
II. Моногенные ГЛП
Хронический алкоголизм
Семейная гиперхолестеринемия
Гипотиреоз
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Обструктивные заболевания печени
Дисбеталипопротеидемия
Нефротический синдром
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия
Терапия бета-блокаторами, диуретиками
Семейная хиломикронемия
Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, то есть на банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, сплошь и рядом встречающиеся в повседневной практике. Этот термин подчеркивает, что наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС.
Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На дoлю первичных моногенных ГЛП приходится около 10-15% всех случаев ГЛП.
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У больных с гетерозиготной формой СГ, которая встречается с частотой один случай на 350-500 человек в общей популяции, функционирует половина В/Е рецепторов, в связи с чем уровень ХС оказывается повышенным примерно вдвое (до 9-12 ммоль/л). Гиперхолестеринемия возникает с момента рождения и сохраняется на всю жизнь. В подавляющем большинстве случаев выявляется ГЛП IIа типа (повышение уровня ХС при нормальном содержании ТГ), однако у некоторых больных может быть ГЛП IIв типа (повышение уровня ХС и ТГ). Практически патогномоничным признаком гетерозиготной формы СГ является ксантоматоз, то есть отложение эфиров холестерина в сухожилиях, приводящее к их резко выраженному утолщению. Наиболее доступным для обследования является ахиллово сухожилие. Его ксантоматоз вызывает деформацию стопы и необходимость в ношении ортопедической обуви. Весьма характерен также ксантоматоз сухожилий экстензоров кисти. Может выявляться и липидная дуга роговицы. Основное значение СГ заключается в преждевременном возникновении ИБС, которая у мужчин обычно развивается на 4-5-м десятилетии жизни, а у женщин - на 10 лет позже. Диетическую и медикаментозную терапию СГ следует начинать в раннем детском возрасте и проводить в течение всей жизни.
Гомозиготная форма СГ встречается крайне редко - с частотой один случай на 1 миллион населения. У подобных больных полностью отсутствуют рецепторы к апопротеидам В/Е, в связи с чем уровень ХС может достигать 20-40 ммоль/л. Обычно ИБС развивается не позже 20-летнего возраста; описано и ее возникновение в первые годы жизни. Для пациентов с гомозиготной СГ характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. В связи с тем, что у подобных больных медикаментозная терапия неэффективна, средствами выбора являются плазмаферез или плазмосорбция. Наиболее радикальные результаты могут быть получены при трансплантации печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донорской печени быстро нормализуют уровень ХС.
Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГ) встречается примерно у одного из 100 человек. Передается по аутосомно-доминантному типу. Точная природа СКГ неизвестна, предполагают, что в ее основе лежит гиперпродукция апо В-100. Для липидного спектра больных с СКГ характерен полиморфизм: у одних пациентов выявляется IIа тип ГЛП (изолированная гиперхолестеринемия), у других - IIв тип ГЛП (повышение уровня ХС и ТГ), у третьих - ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Такой же полиморфизм характерен для родственников больных. Интересно, что тип ГЛП может неоднократно меняться на протяжении жизни больного. Уровень ХС обычно составляет от 6,5 до 8,5 ммоль/л, а содержание ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. Чаще всего признаки СКГ возникают у взрослых, но она может проявиться и у детей. Основное значение СКГ заключается в преждевременном развитии ИБС. От семейной гиперхолестеринемии СКГ отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий. Медикаментозную терапию МКГ проводят исходя из того типа ГЛП, который имеется на данный момент.
Семейный дефект аполипопротеида В-100 является аутосомно-доминантной генетической аномалией, при которой значительно повышен уровень ЛПНП (IIа тип ГЛП). Дефект вызывается мутацией единственного нуклеотида, приводящей к замещению аргинина на глютамин в апо В-100, в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е. Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС. В сложных диагностических случаях требуется применение методов молекулярного анализа. Для лечения применяют статины, секвестранты желчных кислот и никотиновую кислоту.
Цисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа) относится к наиболее редким моногенным формам первичных ГЛП и встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и связано с наличием мутантной формы апо Е (апо Е2). Поскольку этот апопротеин опосредует связывание ремнантных частиц, образующихся при катаболизме ХМ и ЛПОНП с В/Е рецепторами печени с их последующим извлечением из крови, уровень этих частиц значительно возрастает, что проявляется повышением как содержания ХС, так и ТГ в плазме крови. Ремнантные частицы, накапливающиеся в крови при ГЛП III типа, называются бета-ЛПОНП, поскольку они характеризуются более быстрой подвижностью при электрофорезе, чем обычные ЛПОНП. Отсюда и происходит название данной аномалии - дисбеталипопротеидемия. Для формирования ГЛП III типа недостаточно наличия генетического дефекта, необходимы и другие факторы - гипотиреоидизм, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем. Поэтому заболевание, как правило, развивается у взрослых. Клинические признаки дисбеталипопротеидемии могут включать линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, а также тубероэруптивные ксантомы. При ГЛП III типа возникает распространенный атеросклеротический процесс с поражением коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагноз устанавливают с помощью идентификации изоформ апо Е.
Дисбеталипопротеидемия весьма чувствительна к диетической терапии, и резкое ограничение потребления насыщенных жиров наряду со снижением избыточной массы тела нередко устраняет нарушение липидного состава плазмы крови. При медикаментозной терапии предпочтение отдают фибратам и статинам.
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (СЭГ) встречается примерно у одного из 300 человек и характеризуется повышением уровня ЛПОНП (IV тип ГЛП). Уровень ТГ обычно составляет от 200 до 500 мг/дл (2,3-5,7 ммоль/л), содержание ХС нормально или несколько повышено, а уровень ХС ЛПНП понижен. Риск ИБС увеличен в умеренной степени. В редких случаях СЭГ проявляется как ГЛП V типа с содержанием ТГ>1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией. При этом варианте СЭГ риск ИБС значительно повышен. Кроме того, существует реальная опасность развития острого панкреатита. Проводится терапия, направленная на снижение уровня ТТ (диета с ограничением жира, фибраты).
Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. СХ возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. СХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие эруптивных ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи. Эффективна диетическая терапия, заключающаяся в ограничении потребления жиров до 10% от общей калорийности рациона.
Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных жирных кислот вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛП III типа (дисбеталипопротеидемии). У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП-Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами. Хорошо известно, что тиазидные диуретики повышают уровень как ХС, так и ТГ, а бета-блокаторы уменьшают концентрацию ХС ЛПВП и увеличивают содержание ТГ.
Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия.
Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС
Липидная теория атерогенеза впервые была предложена в 1913 г. отечественным исследователем Н.Н. Аничковым, который совместно с С.С. Халатовым показал, что скармливание кроликам пищи, богатой животными жирами и ХС, приводит к развитию атеросклероза аорты и ее ветвей. В последующем эта теория была подтверждена рядом экспериментальных, эпидемиологических, генетических и клинических исследований. В частности, быстрое развитие атеросклероза было продемонстрировано у кроликов линии Ватанабе с врожденной гиперхолестеринемией (которая является аналогом семейной гиперхолестеринемии человека), получающих обычный растительный рацион. В завершившемся в 1970 г. так называемом Исследовании Семи Стран было показано, что в странах с низким потреблением ХС и насыщенных жиров, таких как Япония и государства Средиземноморья, заболеваемость ИБС и смертность от нее значительно ниже, чем в Финляндии и США, для которых в те годы было характерно высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Значение гиперхолестеринемии как независимого фактора риска ИБС было убедительно продемонстрировано во Фремингамском эпидемиологическом наблюдательном исследовании, которое было начато в 1948 г. и продолжается и в наши дни. В него было включено все взрослое население (около 5000 человек) маленького городка Фремингам штата Массачусетс (США). За 30-летний период наблюдения было показано, что лица с уровнем ХС плазмы крови около 6,5 ммоль/л характеризуются вдвое более высокой заболеваемостью ИБС и смертностью от нее по сравнению с теми, у кого уровень ХС не превышал 5,2 ммоль/л.
В 1986 г. в США были опубликованы результаты Исследования по Многофакторной Профилактике (MRFIT), в которое было включено более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет, которых наблюдали в течение 6 лет. Оно показало, что связь между уровнем общего ХС плазмы крови и смертностью от ИБС является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой (рис. 3). Полученные во Фремингамском исследовании и в MRFIT данные позволили определить границы нормы уровня ХС в плазме крови.
Рис. 3. Связь между уровнем XC плазмы крови и заболеваемостью ИБС.
Липидная теория атерогенеза была подтверждена и рядом клинических исследований, проведенных у больных с достаточно редко встречающимися семейными вариантами гиперхолестеринемии. Так, была выявлена высокая заболеваемость ИБС у больных с гетерозиготным вариантом семейной гиперхолестеринемии, при котором уровень XC плазмы крови примерно в два раза превышает границу нормы (5,2 ммоль/л). И наконец было доказано, что снижение уровня XC с помощью как традиционных (никотиновая кислота, холестирамин), так и новых гиполипидемических препаратов (ловастатин, симвастатин, правастатин) приводит к улучшению прогноза у больных ИБС.
Важное теоретическое и практическое значение имеет вопрос о потенциальном риске, связанном с низким уровнем XC плазмы крови. Согласно данным некоторых эпидемиологических исследований, лица с уровнем общего XC крови менее 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) характеризуются более высокими показателями смертности, чем обследуемые с "нормальными" значениями XC. По результатам ранних исследований по вторичной профилактике ИБС терапия клофибратом, гемфиброзилом, холестирамином и никотиновой кислотой приводит к снижению коронарной смертности, но сопровождается увеличением смертности от других причин. В связи с этими обстоятельствами возникли сомнения в безопасности холестеринпонижающей терапии.
Однако дальнейшее изучение этой проблемы показало беспочвенность подобных опасений. Так, у взрослого населения Шанхая в связи с низким потреблением продуктов животного происхождения уровень общего ХС в среднем составляет 162 мг/дл (4,2 ммоль/л) и при этом не наблюдается негативных тенденций в отношении уменьшения продолжительности жизни. Весьма показательны данные, полученные у больных с генетическими аномалиями, характеризующимися низким уровнем ХС крови: абеталипопротеидемией и гипобеталипопротеидемией. Они представляют собой аутосомно-рецессивные заболевания с резким уменьшением или отсутствием апо-В-содержащих классов ЛП (главным образом ЛПНП) и крайне низким уровнем ХС крови (20-45 мг/дл). Абеталипопротеидемия и гипобеталипопротеидемия проявляются периферической нейропатией и синдромом малабсорбции жиров. Однако у подобных больных не выявлено тенденции к увеличению частоты онкологических заболеваний и уменьшению продолжительности жизни.
Повторный детальный анализ результатов тех эпидемиологических исследований, в которых была отмечена связь между низким уровнем ХС и высокими показателями смертности, показал ошибочность первоначальных заключений. Так, в известном исследовании, проведенном в Гонолулу (1981 г.), оказалось, что низкий уровень ХС имел место в основном у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (циррозом печени, алкоголизмом) и у перенесших гастрэктомию и колонэктомию по поводу злокачественных новообразований.
Выводы в отношении увеличения некоронарной смертности при терапии фибратами и некоторыми другими гиполипидемическими препаратами в исследованиях 60-70 гг. при повторном анализе полученных данных также не подтвердились. Никаких неблагоприятных тенденций не было отмечено в исследованиях с длительной терапией статинами, проведенных в 80-90 гг. с применением современных методов анализа и интерпретации данных.
Патогенез атеросклероза
Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность. Эндотелий выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Эндотелий секретирует ряд вазоактивных субстанций (эндотелин, простациклин, оксид азота), а также факторов свертывающей и противосвертывающей систем, благодаря чему играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и гемокоагуляции.
В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (в частности, вирусы герпеса), токсические соединения (некоторые компоненты табачного дыма), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия при сахарном диабете), гемодинамические факторы (артериальная гипертензия). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. Следует отметить, что при пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее воздействие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы.
Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами, которые трансформируются в макрофаги, осуществляющие захват окисленных ЛПНП с их последующей деструкцией. Вследствие этого в макрофагах накапливаются эфиры ХС и они перерождаются в так называемые пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам - первой морфологической стадии атеросклеротической бляшки. Однако этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.
Становится очевидным, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.
Это сходство еще более усилится, если принять во внимание, что в клеточном инфильтрате на любых этапах формирования атеросклеротической бляшки присутствуют Т-лимфоциты, что свидетельствует о роли иммунных, а возможно, и аутоиммунных механизмов. Не исключено, что антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, являются окисленные ЛПНП.
Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза. Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки. Аналогичную роль играют и ГМК. Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов. Эту функцию выполняют ГМК так называемого синтетического (а не контрактильного) фенотипа, для которых характерны небольшое количество миофиламентов, гипертрофия аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума. Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛПНП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки. Основные этапы атерогенеза представлены на схеме 3.
Схема 3. Патогенез атеросклероза
На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки. Этот процесс обычно занимает несколько десятилетий. У лиц пожилого возраста фиброзные атеросклеротические изменения сосудистой стенки рассматриваются как закономерное, хотя и отнюдь не облигатное явление. В тех случаях, когда клинические проявления этого процесса возникают в возрасте до 60 лет, говорят о преждевременном или раннем атеросклерозе.
Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На относительно ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительно-тканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки, которые занимают лишь небольшую часть окружности сосуда, то есть являются эксцентрическими. Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения КА и нередко не выявляются при коронароангиографии. На периферии желтых бляшек расположены Т-лимфоциты, секретирующие гамма-интерферон, который ингибирует синтез коллагена ГМК и тем самым препятствует укреплению фиброзной капсулы бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы (коллагеназу, желатиназу, стромелизин), которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительно-тканной капсулы желтых бляшек происходят у края бляшки возле интактного сегмента КА.
Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами тромбоксана А2 и других вазоактивных субстанций может привести к спазму КА. В результате развивается так называемый острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе КА), крупночаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем тромбозе КА). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть (схема 4).
На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную сбединительно-тканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек, сквозь капсулу которых просвечивают липиды, их называют белыми. Такие бляшки обычно расположены концентрически (по всей окружности сосуда), вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение КА и, таким образом, являются морфологическим субстратом синдрома стабильной стенокардии напряжения.
Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки. Даже у больных, имеющих стенозирующее поражение нескольких КА, риск возникновения осложнений (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) связан в основном не с эволюцией фиброзных бляшек, а с возможностью разрыва находящейся на более ранней стадии развития желтой бляшки, которая может не выявляться при коронарографическом исследовании и не вызывать нарушений коронарного кровотока.
Схема 4. Осложнения коронарного атеросклероза
В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. В некоторых исследованиях показано, что терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.
Классификация гиперлипопротеидемий
В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса традиционно выделяют 6 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Фредрикксена, принятой ВОЗ (табл. 2).
Таблица 2. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ)
Тип
ГЛП
ГЛП
Повышенный
уровень ЛП
уровень ЛП
ХС
ТГ
Атерогенность
Встречаемость
I
Хиломикроны
Норма
у/у/у/у
Не доказана
<1%
IIa
ЛПНП
у/у
Норма
+++
10%
IIв
ЛПНП и
ЛПОНП
у/у
у/у
+++
40%
III
ЛППП
у/у
у/у/у
+++
<1%
IV
ЛПОНП
Норма
или у
у/у
+
45%
V
ЛПОНП и
хиломикроны
у/у
у/у/у/у
+
5%
"у" - увеличение
ГЛП того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксена не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить ГЛП на первичные и вторичные формы (см. ниже). ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов - только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь вдет обычно о ГЛП IIа, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования ГЛП. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.
Клиническая классификация ГЛП предполагает выделение первичных и вторичных форм; первичные ГЛП в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные (табл. 3).
Таблица 3. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий
Первичные ГЛП
Вторичные ГЛП
I. Полигенные ГЛП
Сахарный диабет
II. Моногенные ГЛП
Хронический алкоголизм
Семейная гиперхолестеринемия
Гипотиреоз
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Обструктивные заболевания печени
Дисбеталипопротеидемия
Нефротический синдром
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия
Терапия бета-блокаторами, диуретиками
Семейная хиломикронемия
Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, то есть на банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, сплошь и рядом встречающиеся в повседневной практике. Этот термин подчеркивает, что наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС.
Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На дoлю первичных моногенных ГЛП приходится около 10-15% всех случаев ГЛП.
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У больных с гетерозиготной формой СГ, которая встречается с частотой один случай на 350-500 человек в общей популяции, функционирует половина В/Е рецепторов, в связи с чем уровень ХС оказывается повышенным примерно вдвое (до 9-12 ммоль/л). Гиперхолестеринемия возникает с момента рождения и сохраняется на всю жизнь. В подавляющем большинстве случаев выявляется ГЛП IIа типа (повышение уровня ХС при нормальном содержании ТГ), однако у некоторых больных может быть ГЛП IIв типа (повышение уровня ХС и ТГ). Практически патогномоничным признаком гетерозиготной формы СГ является ксантоматоз, то есть отложение эфиров холестерина в сухожилиях, приводящее к их резко выраженному утолщению. Наиболее доступным для обследования является ахиллово сухожилие. Его ксантоматоз вызывает деформацию стопы и необходимость в ношении ортопедической обуви. Весьма характерен также ксантоматоз сухожилий экстензоров кисти. Может выявляться и липидная дуга роговицы. Основное значение СГ заключается в преждевременном возникновении ИБС, которая у мужчин обычно развивается на 4-5-м десятилетии жизни, а у женщин - на 10 лет позже. Диетическую и медикаментозную терапию СГ следует начинать в раннем детском возрасте и проводить в течение всей жизни.
Гомозиготная форма СГ встречается крайне редко - с частотой один случай на 1 миллион населения. У подобных больных полностью отсутствуют рецепторы к апопротеидам В/Е, в связи с чем уровень ХС может достигать 20-40 ммоль/л. Обычно ИБС развивается не позже 20-летнего возраста; описано и ее возникновение в первые годы жизни. Для пациентов с гомозиготной СГ характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. В связи с тем, что у подобных больных медикаментозная терапия неэффективна, средствами выбора являются плазмаферез или плазмосорбция. Наиболее радикальные результаты могут быть получены при трансплантации печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донорской печени быстро нормализуют уровень ХС.
Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГ) встречается примерно у одного из 100 человек. Передается по аутосомно-доминантному типу. Точная природа СКГ неизвестна, предполагают, что в ее основе лежит гиперпродукция апо В-100. Для липидного спектра больных с СКГ характерен полиморфизм: у одних пациентов выявляется IIа тип ГЛП (изолированная гиперхолестеринемия), у других - IIв тип ГЛП (повышение уровня ХС и ТГ), у третьих - ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Такой же полиморфизм характерен для родственников больных. Интересно, что тип ГЛП может неоднократно меняться на протяжении жизни больного. Уровень ХС обычно составляет от 6,5 до 8,5 ммоль/л, а содержание ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. Чаще всего признаки СКГ возникают у взрослых, но она может проявиться и у детей. Основное значение СКГ заключается в преждевременном развитии ИБС. От семейной гиперхолестеринемии СКГ отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий. Медикаментозную терапию МКГ проводят исходя из того типа ГЛП, который имеется на данный момент.
Семейный дефект аполипопротеида В-100 является аутосомно-доминантной генетической аномалией, при которой значительно повышен уровень ЛПНП (IIа тип ГЛП). Дефект вызывается мутацией единственного нуклеотида, приводящей к замещению аргинина на глютамин в апо В-100, в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е. Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС. В сложных диагностических случаях требуется применение методов молекулярного анализа. Для лечения применяют статины, секвестранты желчных кислот и никотиновую кислоту.
Цисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа) относится к наиболее редким моногенным формам первичных ГЛП и встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и связано с наличием мутантной формы апо Е (апо Е2). Поскольку этот апопротеин опосредует связывание ремнантных частиц, образующихся при катаболизме ХМ и ЛПОНП с В/Е рецепторами печени с их последующим извлечением из крови, уровень этих частиц значительно возрастает, что проявляется повышением как содержания ХС, так и ТГ в плазме крови. Ремнантные частицы, накапливающиеся в крови при ГЛП III типа, называются бета-ЛПОНП, поскольку они характеризуются более быстрой подвижностью при электрофорезе, чем обычные ЛПОНП. Отсюда и происходит название данной аномалии - дисбеталипопротеидемия. Для формирования ГЛП III типа недостаточно наличия генетического дефекта, необходимы и другие факторы - гипотиреоидизм, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем. Поэтому заболевание, как правило, развивается у взрослых. Клинические признаки дисбеталипопротеидемии могут включать линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, а также тубероэруптивные ксантомы. При ГЛП III типа возникает распространенный атеросклеротический процесс с поражением коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагноз устанавливают с помощью идентификации изоформ апо Е.
Дисбеталипопротеидемия весьма чувствительна к диетической терапии, и резкое ограничение потребления насыщенных жиров наряду со снижением избыточной массы тела нередко устраняет нарушение липидного состава плазмы крови. При медикаментозной терапии предпочтение отдают фибратам и статинам.
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (СЭГ) встречается примерно у одного из 300 человек и характеризуется повышением уровня ЛПОНП (IV тип ГЛП). Уровень ТГ обычно составляет от 200 до 500 мг/дл (2,3-5,7 ммоль/л), содержание ХС нормально или несколько повышено, а уровень ХС ЛПНП понижен. Риск ИБС увеличен в умеренной степени. В редких случаях СЭГ проявляется как ГЛП V типа с содержанием ТГ>1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией. При этом варианте СЭГ риск ИБС значительно повышен. Кроме того, существует реальная опасность развития острого панкреатита. Проводится терапия, направленная на снижение уровня ТТ (диета с ограничением жира, фибраты).
Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. СХ возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. СХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие эруптивных ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи. Эффективна диетическая терапия, заключающаяся в ограничении потребления жиров до 10% от общей калорийности рациона.
Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных жирных кислот вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛП III типа (дисбеталипопротеидемии). У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП-Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами. Хорошо известно, что тиазидные диуретики повышают уровень как ХС, так и ТГ, а бета-блокаторы уменьшают концентрацию ХС ЛПВП и увеличивают содержание ТГ.
Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия.
Elnur Azadxanov,
26-09-2008 21:11
(ссылка)
Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача
Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 г. приняла резолюцию, провозгласившую радикальное увеличение безопасности лечения приоритетной задачей ВОЗ [1]. В этой резолюции особый акцент сделан на право больного знать все о своем заболевании, методах его лечения и на необходимости получения информированного согласия больного на лечение. В связи с этим следует учитывать, что информированное согласие предполагает заведомое разъяснение пациенту различий между «аналогами» лекарственных средств (ЛС). Однако только 60% врачей обнаруживают знакомство с такой постановкой вопроса [2].
Проблема генерических препаратов чрезвычайно актуальна для России. Во–первых, потому что в РФ – самая большая доля генериков на фармацевтическом рынке (78–95%) (рис. 1). Некоторые оригинальные ЛС имеют огромное количество генериков. Так, у Вольтарена – 120 генерических «копий», что само по себе противоречит международной практике. Обычно же на фармацевтическом рынке присутствует 4–5 генериков, качество которых скрупулезно проверено при регистрации препаратов.
Во–вторых, потому что генерики, производимые в РФ, в большинстве своем – низкого качества. Так, Сергей Иванов, первый заместитель Председателя Правительства РФ на встрече с членами Общественной палаты заявил: «Я не могу не упомянуть проблему фармакологической промышленности. Наряду с лесной и рыбной отраслями, я их отношу к самым криминализированным в экономике России. Ведь там и контрафакта полно, а даже если это не контрафакт, то качество все равно низкое. Здесь давно пора навести порядок» [3].
Так чем же генерический препарат отличается от оригинального?
Оригинальный лекарственный препарат – это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований ЛС, защищенное патентом на срок до 20 лет. Только по истечении срока действия патента возможно воспроизведение ЛС любой фармацевтической компанией: создается генерик. Таким образом, генерик должен появляться значительно позже оригинального препарата. Однако уже на этом этапе в РФ имеют место нарушения. Например, патент на оригинальный азитромицин истек только в 2007 г.(!!), а в РФ уже зарегистрировано не менее 14 генериков [4].
Термин «генерик» возник в 70–е годы XX века, когда считалось, что препараты–аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального ЛС, которое продавалось под специальным торговым наименованием. Смысл этого правила заключался в том, что оно облегчало распознавание оригинального ЛС среди препаратов–аналогов. В настоящее время генерики часто имеют собственные названия, что не позволяет различать генерики и оригинал. Например, оригинальный препарат диклофенака называется Вольтарен (Новартис), а генерики, которые теоретически должны называться родовым (генерическим) именем диклофенак, имеют самые разнообразные наименования.
В целом основными признаками генерика должны являться:
• отсутствие патентной защиты;
• сравнительно низкая цена;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН);
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными);
• соответствие фармакопейным требованиям;
• производство в условиях GMP (надлежащая производственная практика).
Однако в РФ генерики сегодня это:
• сравнительно низкая цена – не всегда;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН) – далеко не всегда;
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными) – большие проблемы;
• соответствие фармакопейным требованиям – не всегда;
• производство в условиях GMP – не всегда.
В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) введено определение понятия «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [1].
Согласно международному стандарту генерик – это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом.
Фармацевтическая эквивалентность
Фармацевтическая эквивалентность предполагает содержание одних и тех же активных субстанций в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме; соответствие требованиям одних и тех же или сходных стандартов [5]. «Фармацевтически альтернативными являются лекарства, содержащие одинаковый терапевтический компонент, представленный в виде различных солей, эфиров или комплексов, либо в различных дозах» [6].
К сожалению, в РФ отменен аналитический контроль генерических препаратов на этапе регистрации, он проводится только для новых отечественных ЛС [7].
Биологическая эквивалентность
«Биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, обладающие сопоставимой биодоступностью, изученной в сходных экспериментальных условиях. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения» [6].
В сущности, биоэквивалентность – это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18–24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого генерика (для пролонгированного препарата – 5 суток приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. При сравнении двух графиков фармакокинетики различия не должны превышать 20% (рис. 2). Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность – это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [8].
Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ. Таким образом, при регистрации зарубежных генериков в РФ мы полностью доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями [2]. Такая «доверчивость» дорого обходится пациентам. Так, по мнению директора Государственного фармакологического центра МЗ Украины В.Т. Чумака – «…ни один из 150 имеющихся на рынке Украины препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует Вольтарену» [9].
Хорошо известен пример контрольной проверки биоэквивалентности генериков оригинальному кларитромицину. Работа C.N. Nightingale была представлена в 2000 г. на 5–й Конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье [10]. Автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% генериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» генерике их было 2%, в «худшем» – 32%.
Терапевтическая эквивалентность
«Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями в инструкции» [6].
Генерик терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены.
Надо отметить, что сравнительное исследование должно проводиться по определенным правилам (GCP – надлежащая клиническая практика) и должно быть:
• независимым;
• многоцентровым;
• рандомизированным;
• контролируемым;
• длительным (средняя продолжительность приема ЛС);
• с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт).
Такого рода исследования выполнены только для единичных генериков, применяемых в РФ. К сожалению, данные клинических исследований при регистрации в РФ обязательны только для новых оригинальных препаратов, эффективность и безопасность генериков остается без внимания [7].
Отсутствие исследований на терапевтическую эквивалентность при регистрации генериков имеет многочисленные негативные последствия. Так, в хорошо известном исследовании противоэпилептических препаратов было показано, что переход с оригинального ЛС Тегретола на генерик приводил в 70% случаев к негативным последствиям, а в 30% случаев к значимому повышению частоты приступов [11].
По мнению профессора В.А. Насоновой, «…распространение в РФ огромного количества генериков диклофенака, не всегда обладающих основными качествами оригинального ЛС, стали заметно влиять на авторитет Вольтарена» [12].
Примером отсутствия терапевтической эквивалентности являются результаты сравнительного изучения антигипертензивной эффективности генериков эналаприла и оригинального ЛС – Ренитека. Продемонстрировано, что дозе Ренитека 12 мг, необходимой для достижения целевого АД, были эквивалентны различные дозы генериков [13].
Таким образом, особенностями генериков в РФ являются:
• появление многих генериков в России раньше соответствующих оригинальных ЛС;
• отсутствие данных о терапевтической эквивалентности с оригинальным ЛС;
• относительно высокие цены генериков;
• самая высокая доля генериков на фармацевтическом рынке.
Интересными являются сведения о том, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и генериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости – это стоимость синтеза лекарственного вещества. Вообще процесс создания оригинального ЛС очень длительный и дорогостоящий. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию.
Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. Проводятся с соблюдением правил GCP так называемые пострегистрационные исследования.
Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12–15 лет и «стоит» от 800 млн. до 1 млрд. $. Прибыльными являются только 1–2 из вновь созданных ЛС.
Таким образом, преимуществами оригинальных ЛС являются:
• доказанная эффективность;
• доказанная безопасность;
• инновационность;
• воспроизводимость эффекта;
• жесткий контроль качества.
Процесс создания генерика происходит совершенно иначе. Отсутствуют три этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. 50% себестоимости составляет стоимость активной субстанции. Для того чтобы снизить стоимость, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций. В целом приобретение активной субстанции у компаний, специализирующихся на ее производстве, является общепринятой практикой. Зачастую активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля: Китай, Индия, Вьетнам. Поставки субстанций происходят через большое количество посредников, сведения о месте производства обычно не публикуются и готовый продукт рекламируется, как изготовленный в высокоразвитой стране [1].
Качество наполнителей тоже имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В том, что генерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников.
Таким образом, источниками низкой стоимости генерических ЛС являются:
• отсутствие клинических исследований;
• отсутствие сравнительных исследований с оригиналом;
• отсутствие изучения профиля безопасности.
Могут ли генерики низкого качества повлиять на здоровье нации? Да, могут. Например, применение генерических антибиотиков приводит к хронизации заболеваний, резистентности бактерий, вирусов и грибов к антимикробным препаратам, росту инвалидизации и смертности [14].
Несоблюдение международных требований к генерикам в РФ влечет за собой огромные потери от «выгодной» цены вследствие затрат на повторные госпитализации, большие дозы ЛС и лечение побочных эффектов.
Как решается проблема генерических препаратов в развитых странах? Прежде всего это жесткий контроль качества на каждом этапе пути ЛС от производителя к пациенту (рис. 3). Кроме того, в развитых странах имеет место отрицательное отношение к биоэквивалентности, как к единственному способу оценки равнозначности лекарств. Для того чтобы считать генерик качественным, необходимо проведение клинических исследований на терапевтическую эквивалентность.
Очень важно то, что врач имеет полноценную информацию о том, какое ЛС является оригинальным препаратом, а также о качестве генерических препаратов. В США генерики разделены на группы «А» и «В». Код «А» присваивается генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3–4%. Генерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям. Код «В» присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом «А». Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book». В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач [1,2,6].
Как решить проблему генериков в России? Конечно, наиболее кардинальным является изменение законодательства, приведение его в соответствие с законодательством цивилизованных стран. Пока этого не произошло, возможно оценивать качество генериков по некоторым весьма существенным критериям.
Во–первых, по мнению экспертов качество генерика вполне удовлетворительно, если ЛС зарегистрировано в странах с развитой контрольно–разрешительной системой, к которым относятся члены PIC–PI C/S – «Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям» (старые члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [1]. Важно именно место регистрации, а не производства ЛС.
Во–вторых, генерик имеет достойное качество, если компания–производитель доказала терапевтическую эквивалентность генерика оригинальному препарату в пострегистрационных рандомизированных контролируемых исследованиях [15].
В–третьих, должна быть уверенность, что при производстве генерика соблюдаются правила GMP [16].
Что делать врачу в России, если он хочет качественно лечить пациента? Скорее всего, назначать оригинальный препарат при наличии такой возможности или выбрать качественный генерик при невозможности назначить оригинальный препарат по финансовым соображениям.
Может ли практический врач в РФ заниматься оценкой качества генериков? Конечно нет, хотя многие врачи пытаются это делать. Однако это не входит в задачи практического врача, который просто должен иметь на рабочем столе источник достоверной информации о ЛС, в том числе о том, какой препарат является оригинальным, а какой генерическим, какой генерик относится к группе «А» и является качественным, а какой к группе «В» и не может быть заменой оригинальному ЛС и более качественному генерику. Тогда практический врач будет спокойно назначать то ЛС, которое считает нужным для данного больного. Кроме того, в этом случае врач должен иметь гарантию, что пациент в аптеке получит именно то ЛС (с тем торговым наименованием), которое выписано в рецепте. В нашей стране, к сожалению, нельзя допускать выписку рецептов по МНН, так как на фармацевтическом рынке присутствует огромное количество генерических ЛС очень различного качества. Врач же, как лицо юридически отвечающее за качество лечения пациента, должен быть уверен, что пациент получит именно то ЛС, которое он больному назначил.
Что делать пациенту в РФ? Начать задавать правильные вопросы врачу и государству, а также перестать экономить на здоровье. Хорошо известно, что население нашей страны на биологические добавки тратит в 10 раз больше средств, чем на лекарства [17].
Но, наверное, больше всего вопросов по поводу того, почему врач не имеет информации о том, какое торговое наименование соответствует оригинальному препарату, а какое генерическому. Почему в РФ отсутствует справочник ЛС, где это было бы указано? Ответственность за недостаточную информированность врача несет государство, которое должно обеспечивать все категории населения непредвзятой и доказательной информацией в отношении ЛС [18]. Полноценное лекарственное средство – это лекарственный продукт плюс полноценная информация о нем. Безусловно, наиболее простым решением проблемы с точки зрения практического врача был бы допуск на фармацевтический рынок РФ только качественных генерических ЛС.
Литература
1. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека. 2003; 3: 103–4.
2. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Remedium. 2003;7–8: 4–9.
3. Иванов С. Выступление на встрече с членами Общественной палаты. Заседание, посвященное промышленности и инновациям. МГТУ имени Баумана. 2007; 18.05.
4. Панюшин Р. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противопо¬ложностей? Фарм. вестник. 2003; 16: 23–25.
5. ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
6. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition, 2003.7. Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств». Казахст. //Фармацевтический вестник. 16.10.2005.
8. Верткин А.Л., О.Б.Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. 2004; 1–2: 16–17.
9. Чумак В. Т. Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы. Материалы І Международной конференции «Клинические испытания лекарственных средств в Украине». Киев, 2006, ноябрь.
10. Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000; 19: 293–05.
11. A UK–based retrospective study by CRAWFORD et al Seizure. 1996; 5: 1–5.
12. Насонова В.А. Особенности применения различных форм диклофенака натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса и боли в нижней части спины. Consilium medicum. 2006; 2 (8): 45–48.
13. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертония. 2000; 1: 52–5.
14. Сущук Е.А. Симпозиум «Исследования по биоэквивалентности препаратов как основа для рационального использования генериков». Конгресс«Человекилекарство», 3 апреля2006 г.
15. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
16. МарцевичС.Ю., КутишенкоН.П., ДмитриеваН.А., БелолипецкаяВ.Г. Выборлекарственногопрепаратавкардиологии: начтодолженориентироватьсяпрактическийврач? Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2004; 4: 77–82.
17. Гарматина Ю. Реклама против закона. //АиФ–Здоровье. 2004; 11, март: 2.
18. Рабочее совещание ВОЗ: Политика в области информации о ЛС в странах Европы и в Новых Независимых Государствах. Хиллеред. 1996; 27.03–2.04
Ключевые слова статьи: Генерики, препараты, практического, оригинальные, врача
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 г. приняла резолюцию, провозгласившую радикальное увеличение безопасности лечения приоритетной задачей ВОЗ [1]. В этой резолюции особый акцент сделан на право больного знать все о своем заболевании, методах его лечения и на необходимости получения информированного согласия больного на лечение. В связи с этим следует учитывать, что информированное согласие предполагает заведомое разъяснение пациенту различий между «аналогами» лекарственных средств (ЛС). Однако только 60% врачей обнаруживают знакомство с такой постановкой вопроса [2].
Проблема генерических препаратов чрезвычайно актуальна для России. Во–первых, потому что в РФ – самая большая доля генериков на фармацевтическом рынке (78–95%) (рис. 1). Некоторые оригинальные ЛС имеют огромное количество генериков. Так, у Вольтарена – 120 генерических «копий», что само по себе противоречит международной практике. Обычно же на фармацевтическом рынке присутствует 4–5 генериков, качество которых скрупулезно проверено при регистрации препаратов.
Во–вторых, потому что генерики, производимые в РФ, в большинстве своем – низкого качества. Так, Сергей Иванов, первый заместитель Председателя Правительства РФ на встрече с членами Общественной палаты заявил: «Я не могу не упомянуть проблему фармакологической промышленности. Наряду с лесной и рыбной отраслями, я их отношу к самым криминализированным в экономике России. Ведь там и контрафакта полно, а даже если это не контрафакт, то качество все равно низкое. Здесь давно пора навести порядок» [3].
Так чем же генерический препарат отличается от оригинального?
Оригинальный лекарственный препарат – это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований ЛС, защищенное патентом на срок до 20 лет. Только по истечении срока действия патента возможно воспроизведение ЛС любой фармацевтической компанией: создается генерик. Таким образом, генерик должен появляться значительно позже оригинального препарата. Однако уже на этом этапе в РФ имеют место нарушения. Например, патент на оригинальный азитромицин истек только в 2007 г.(!!), а в РФ уже зарегистрировано не менее 14 генериков [4].
Термин «генерик» возник в 70–е годы XX века, когда считалось, что препараты–аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального ЛС, которое продавалось под специальным торговым наименованием. Смысл этого правила заключался в том, что оно облегчало распознавание оригинального ЛС среди препаратов–аналогов. В настоящее время генерики часто имеют собственные названия, что не позволяет различать генерики и оригинал. Например, оригинальный препарат диклофенака называется Вольтарен (Новартис), а генерики, которые теоретически должны называться родовым (генерическим) именем диклофенак, имеют самые разнообразные наименования.
В целом основными признаками генерика должны являться:
• отсутствие патентной защиты;
• сравнительно низкая цена;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН);
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными);
• соответствие фармакопейным требованиям;
• производство в условиях GMP (надлежащая производственная практика).
Однако в РФ генерики сегодня это:
• сравнительно низкая цена – не всегда;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием (МНН) – далеко не всегда;
• почти полное соответствие оригинальному продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными) – большие проблемы;
• соответствие фармакопейным требованиям – не всегда;
• производство в условиях GMP – не всегда.
В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) введено определение понятия «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [1].
Согласно международному стандарту генерик – это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом.
Фармацевтическая эквивалентность
Фармацевтическая эквивалентность предполагает содержание одних и тех же активных субстанций в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме; соответствие требованиям одних и тех же или сходных стандартов [5]. «Фармацевтически альтернативными являются лекарства, содержащие одинаковый терапевтический компонент, представленный в виде различных солей, эфиров или комплексов, либо в различных дозах» [6].
К сожалению, в РФ отменен аналитический контроль генерических препаратов на этапе регистрации, он проводится только для новых отечественных ЛС [7].
Биологическая эквивалентность
«Биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, обладающие сопоставимой биодоступностью, изученной в сходных экспериментальных условиях. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения» [6].
В сущности, биоэквивалентность – это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18–24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого генерика (для пролонгированного препарата – 5 суток приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. При сравнении двух графиков фармакокинетики различия не должны превышать 20% (рис. 2). Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность – это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [8].
Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ. Таким образом, при регистрации зарубежных генериков в РФ мы полностью доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями [2]. Такая «доверчивость» дорого обходится пациентам. Так, по мнению директора Государственного фармакологического центра МЗ Украины В.Т. Чумака – «…ни один из 150 имеющихся на рынке Украины препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует Вольтарену» [9].
Хорошо известен пример контрольной проверки биоэквивалентности генериков оригинальному кларитромицину. Работа C.N. Nightingale была представлена в 2000 г. на 5–й Конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье [10]. Автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% генериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» генерике их было 2%, в «худшем» – 32%.
Терапевтическая эквивалентность
«Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями в инструкции» [6].
Генерик терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены.
Надо отметить, что сравнительное исследование должно проводиться по определенным правилам (GCP – надлежащая клиническая практика) и должно быть:
• независимым;
• многоцентровым;
• рандомизированным;
• контролируемым;
• длительным (средняя продолжительность приема ЛС);
• с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт).
Такого рода исследования выполнены только для единичных генериков, применяемых в РФ. К сожалению, данные клинических исследований при регистрации в РФ обязательны только для новых оригинальных препаратов, эффективность и безопасность генериков остается без внимания [7].
Отсутствие исследований на терапевтическую эквивалентность при регистрации генериков имеет многочисленные негативные последствия. Так, в хорошо известном исследовании противоэпилептических препаратов было показано, что переход с оригинального ЛС Тегретола на генерик приводил в 70% случаев к негативным последствиям, а в 30% случаев к значимому повышению частоты приступов [11].
По мнению профессора В.А. Насоновой, «…распространение в РФ огромного количества генериков диклофенака, не всегда обладающих основными качествами оригинального ЛС, стали заметно влиять на авторитет Вольтарена» [12].
Примером отсутствия терапевтической эквивалентности являются результаты сравнительного изучения антигипертензивной эффективности генериков эналаприла и оригинального ЛС – Ренитека. Продемонстрировано, что дозе Ренитека 12 мг, необходимой для достижения целевого АД, были эквивалентны различные дозы генериков [13].
Таким образом, особенностями генериков в РФ являются:
• появление многих генериков в России раньше соответствующих оригинальных ЛС;
• отсутствие данных о терапевтической эквивалентности с оригинальным ЛС;
• относительно высокие цены генериков;
• самая высокая доля генериков на фармацевтическом рынке.
Интересными являются сведения о том, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и генериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости – это стоимость синтеза лекарственного вещества. Вообще процесс создания оригинального ЛС очень длительный и дорогостоящий. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию.
Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. Проводятся с соблюдением правил GCP так называемые пострегистрационные исследования.
Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12–15 лет и «стоит» от 800 млн. до 1 млрд. $. Прибыльными являются только 1–2 из вновь созданных ЛС.
Таким образом, преимуществами оригинальных ЛС являются:
• доказанная эффективность;
• доказанная безопасность;
• инновационность;
• воспроизводимость эффекта;
• жесткий контроль качества.
Процесс создания генерика происходит совершенно иначе. Отсутствуют три этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. 50% себестоимости составляет стоимость активной субстанции. Для того чтобы снизить стоимость, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций. В целом приобретение активной субстанции у компаний, специализирующихся на ее производстве, является общепринятой практикой. Зачастую активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля: Китай, Индия, Вьетнам. Поставки субстанций происходят через большое количество посредников, сведения о месте производства обычно не публикуются и готовый продукт рекламируется, как изготовленный в высокоразвитой стране [1].
Качество наполнителей тоже имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В том, что генерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников.
Таким образом, источниками низкой стоимости генерических ЛС являются:
• отсутствие клинических исследований;
• отсутствие сравнительных исследований с оригиналом;
• отсутствие изучения профиля безопасности.
Могут ли генерики низкого качества повлиять на здоровье нации? Да, могут. Например, применение генерических антибиотиков приводит к хронизации заболеваний, резистентности бактерий, вирусов и грибов к антимикробным препаратам, росту инвалидизации и смертности [14].
Несоблюдение международных требований к генерикам в РФ влечет за собой огромные потери от «выгодной» цены вследствие затрат на повторные госпитализации, большие дозы ЛС и лечение побочных эффектов.
Как решается проблема генерических препаратов в развитых странах? Прежде всего это жесткий контроль качества на каждом этапе пути ЛС от производителя к пациенту (рис. 3). Кроме того, в развитых странах имеет место отрицательное отношение к биоэквивалентности, как к единственному способу оценки равнозначности лекарств. Для того чтобы считать генерик качественным, необходимо проведение клинических исследований на терапевтическую эквивалентность.
Очень важно то, что врач имеет полноценную информацию о том, какое ЛС является оригинальным препаратом, а также о качестве генерических препаратов. В США генерики разделены на группы «А» и «В». Код «А» присваивается генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3–4%. Генерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям. Код «В» присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом «А». Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book». В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач [1,2,6].
Как решить проблему генериков в России? Конечно, наиболее кардинальным является изменение законодательства, приведение его в соответствие с законодательством цивилизованных стран. Пока этого не произошло, возможно оценивать качество генериков по некоторым весьма существенным критериям.
Во–первых, по мнению экспертов качество генерика вполне удовлетворительно, если ЛС зарегистрировано в странах с развитой контрольно–разрешительной системой, к которым относятся члены PIC–PI C/S – «Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям» (старые члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [1]. Важно именно место регистрации, а не производства ЛС.
Во–вторых, генерик имеет достойное качество, если компания–производитель доказала терапевтическую эквивалентность генерика оригинальному препарату в пострегистрационных рандомизированных контролируемых исследованиях [15].
В–третьих, должна быть уверенность, что при производстве генерика соблюдаются правила GMP [16].
Что делать врачу в России, если он хочет качественно лечить пациента? Скорее всего, назначать оригинальный препарат при наличии такой возможности или выбрать качественный генерик при невозможности назначить оригинальный препарат по финансовым соображениям.
Может ли практический врач в РФ заниматься оценкой качества генериков? Конечно нет, хотя многие врачи пытаются это делать. Однако это не входит в задачи практического врача, который просто должен иметь на рабочем столе источник достоверной информации о ЛС, в том числе о том, какой препарат является оригинальным, а какой генерическим, какой генерик относится к группе «А» и является качественным, а какой к группе «В» и не может быть заменой оригинальному ЛС и более качественному генерику. Тогда практический врач будет спокойно назначать то ЛС, которое считает нужным для данного больного. Кроме того, в этом случае врач должен иметь гарантию, что пациент в аптеке получит именно то ЛС (с тем торговым наименованием), которое выписано в рецепте. В нашей стране, к сожалению, нельзя допускать выписку рецептов по МНН, так как на фармацевтическом рынке присутствует огромное количество генерических ЛС очень различного качества. Врач же, как лицо юридически отвечающее за качество лечения пациента, должен быть уверен, что пациент получит именно то ЛС, которое он больному назначил.
Что делать пациенту в РФ? Начать задавать правильные вопросы врачу и государству, а также перестать экономить на здоровье. Хорошо известно, что население нашей страны на биологические добавки тратит в 10 раз больше средств, чем на лекарства [17].
Но, наверное, больше всего вопросов по поводу того, почему врач не имеет информации о том, какое торговое наименование соответствует оригинальному препарату, а какое генерическому. Почему в РФ отсутствует справочник ЛС, где это было бы указано? Ответственность за недостаточную информированность врача несет государство, которое должно обеспечивать все категории населения непредвзятой и доказательной информацией в отношении ЛС [18]. Полноценное лекарственное средство – это лекарственный продукт плюс полноценная информация о нем. Безусловно, наиболее простым решением проблемы с точки зрения практического врача был бы допуск на фармацевтический рынок РФ только качественных генерических ЛС.
Литература
1. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека. 2003; 3: 103–4.
2. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Remedium. 2003;7–8: 4–9.
3. Иванов С. Выступление на встрече с членами Общественной палаты. Заседание, посвященное промышленности и инновациям. МГТУ имени Баумана. 2007; 18.05.
4. Панюшин Р. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противопо¬ложностей? Фарм. вестник. 2003; 16: 23–25.
5. ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
6. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition, 2003.7. Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств». Казахст. //Фармацевтический вестник. 16.10.2005.
8. Верткин А.Л., О.Б.Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. 2004; 1–2: 16–17.
9. Чумак В. Т. Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы. Материалы І Международной конференции «Клинические испытания лекарственных средств в Украине». Киев, 2006, ноябрь.
10. Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000; 19: 293–05.
11. A UK–based retrospective study by CRAWFORD et al Seizure. 1996; 5: 1–5.
12. Насонова В.А. Особенности применения различных форм диклофенака натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса и боли в нижней части спины. Consilium medicum. 2006; 2 (8): 45–48.
13. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертония. 2000; 1: 52–5.
14. Сущук Е.А. Симпозиум «Исследования по биоэквивалентности препаратов как основа для рационального использования генериков». Конгресс«Человекилекарство», 3 апреля2006 г.
15. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.1998; 3C: 231–244.
16. МарцевичС.Ю., КутишенкоН.П., ДмитриеваН.А., БелолипецкаяВ.Г. Выборлекарственногопрепаратавкардиологии: начтодолженориентироватьсяпрактическийврач? Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2004; 4: 77–82.
17. Гарматина Ю. Реклама против закона. //АиФ–Здоровье. 2004; 11, март: 2.
18. Рабочее совещание ВОЗ: Политика в области информации о ЛС в странах Европы и в Новых Независимых Государствах. Хиллеред. 1996; 27.03–2.04
Ключевые слова статьи: Генерики, препараты, практического, оригинальные, врача
Elnur Azadxanov,
12-09-2008 20:26
(ссылка)
ВЛАДИМИР ДЕМИХОВ
ВЛАДИМИР ДЕМИХОВ.
СТРАНА ПАРАДОКСОВ,
ИЛИ ЖИЗНЬ ВЕЛИКОГО УЧЕНОГО
Иванна Осипова
Что мы знаем о Владимире Петровиче Демихове? Пожалуй, несколько больше, чем раньше, но все равно это лишь крупицы в сравнении с заслугами великого ученого, хирурга, человека.
В ноябре 98-го Владимира Петровича не стало. А около двадцати лет назад, перенеся первый инсульт, он начал терять память. Он не помнил унизительные детали, непонимание, гонения. Может быть, это было и к лучшему – Владимир Петрович не смог бы вынести груз этих воспоминаний или просто сошел бы с ума.
Говорят, что, когда прославленный хирург Майкл Дебейки прилетел в Москву оперировать Президента, первое, что он спросил, было: «Могу ли я поклониться академику Демихову?» Говорят, что ответить не смогли - не знали, кто такой Демихов. Не знал и профессор Кристиан Барнард, первый пересадивший человеческое сердце, что, называя В.П.Демихова академиком, он совершает ошибку. Демихову никогда не присуждали в России такого звания. На родине он не стал даже профессором.
Парадокс? Да нет. Реальность для России. Признание редко находит гения при жизни.
Редкие публикации, фильм «Отторжение», один орден - вот, пожалуй, и все признание. И то благодаря Центру репродукции человека, почетным директором которого он стал после того, как его разыскали. То, что живой, уже не думали. Хотели поклониться могиле. Оценить же по достоинству, поклониться таланту могут лишь те, кто знает, как много сделал этот человек для мировой хирургии, для нас с вами. Благодаря ему многие и многие люди обрели веру в жизнь и возможность нормального, здорового существования.
Мне не удалось знать Владимира Петровича при жизни, но, говорят, что это был человек удивительной скромности, не любящий громких слов. Он жил ради работы, ради медицины. Творил, и фортуна была к нему благосклонна. Иного смысла он не видел в жизни, да и не искал - некогда было. Он слишком много хотел успеть. Открою вам тайну: первые коронарные шунтирования, о которых сегодня так много говорят, и большим специалистом в которых как раз и является Дебейки, изобрел и сделал именно Демихов. Именно он поставил шунт на собачье сердце, использовав для этого одну из артерий груди. Это лишь один пример великого гения ученого. Известный хирург Шумахер назвал В.П.Демихова «величайшим экспериментатором человечества».
Еще одним примером является операция по пересадке сердца. Приезжая в Москву на стажировку, молодой хирург из Кейптауна Кристиан Барнард с восхищением наблюдал удивительные эксперименты, проводимые доктором Демиховым. Вернувшись домой, он продолжил изучение этой темы и в 1967 году произвел первую в мире операцию по пересадке сердца. Мир воспринял это как грандиозную победу, хотя его больной Луис Вашканский прожил всего восемнадцать дней. В счастливейший день своей карьеры Барнард позвонил Демихову и назвал его своим Учителем. Всю жизнь потом так его и называл. Сейчас Барнард живет в Швейцарии, уже не оперирует, является консультантом престижных клиник и преуспевающим бизнесменом.
А приоритет по трансплантации органов навсегда принадлежат не нам. Впрочем, как и многие другие приоритеты. Демихов творил, экспериментировал, а премии получали другие. За державу обидно, но Демихову не нужна была слава. Он был врачом от Бога – с первого до последнего вздоха.
Владимир Петрович Демихов родился в крестьянской семье. По воспоминаниям матери, еще в раннем детстве попытался разрезать собаке грудь, за что был сильно наказан. Но это не было насилием, мальчик хотел посмотреть, как устроено собачье сердце. Он учился на слесаря, и первой сделанной им деталью стала стальная копия человеческого сердца. Его интерес был больше похож на одержимость. Поступив в МГУ на медицинский на отделение «Физиология животных», Демихов сразу же продал единственный приличный костюм, купил серебряные пластины и сделал модель искусственного сердца. Первый раз Владимир Петрович предпринял попытку пересадки сердца собаке в лаборатории в 1937 году. А в 1940 году написал первую научную работу. Война прервала научные поиски. Демихов не любил ее вспоминать, но прошел от начала до конца. «Она отняла столько времени, не дала заниматься наукой», - говорил он. В 1946 году Демихов впервые пересадил дополнительное сердце в грудь собаке. В том же году произвел замену всего сердечно-легочного комплекса. Пес прожил шесть суток. Это была настоящая победа. В 1948 году Демихов начал эксперименты по пересадке печени, его клинические опыты нашли применение в Соединенных Штатах. В 1951 году Демихов впервые заменил сердце собаки на донорское, доказав, что операции подобного рода возможны. Владимир Петрович интересовался только тем, что было связано с сердцем или вообще пересадкой органов. Он загорался, становился общительным, деятельным, напористым, когда это касалось его дела. Все остальное ему казалось скучным, не заслуживающим долгих разговоров. За будущей женой он почти не ухаживал, просто увидел в ней главное – преданность и понимание, которых так не хватало ему в жизни, и женился. Лия Николаевна стала самым главным человеком в его жизни, его подругой, защитницей, помощницей. Умерла она тихо, никого не тревожа. Как и жила. За три месяца до смерти мужа. Единственная дочь Ольга Владимировна Демихова стала врачом, доктором наук. Сейчас работает в НИИ туберкулеза.
Тут можно немного отвлечься и помечтать. А вот, если бы Демихов жил в США, чтобы тогда было? Он начал эксперименты, когда ему был всего 21 год. Он наверняка имел бы свою лабораторию, большой дом, массу книг и наград, признание всей нации, кафедру в престижном университете и огромное число преданных учеников. Но Владимир Петрович родился в другой стране. Человек, его жизнь, судьба у нас никогда не представляли существенной ценности. Здесь никогда не ценили ни талант, ни ум, ни «золотые руки». Этого всегда было в избытке: «Щедра на таланты земля русская», и, казалось, так будет вечно. Демихову не повезло особенно. Он занимался не просто наукой, а экспериментальной наукой. Причем одной из самых уязвимых, тонких и драматичных ее проблем – трансплантологией. «Бесовская, аморальная наука не найдет отклика в душе советского человека. Нам не нужны пересадки органов. Мы пойдем иным путем!». Это примерные фразы многих начальников того времени. Простой человек из станицы Ярыжинская Новониколаевского района смог не только приоткрыть завесу будущего, но и опередить время. Как же не нравилось это многим!
После войны Владимир Петрович начал работать в Институте хирургии имени Вишневского. Директор института академик А.В.Вишневский хотя и проявлял большой интерес к работам ученого, административно держал его на «третьих ролях». Вопреки запретам Минздрава, будучи главным военным хирургом, в один из многочисленных сложных моментов отказался уволить Демихова и закрыть лабораторию. После смерти Вишневского Демихова приютил институт имени Склифосовского, так как в Институте хирургии уже не было месть для подобных экспериментов. В Склифе Владимир Петрович получил лабораторию по пересадке жизненноважных органов. Какое название! Но в реальной жизни она находилась в подвале института и мало напоминала больничное помещение. При плохом освещении, в сырости и холоде, на деревянных столах, используя вместо компрессора старый пылесос, советский ученый ставил эксперименты, о которых потом говорил весь мир. Условий для ухода за собаками не было, и семья Демихова брала этих собак домой, тихонько выхаживая их в небольшой комнате коммунальной квартиры. Парадокс, скажете вы, и будете правы.
Ничего не изменилось и после того, как в 1962 году весь мир облетело сообщение: русский хирург Владимир Демихов подсадил собаке Гришке второе сердце. Уникальный пес прожил больше четырех месяцев.
При этом собака была здорова, она играла, ела и выглядела как все остальные, просто в ее груди ритмично бились два сердца. Исчезла из двора Склифа незаметно - кому-то помешала, наверное... Потом появилось еще одно чудо – двухголовая собака. Уникальные черно-белые кадры показывают, как собака дышит, одна голова наблюдает, вторая пьет молоко. Собаки прожили около месяца. Это был 1954 год.
Мировое признание мало помогло хирургу. Демихову не дали защитить докторскую диссертацию. Наоборот, чуть было не лишили всех научных знаний, лаборатории, квартиры. Как смог он перенести все это? И зачем было преследовать ученого? Что это? Зависть? Жестокость, которой нет, и не может быть оправдания? За всю жизнь Демихова всего раз выпустили на симпозиум по вопросам трансплантологии. Но когда на просьбу коллег произвести показательную операцию из Москвы пришел окрик-отказ с угрозой отзыва в 24 часа, Демихов ослушался единственный раз в жизни... Обошлось потому, что отнимать было нечего. Шло время. Владимиру Петровичу за рубежом были присвоены почетные звания: доктора Лейпцигского университета, доктора медицины клиник братьев Майо, члена Научного Королевского общества Швеции. Кстати, метод маммарно-коронарного шунтирования был применен на собаках Демиховым еще в 1952 году.
После той поездки в 1958 году в Мюнхен, в разгар оттепели, на конгрессе по проблемам трансплантологии доклад Демихова имел сенсационный успех. Посыпались предложения поработать в крупнейших мировых клиниках, а на родину полетело сообщение: доктор Демихов подрывает интересы родины и раскрывает государственные секреты. С тех пор дорога на запад оказалась закрытой на долгих тридцать лет.
Американская академия присуждает титулы двумстам самым известным людям двадцатого столетия. После Джины Лолобриджиды и Дастина Хоффмана ведущий объявляет имя хирурга из Кейптауна доктора Кристиана Барнарда. И на сцену поднимается красивый, холеный в свои почти 70 лет, выдающийся хирург-трансплантолог. Присутствующие в зале аплодируют стоя. А следующий кадр снимали в Москве. Старенький сгорбленный человек с авоськой в руках и бидоном для молока, бредет по дачному поселку. Рядом с ним его собака. На дороге лежат последние желтые листья, ведь на дворе стоит глубокая осень. На человеке с авоськой надета белоснежная хирургическая шапочка…
На пороге конец двадцатого столетия. И с этим моральным грузом мы вступаем в век грядущий.
Трансплантология - вехи и даты
1925 г.- На втором Всероссийском съезде физиологов профессор С.Броханенко демонстрирует голову собаки с аппаратом искусственного кровообращения вместо туловища. Собака прожила 1 час 40 минут.
1947-1954 гг.– В. Демихов осуществляет первую пересадку легкого. За ней следует трансплантация предплечья и поддержание жизни собаки без головы, пересадка второй головы на шею собаки.
1951 г.– В. Демихов создает первый совершенный протез сердца, по форме и размеру напоминающий настоящее сердце, работающий от пневмопривода, роль которого играет пылесос.
1951 г.– В. Демиховым произведена первая замена сердца на донорское без аппарата искусственного кровообращения. Операция производилась двухступенчатым образом, который позже был использован в операциях на человеческом сердце.
1960 г.– В. Демихов издает монографию «Пересадка жизненно важных органов в эксперименте», которая становится единственным в мире руководством по трансплантологии. Книга переводится на несколько языков, а ее автор у себя на родине обвиняется в шарлатанстве. Экспериментальную лабораторию в подвале клиники Склифосовского пытаются закрыть.
1998 г.– Сегодня в Соединенных Штатах делают около тысячи пересадок сердца, в России – десять; у них ежегодно 4-5 тысяч пересадок почки, у нас – меньше 150, при потребности 2-3 тысячи. Остальные этой помощи не дожидаются.
Владимир Петрович Демихов похоронен на Ваганьковском кладбище. 22 ноября состоялось открытие надгробного памятника работы народного художника СССР скульптора А.В. Соловьева. Средства на памятник были собраны группой врачей, хорошо знавших ученого.
Elnur Azadxanov,
04-08-2009 20:16
(ссылка)
СЕНСАЦИОННЫЕ ОПЕРАЦИИ РАНДАСА БАТИСТЫ
СЕНСАЦИОННЫЕ ОПЕРАЦИИ РАНДАСА БАТИСТЫ
Порочный круг химических реакций в сердце бразильский кардиолог разрезает скальпелем
Вадим Сергеевич Репин - член-корреспондент Российской академии медицинских наук.
Большое сердце не значит здоровое сердце
ПРЕСТИЖНЫЙ американский журнал "Тайм" в конце прошлого года опубликовал имена победителей конкурса "Герои медицины-97". В их числе оказался бразильский хирург Рандас Батиста, работающий в маленьком городке Куритиба на юге Бразилии. Этот хирург привлек к себе всеобщее внимание беспрецедентным, на первый взгляд, "сумасшедшим" способом лечения недостаточности сократительной функции сердца, которая ежегодно является причиной гибели сотен тысяч пациентов.
У истоков болезни могут быть разные пусковые механизмы. Вследствие вирусной инфекции, нарушения кровообращения и некоторых возрастных событий эффективность сердечных сокращений начинает понижаться, что ведет к компенсаторному росту сердечной мышцы. Отсутствие согласованности между ионными токами и сократимостью мышечных волокон является одной из главных причин частичной неполноценности сердца как перераспределительного насоса. Ведь основная функция сердца - это прогонять венозную кровь через легкие для насыщения ее кислородом. На втором этапе всю кровь, богатую кислородом, сердце распределяет по периферии. При сердечной недостаточности сердце не в состоянии сначала справиться с большими объемами перекачиваемой крови при нагрузках, а в конце заболевания - даже с обычными бытовыми нагрузками. Больные в конечной стадии заболевания не в состоянии активно передвигаться и вынуждены находиться на постельном режиме. Желудочки сердца хуже растягиваются и хуже сокращаются, что приводит к уменьшению объема перекачиваемой крови на число сокращений.
Можно заставить такое сердце лучше сокращаться с помощью лекарств. Однако при этом не удается остановить компенсаторный рост сердечной мышцы. Ограниченные возможности лекарств объясняются тем, что в период расцвета болезни в сердечной мышце накапливаются многочисленные молекулярные поломки - не только в системах энергетики, сократительном аппарате, молекулярном "кабеле" передачи сигналов от ионных каналов, но и в других молекулярных сетях. В результате сердечная мышца выходит из состояния автоматического гомеостаза.
Чем больше масса сердечной мышцы, тем труднее заставить мышцу эффективно и синхронно сокращаться. Необычайно важные генетические находки обнаружили сотрудники фирмы "Genentech" в Калифорнии, которые опубликовали данные в самых престижных научных журналах США. Они показали, что в гипертрофированной больной мышце повторяются события, которые происходили в сердце в зародыше. Больные миоциты начинают вырабатывать кардиотрофин и другие сигналы, которые заставляют клетки расти, но не дифференцироваться. Сердечный "насос" с более толстыми стенками все хуже и хуже откачивает кровь из камер. Из-за неполного расслабления мышцы изменяется геометрия сокращения мышцы. К тому же вследствие нарушения обмена электролитов сердечная мышца "отекает". Когда размеры и масса сердца почти удваиваются, эффективность работы органа как помпы снижаются в 7-10 раз.
Этот порочный круг химических реакций в сердце традиционно пытаются разорвать с помощью лекарств. Однако лекарства способны в лучшем случае лишь приостановить развитие нежелательных событий в сердце, но не радикально восстановить утраченные физиологические свойства сердечной мышцы. Большинство таких больных, особенно на заключительных этапах болезни, нуждаются в пересадке здорового сердца. Только в США из 50 тыс. больных, ожидающих операцию, получают полноценную помощь 2500 человек. Остальные погибают, не дождавшись операции. Именно безысходность и желание помочь любыми способами обреченным пациентам толкают хирургов на поиски нетрадиционных решений. В других странах операции пересадки сердца остаются недоступными большинству рядовых пациентов по многим причинам. Вот почему дерзкие, нетрадиционные операции бразильского хирурга оказались в центре внимания мировой медицины.
Сам Батиста кратко формулирует свою позицию так: "Если пересадка сердца может спасти от силу 1% всех больных, то моя операция может помочь остальным 99% пациентов на земном шаре". В опытах на животных, а также с помощью специальных расчетов хирург обосновал идею, что избыток функционально неполноценной сердечной мышцы превращается в "балласт", мешающий оставшейся здоровой мускулатуре сокращаться эффективно и откачивать кровь из желудочков сердца. Цель его операции заключается в удалении всех гипертрофированных областей миокарда и сшивании оставшихся кусков относительно неповрежденной мышцы в заново сконструированные желудочки, имеющие нормальные исходные размеры. Результаты его операций превзошли все ожидания.
Батиста показывал своим американским и европейским хирургам вылеченных пациентов. До операции больные почти не могли ходить и целый день проводили в кровати из-за огромной слабости. Теперь эти люди играют в футбол и вернулись к основной профессии (в том числе водителя большегрузных трейлеров). Сам Батиста прооперировал с хорошим результатом более 50 пациентов. В настоящее время метод "обрезания" сердечной мышцы апробируется рядом американских хирургов в клиниках США. Согласно предварительной информации эффективность лечения достигает невиданных пределов - 60-70%. Американские хирурги добавили к основной операции подстраховочные технологии для мониторинга ритма сердца, силы и частоты сердечных сокращений во время операции и послеоперационном периоде. Но все хирурги, участвующие в испытании операции, испытывают подлинный энтузиазм от результатов лечения. Хотя никто пока не имеет строго рационального объяснения причины успеха.
Операция Батисты получает новую косвенную научную аргументацию из последних исследований регенерации сердечной мышцы. Иссечение гипертрофированных участков сердечной мышцы создает условия для регенерации мышцы из резервов стволовых клеток, оставшихся в мышце от эмбриональных стадий развития. Фактически с помощью скальпеля хирург удаляет функционально неполноценную ткань, которая занимает важное пространство. После резекции остатки здоровой мышцы регенерируют, копируя здоровую ткань.
Заново созданная мышца должна быть более функциональной и продуктивной за счет более интенсивного кровообращения. Функциональную неполноценность миокарда уже начинают лечить пересадками трансгенных стволовых мышечных клеток, которые можно получить из клеточных банков. Особенность этих клеток заключается в том, что они вырабатывают гораздо больше специального ростового фактора, необходимого для роста капилляров между мышечными волокнами. Эти специальные линии клеток хорошо размножаются при температуре 25-30 С, тогда как при температуре человеческого тела клетки начинают дифференцироваться и выделять ростовой фактор, который локально усиливает разрастание капилляров. В области "молекулярной микрохирургии" сердца очень интенсивно работают ученые США, Японии и Европы. Созданы искусственные "мини-хромосомы" с генами новообразования капилляров, которые пересажены в разные линии клеток человека. Закончен этап клинических испытаний генной и клеточной терапии на животных. Ряд фирм уже начал серию ограниченных клинических испытаний на тщательно отобранных пациентах. Это направление медицины обещает превратиться в клиническую реальность в течение следующих 10 лет.
Направленную доставку генов в ростковых клетках сердечной мышцы можно сопоставить с прививкой новых саженцев к деревьям, столь распространенной среди ботаников-селекционистов. "Привой" здоровых эмбриональных клеток к износившейся сердечной мышце может действительно оказаться рутинным способом лечения болезней миокарда.
По существующим правилам, операция Батисты может широко использоваться в клиниках США и Европы только после серьезных и тщательных проверок в нескольких ведущих хирургических клиниках. Испытания обычно длятся около 5 лет. Находясь в клиниках США, Батиста был не в состоянии прооперировать нескольких обреченных пациенток, которые умоляли его помочь. Таковы оборотная сторона медали и парадоксы биоэтики для всех новых значительных операций, обещающих революцию в медицине. Врач из Бразилии не может оперировать пациентов, согласных на операцию, в стране, где не получено официального разрешения федеральных органов на новый тип операции. В этом есть своя логика, поскольку в случае неуспеха операции закон должен защищать врача-профессионала от родственников и членов семьи, которые во многих случаях пытаются через суд и страховой полис умершего оштрафовать врача.
Однако в собственной клинике Батисты в Бразилии список клиентов (в том числе из других стран), ожидающих операцию, давно перевалил за несколько сотен. Эти операции обреченным небогатым пациентам хирург начинал делать практически бесплатно. До сих пор клиника Батисты оснащена весьма скромно, а послеоперационный материал для гистологических исследований он хранит в банках из-под знаменитого бразильского кофе. Именно дефицит денег и отсутствие сверхтехнологий заставляют талантливых и пытливых искать новые пути решения старых проблем. Поэтому очень часто новые замечательные операции рождаются не в самых богатых и престижных хирургических клиниках, а в маленьких больницах, где хирурги оказывают помощь людям практически бесплатно. Вот почему деньги не при всех ситуациях являются условием новых прорывов в медицине. Каждая такая успешная операция приближает время, когда новый вид хирургии сердца станет доступным всем обреченным больным. Как мы видим на данном примере, прогресс приходит не только с новыми технологиями, но и с новыми "еретиками" в медицине, заставляющими думать по-новому.
В течение года имя Рандаса Батисты стало известным каждому в Бразилии, и его популярность сейчас сопоставима лишь с королем футбола Пеле. Мир меняется к лучшему, если в одну ночь простые хирурги становятся знаменитыми, как короли.
Порочный круг химических реакций в сердце бразильский кардиолог разрезает скальпелем
Вадим Сергеевич Репин - член-корреспондент Российской академии медицинских наук.
Большое сердце не значит здоровое сердце
ПРЕСТИЖНЫЙ американский журнал "Тайм" в конце прошлого года опубликовал имена победителей конкурса "Герои медицины-97". В их числе оказался бразильский хирург Рандас Батиста, работающий в маленьком городке Куритиба на юге Бразилии. Этот хирург привлек к себе всеобщее внимание беспрецедентным, на первый взгляд, "сумасшедшим" способом лечения недостаточности сократительной функции сердца, которая ежегодно является причиной гибели сотен тысяч пациентов.
У истоков болезни могут быть разные пусковые механизмы. Вследствие вирусной инфекции, нарушения кровообращения и некоторых возрастных событий эффективность сердечных сокращений начинает понижаться, что ведет к компенсаторному росту сердечной мышцы. Отсутствие согласованности между ионными токами и сократимостью мышечных волокон является одной из главных причин частичной неполноценности сердца как перераспределительного насоса. Ведь основная функция сердца - это прогонять венозную кровь через легкие для насыщения ее кислородом. На втором этапе всю кровь, богатую кислородом, сердце распределяет по периферии. При сердечной недостаточности сердце не в состоянии сначала справиться с большими объемами перекачиваемой крови при нагрузках, а в конце заболевания - даже с обычными бытовыми нагрузками. Больные в конечной стадии заболевания не в состоянии активно передвигаться и вынуждены находиться на постельном режиме. Желудочки сердца хуже растягиваются и хуже сокращаются, что приводит к уменьшению объема перекачиваемой крови на число сокращений.
Можно заставить такое сердце лучше сокращаться с помощью лекарств. Однако при этом не удается остановить компенсаторный рост сердечной мышцы. Ограниченные возможности лекарств объясняются тем, что в период расцвета болезни в сердечной мышце накапливаются многочисленные молекулярные поломки - не только в системах энергетики, сократительном аппарате, молекулярном "кабеле" передачи сигналов от ионных каналов, но и в других молекулярных сетях. В результате сердечная мышца выходит из состояния автоматического гомеостаза.
Чем больше масса сердечной мышцы, тем труднее заставить мышцу эффективно и синхронно сокращаться. Необычайно важные генетические находки обнаружили сотрудники фирмы "Genentech" в Калифорнии, которые опубликовали данные в самых престижных научных журналах США. Они показали, что в гипертрофированной больной мышце повторяются события, которые происходили в сердце в зародыше. Больные миоциты начинают вырабатывать кардиотрофин и другие сигналы, которые заставляют клетки расти, но не дифференцироваться. Сердечный "насос" с более толстыми стенками все хуже и хуже откачивает кровь из камер. Из-за неполного расслабления мышцы изменяется геометрия сокращения мышцы. К тому же вследствие нарушения обмена электролитов сердечная мышца "отекает". Когда размеры и масса сердца почти удваиваются, эффективность работы органа как помпы снижаются в 7-10 раз.
Этот порочный круг химических реакций в сердце традиционно пытаются разорвать с помощью лекарств. Однако лекарства способны в лучшем случае лишь приостановить развитие нежелательных событий в сердце, но не радикально восстановить утраченные физиологические свойства сердечной мышцы. Большинство таких больных, особенно на заключительных этапах болезни, нуждаются в пересадке здорового сердца. Только в США из 50 тыс. больных, ожидающих операцию, получают полноценную помощь 2500 человек. Остальные погибают, не дождавшись операции. Именно безысходность и желание помочь любыми способами обреченным пациентам толкают хирургов на поиски нетрадиционных решений. В других странах операции пересадки сердца остаются недоступными большинству рядовых пациентов по многим причинам. Вот почему дерзкие, нетрадиционные операции бразильского хирурга оказались в центре внимания мировой медицины.
Сам Батиста кратко формулирует свою позицию так: "Если пересадка сердца может спасти от силу 1% всех больных, то моя операция может помочь остальным 99% пациентов на земном шаре". В опытах на животных, а также с помощью специальных расчетов хирург обосновал идею, что избыток функционально неполноценной сердечной мышцы превращается в "балласт", мешающий оставшейся здоровой мускулатуре сокращаться эффективно и откачивать кровь из желудочков сердца. Цель его операции заключается в удалении всех гипертрофированных областей миокарда и сшивании оставшихся кусков относительно неповрежденной мышцы в заново сконструированные желудочки, имеющие нормальные исходные размеры. Результаты его операций превзошли все ожидания.
Батиста показывал своим американским и европейским хирургам вылеченных пациентов. До операции больные почти не могли ходить и целый день проводили в кровати из-за огромной слабости. Теперь эти люди играют в футбол и вернулись к основной профессии (в том числе водителя большегрузных трейлеров). Сам Батиста прооперировал с хорошим результатом более 50 пациентов. В настоящее время метод "обрезания" сердечной мышцы апробируется рядом американских хирургов в клиниках США. Согласно предварительной информации эффективность лечения достигает невиданных пределов - 60-70%. Американские хирурги добавили к основной операции подстраховочные технологии для мониторинга ритма сердца, силы и частоты сердечных сокращений во время операции и послеоперационном периоде. Но все хирурги, участвующие в испытании операции, испытывают подлинный энтузиазм от результатов лечения. Хотя никто пока не имеет строго рационального объяснения причины успеха.
Операция Батисты получает новую косвенную научную аргументацию из последних исследований регенерации сердечной мышцы. Иссечение гипертрофированных участков сердечной мышцы создает условия для регенерации мышцы из резервов стволовых клеток, оставшихся в мышце от эмбриональных стадий развития. Фактически с помощью скальпеля хирург удаляет функционально неполноценную ткань, которая занимает важное пространство. После резекции остатки здоровой мышцы регенерируют, копируя здоровую ткань.
Заново созданная мышца должна быть более функциональной и продуктивной за счет более интенсивного кровообращения. Функциональную неполноценность миокарда уже начинают лечить пересадками трансгенных стволовых мышечных клеток, которые можно получить из клеточных банков. Особенность этих клеток заключается в том, что они вырабатывают гораздо больше специального ростового фактора, необходимого для роста капилляров между мышечными волокнами. Эти специальные линии клеток хорошо размножаются при температуре 25-30 С, тогда как при температуре человеческого тела клетки начинают дифференцироваться и выделять ростовой фактор, который локально усиливает разрастание капилляров. В области "молекулярной микрохирургии" сердца очень интенсивно работают ученые США, Японии и Европы. Созданы искусственные "мини-хромосомы" с генами новообразования капилляров, которые пересажены в разные линии клеток человека. Закончен этап клинических испытаний генной и клеточной терапии на животных. Ряд фирм уже начал серию ограниченных клинических испытаний на тщательно отобранных пациентах. Это направление медицины обещает превратиться в клиническую реальность в течение следующих 10 лет.
Направленную доставку генов в ростковых клетках сердечной мышцы можно сопоставить с прививкой новых саженцев к деревьям, столь распространенной среди ботаников-селекционистов. "Привой" здоровых эмбриональных клеток к износившейся сердечной мышце может действительно оказаться рутинным способом лечения болезней миокарда.
По существующим правилам, операция Батисты может широко использоваться в клиниках США и Европы только после серьезных и тщательных проверок в нескольких ведущих хирургических клиниках. Испытания обычно длятся около 5 лет. Находясь в клиниках США, Батиста был не в состоянии прооперировать нескольких обреченных пациенток, которые умоляли его помочь. Таковы оборотная сторона медали и парадоксы биоэтики для всех новых значительных операций, обещающих революцию в медицине. Врач из Бразилии не может оперировать пациентов, согласных на операцию, в стране, где не получено официального разрешения федеральных органов на новый тип операции. В этом есть своя логика, поскольку в случае неуспеха операции закон должен защищать врача-профессионала от родственников и членов семьи, которые во многих случаях пытаются через суд и страховой полис умершего оштрафовать врача.
Однако в собственной клинике Батисты в Бразилии список клиентов (в том числе из других стран), ожидающих операцию, давно перевалил за несколько сотен. Эти операции обреченным небогатым пациентам хирург начинал делать практически бесплатно. До сих пор клиника Батисты оснащена весьма скромно, а послеоперационный материал для гистологических исследований он хранит в банках из-под знаменитого бразильского кофе. Именно дефицит денег и отсутствие сверхтехнологий заставляют талантливых и пытливых искать новые пути решения старых проблем. Поэтому очень часто новые замечательные операции рождаются не в самых богатых и престижных хирургических клиниках, а в маленьких больницах, где хирурги оказывают помощь людям практически бесплатно. Вот почему деньги не при всех ситуациях являются условием новых прорывов в медицине. Каждая такая успешная операция приближает время, когда новый вид хирургии сердца станет доступным всем обреченным больным. Как мы видим на данном примере, прогресс приходит не только с новыми технологиями, но и с новыми "еретиками" в медицине, заставляющими думать по-новому.
В течение года имя Рандаса Батисты стало известным каждому в Бразилии, и его популярность сейчас сопоставима лишь с королем футбола Пеле. Мир меняется к лучшему, если в одну ночь простые хирурги становятся знаменитыми, как короли.
Elnur Azadxanov,
21-09-2008 21:41
(ссылка)
Эректильная дисфункция - Кардиологические аспекты проблемы
Эректильная дисфункция
Кардиологические аспекты проблемы
В.Н. Хирманов
Кафедра госпитальной терапии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
Заболевание, проявляющееся отсутствием достаточной эрекции, препятствующим половой активности мужчин, принято называть эректильной дисфункцией (ЭД). Этот научный термин вытеснил устаревший — «импотенция», неточный и уничижительный. Быстро изменяется и само содержание проблемы ЭД.
Значительный прогресс в базисных представлениях о механизме эрекции, об эпидемиологии и причинах ЭД, а также появление эффективных фармакологических средств ее коррекции привели к уточнению места этой проблемы среди медицинских специальностей. Становится очевидным, что важная роль в обследовании и лечении больных ЭД должна принадлежать интернистам и особенно кардиологам.
Значение проблемы
Медицинское значение болезней принято оценивать по их влиянию на продолжительность и качество жизни индивидуумов. Серьезное расстройство качества жизни больных ЭД не вызывает сомнений. Приведем классическое описание отвратительного субъективного состояния мужчины, страдающего ЭД: «Он теряет чувство самоуважения, свойственную ему энергичность, всю радость от проявлений творческой активности. У него возникает горькое убеждение: он - не мужчина» (WStekel, 1927).
Сложнее дать прямой ответ на вопрос о влиянии ЭД на продолжительность жизни. Точных данных на этот счет нет. Вместе с тем, результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти. Кроме того, этиология ЭД связана с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. ЭД, как правило, является локальным проявлением распространенной сосудистой патологии (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, сахарного диабета). Прогноз больного с эректильной дисфункцией, сцепленной с подобными факторами риска и болезненными состояниями, несомненно, следует считать тревожным.
Наконец, если учесть широкую распространенность ЭД среди мужчин, в том числе и относительно молодых, а также прогнозируемый ее рост в будущем, то становится очевидным и ее важное и возрастающее социальное значение.
Распространенность ЭД в популяции
Впервые эпидемиологические сведения о частой встречаемости ЭД в популяции стали известны в 1994 г. после опубликования результатов исследования Massachusetts Male Aging Study (MMAS). Было установлено, что среди мужчин 40—70 лет вероятность ЭД, выраженной в той или иной степени, составляет 52%, причем, примерно в 10% случаев — дисфункция тяжелая. Эти данные были уточнены в ряде популяционных исследований, выполненных в дальнейшем в странах Северной и Южной Америки, Европы и Азии. Распространенность ЭД у взрослых мужчин варьирует от 15 до 50% и более. В повторном исследовании популяции Массачусетса к 2000 г. этот показатель составил 44%. Не вызывает сомнений, что и в нашей стране миллионы мужчин страдают эректильной дисфункцией.
Физиологический механизм эрекции
Эрекции предшествует психогенное или рефлексогенное возбуждение. Оно передается из головного мозга по проводящим путям в спинной мозг и далее к окончаниям пещеристых нервов в стенках ветвей одноименных артерий и в трабекулах пещеристых тел полового члена. Часть окончаний пещеристых нервов не являются ни адренергическими, ни холинергическими, а медиатором в них служит оксид азота (NO).
Высвободившийся нейромедиатор NO проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу приводя к усиленному образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В итоге вызванного таким образом каскада биохимических преобразований изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов. Внутри гладкомышечных клеток возрастает концентрация калия и снижается концентрация кальция. Гладкомышечные клетки расслабляются.
Релаксация гладкой мускулатуры стенок пещеристых артерий означает расширение их внутреннего просвета, что способствует увеличению притока крови. Расслабление же гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел приводит к увеличению их объема, а также к компрессии ими подоболочечных дренирующих вен, т. е. к затруднению оттока крови из самих пещеристых тел. Таким образом, половой член заполняется кровью и увеличивается в объеме. Это означает начало эрекции.
Нарастание и поддержание эрекции связано с включением дополнительного резерва. Увеличение кровотока в половом члене сопровождается раскрытием просвета исходно спавшихся артерий. Растяжение потоком крови их эндотелиоцитов, а также эндотелиальных клеток, выстилающих трабекулы пещеристых тел (напряжение сдвига), приводит к усиленному выделению из этих клеток оксида азота. В данном случае NO выступает в качестве локального гормона. Его паракринным эффектом, возникающим посредством описанных уже молекулярных механизмов (то есть, с участием цГМФ), является дополнительная релаксация гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел, а также самих артерий. Этим обеспечивается достижение максимальной эрекции.
Множество биологически активных субстанций — медиаторов и модуляторов, регулируют процесс эрекции на центральном и периферическом уровнях. И все же ключевая роль в возникновении, нарастании и поддержании эрекции принадлежит усиленной выработке оксида азота.
Важно отметить и участие холин- и адренергических компонентов автономной нервной системы в регуляции эректильной функции, скоординированное с NO-ергическим механизмом. Стимуляция окончаний М2,3-холинергических нервов, а также атипичных (бетта) адренорецепторов или блокада альфа2-адренорецепторов, вызванных модуляцией тонуса в ЦНС или локальными механизмами, способствуют за счет увеличения продукции цГМФ расслаблению гладких мышц кавернозной ткани. С этой точки зрения объяснимы локальные побочные эффекты некоторых нейротропных лекарств.
Установлен и молекулярный механизм подавления эрекции. Он связан с энзиматическим расщеплением циклического ГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ). Этот фермент имеет множество разновидностей, специфичных для тканей и органов. В ткани пещеристых тел представлен главным образом пятый тип ФДЭ (ФДЭ=;). Именно это звено регуляции стало в последнее время объектом успешных фармакологических вмешательств с целью коррекции ЭД.
Причины и общие механизмы развития ЭД
Эректильная дисфункция может быть самостоятельным (первичным) заболеванием или носить симптоматический характер, т. е., является проявлением разнообразных, в основном, довольно редких болезней - психических, неврологических, эндокринных, соматических, а также болезней или травм гениталий или оказывается побочным действием ряда лекарств (табл. 1).
Распознавание причины ЭД является непростой дифференциально-диагностической проблемой, надежное решение которой требует широкой эрудиции, а иногда и участия врачей нескольких специальностей. Для дифференциальной диагностики важно знать симптомы и способы диагностики разнообразных состояний, а также - их вероятность.
Прежде считали, что в большинстве случаев импотенция имеет психогенную природу. Однако уже в 1993 г. эксперты Национального института Здоровья США пришли к заключению, что в абсолютном большинстве случаев (примерно в 75%) в основе ЭД лежат поражения сосудов. В эпидемиологических исследованиях, выполненных в последнее время, было уточнено, что заболеваемость ЭД в популяции, особенно у немолодых мужчин, в преобладающем большинстве случаев связана с множеством факторов риска, часто сочетающихся и взаимосвязанных. Таковыми являются: возраст (главным образом старше 60 лет), сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, психическая депрессия.
Совершенно ясно, что каждый из них (включая депрессию) одновременно является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Поэтому не удивительно, что наличие сердечно-сосудистого заболевания само является важным фактором риска развития ЭД. В самом деле, в крупном многоцентровом эпидемиологическом исследовании Men Health Study было установлено, что при наличии сердечно-сосудистого заболевания вероятность эректильной дисфункции выше почти в 3 раза и, кроме того, значительно преобладают умеренные и тяжелые формы ЭД. Существуют и доказательства обратной зависимости, что позволяет рассматривать явную ЭД как вероятный предвестник сосудистого поражения сердца, обструктивного поражения коронарных и периферических артерий, сахарного диабета и, вероятно, артериальной гипертензии.
Почему многочисленные и разнородные факторы риска способствуют развитию болезней сердечно-сосудистой системы, с одной стороны, и эректильной дисфункции, с другой стороны? Рациональным объяснением этому является существование зависимых от факторов риска общих патогенетических механизмов. Расстройство функций автономной нервной системы, метаболический синдром, дисфункция эндотелия вызывают нарушения регуляции сосудистого тонуса, а затем и структуры сосудов (сердца, мозга, пениса и тд.). Важнейшее и универсальное значение в генезе и сердечно-сосудистых заболеваний, и эректильной дисфункции в последнее время придается феномену дисфункции эндотелия. Это выражается в утрате им регуляторных свойств, прежде всего способности модулировать тонус прилегающей гладкой мускулатуры из-за снижения локальной продукции оксида азота. К происхождению этого феномена причастно большинство рассмотренных факторов риска.
ЭД и возраст
Следует специально подчеркнуть, что возраст существенно влияет на вероятность ЭД. Так, в исследовании MMAS было установлено, что если у 50-летних мужчин вероятность тяжелой ЭД составляет 5%, то к 70 годам этот показатель достигает 15%.
Если исключить влияния особенностей образа жизни, социально-демографических и медицинских факторов, то значение возраста выражается в увеличении вероятности ЭД в среднем на 1,1% за каждый прожитый год. Однако если в возрастном диапазоне от 50 до 55 лет этот коэффициент составляет лишь 0,6%, то между 60 и 70 годами жизни он вырастает в 3 раза.
ЭД как побочное действие лекарств
Следуя основной заповеди врача: «Non nocere!», необходимо учитывать вероятность (впрочем, не слишком значительную) возникновения или усиления ЭД при использовании многих лекарственных средств, в том числе широко и небезрезультатно использующиеся в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Прежде всего это тиазидные и другие мочегонные лекарства, бетта-адреноблокаторы, действующие на уровне ЦНС гипотензивные средства (клонидин), а также гиполипидемические средства (статины и фибраты), холиноли-тические, некоторые психотропные лекарства, вероятно, и ингибиторы АПФ; наоборот, благоприятны в этом отношении а-адреноблокаторы, возможно, и антагонисты ангиотензиновых рецепторов II типа; нейтральны антагонисты медленных кальциевых каналов. Очевидно, что с учетом этих фактов, лечащие врачи должны стремиться избегать неоправданного назначения соответствующих лекарств, аккуратно выбирать их дозы.
Вместе с тем существует опасность индуцировать тревогу больных по этому поводу. В специальном исследовании было доказано, что само информирование (предостережение) пациентов о возможности ЭД при применении лекарства (в данном случае бетта-адреноблокатора) часто вызывает тревожность и вторичную (психогенную) ЭД. Так что выяснять возможные нежелательные эффекты необходимо, но обдуманно и крайне деликатно. Впрочем, лекарства могут не только провоцировать, но и предотвращать эректильную дисфункцию.
Таблица 1.
Причины эректильной дисфункции
Причины
Примеры
Старение
Инволюция и связанные с возрастом болезни
Психические нарушения
Депрессии, тревожные и фобические состояния, последствия психического и социального стресса
Неврологические расстройства
Поражения головного и спинного мозга, периферические нейропатии, повреждения срамного нерва
Эндокринные заболевания
Сахарный диабет. Гипогонадизм, гиперпролактинемия, гипер- и гипотиреоз, болезнь и синдром Кушинга, болезнь Аддисона (эти болезни обычно сопровождаются снижением полового влечения)
Сердечно-сосудистые болезни
Атеросклероз, артериальная гипертензия
Другие соматические болезни
Почечная недостаточность, болезни печени, хронические обструктивные болезни легких
Урогенитальная патология
Простатэктомия, заболевания, травмы (в том числе и оперативные) мужских половых органов
Вредные привычки
Курение, употребление наркотиков, алкоголя
Побочное действие лекарств
Некоторые нейро-психотропные, гиполипидемические, антигипертензивные, мочегонные лекарства
Таблица 2.
Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭД и тактика врача
Оценка риска
Характеристика состояния сердечно-сосудистой системы
Врачебная тактика
Риск низкий
Симптомов болезней нет, имеется менее трех факторов риска ИБС (за исключением возраста и пола) Корректированная артериальная гипертензия Стабильная легкая стенокардия Реваскуляризированное сердце Легкий клапанный порок СН (1-й функциональный класс)
Обычное лечение Возможности лечения обсудить с пациентом и (если возможно) с его партнершей
Риск промежуточный
Более трех факторов риска ИБС (за исключением возраста и пола) Стабильная умеренная стенокардия СИМ или острый коронарный синдром (менее 6 нед назад) СН (2-й функциональный класс) Неизвестного происхождения шум над сердцем
Специальное обследование (например, велоэргометрия при стенокардии или эхокардиография, если есть шум) Риск должен быть оценен как низкий или высокий
Риск высокий
Нестабильная или рефрактерная стенокардия Нескорректированная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 мм рт. ст.) СН (3-4-й функциональный класс) СИМ или острый коронарный синдром (менее 2 нед назад) Угрожающие жизни аритмии Кардиомиопатия (например, гипертрофическая, обструктивная) Умеренные/тяжелые пороки сердца
Обследование и лечение у кардиолога Отложить лечение эректильной дисфункции вплоть до стабилизации состояния или окончания обследования
Ингибиторы ФДЭ5 - новые средства фармакологической коррекции ЭД
Препараты этого класса обладают единым механизмом действия. Они селективно блокируют разрушение циклической ГМФ фосфодиэстеразой пятого типа за счет подавления активности этого фермента и ликвидируют дефицит оксида азота, необходимого для возникновения и поддержания достаточной эрекции. Химическая структура, фармакологическая активность, селективность, фармакокинетические характеристики этих имеющихся препаратов различаются.
Ингибиторы ФДЭ5 появились в распоряжении врачей в 1998 г. и вначале были представлены силденафилом, вслед за этим появился тадалафил. Новейший представитель этого класса препаратов - варденафил.
Варденафил* отличается от предшественников значительно большей относительной активностью. В целом эффективность этого препарата, обычно принимаемого в дозе 10 мг, достигает 90%, а у больных с наиболее тяжелыми формами ЭД, в частности сахарным диабетом, она приближается к 70%. Варденафил отличается также более высокой селективностью в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ других типов. Последнее свойство обеспечивает минимальную вероятность побочных эффектов (головная боль, приливы, насморк, легкие зрительные расстройства).
Кроме того, действие этого препарата развивается значительно быстрее, чем у предшественников варденафила (уже через 10 мин после приема таблетки) и длится до 12ч. Наконец, в отличие от других ингибиторов ФДЭ^, на эффективность варденафила не влияет прием пищи и алкоголя. Все это обеспечивает больным максимальное удобство применения этого препарата.
Половая активность при сердечно-сосудистой патологии
Половой акт означает существенную нагрузку для организма мужчины, прежде всего для системы кровообращения. На пике обычной сексуальной активности (который обычно продолжается несколько минут) у здоровых мужчин частота ритма сердца учащается до 120-130 в 1 мин, систолическое артериальное давление повышается до 150—180 мм рт. ст.. Если исходно эти параметры кровообращения нарушены, то и их динамика, и пиковые величины могут быть преувеличенными. Хорошо известно, например, что большинство больных гипертонической болезнью реагируют на физические нагрузки бурным приростом артериального давления. Вместе с тем, в отдельных случаях возможно отсутствие адекватного прироста частоты ритма сердца или артериального давления.
В любом случае речь идет о возрастании работы сердца и гемодинамической нагрузки на сосуды. Увеличение сократительной активности сердца должно быть обеспечено резервом сократительной активности и приростом коронарного кровотока. Очевидно, что это невозможно при наличии выраженной коронарной и сердечной недостаточности. В этих случаях возникает ишемия миокарда (немая ишемия, стенокардия или даже инфаркт), декомпенсация сердечной недостаточности (сердечная астма), увеличивается вероятность аритмий (в том числе злокачественных). Кроме того, следует учитывать потенциальную опасность транзиторной артериальной гипертензии для церебрального кровообращения (ишемия мозга).
Установлено, что относительный риск развития инфаркта миокарда во время полового акта и в последующие 2 ч в 2,5 раза выше, а у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда, почти в 3 раза выше, чем во время иной активности. Расчеты этих исследователей показывают, что у 50-летнего мужчины -практически здорового (без явной ишемической болезни сердца) вероятность развития инфаркта миокарда составляет 1% на протяжении года или 1 шанс из миллиона на протяжении часа во время и вскоре после сексуальной активности. Если частота выполняемых таким пациентом половых актов составляет 1 раз в неделю, то риск развития инфаркта миокарда во время и вскоре после них увеличивается всего до 1,01% за год (2—3 шанса из 1 млн на протяжении часа). И абсолютная величина риска, и его абсолютный прирост в этом случае представляются не столь впечатляющими. Однако у мужчины того же возраста, столь же активного в сексуальном отношении, но уже перенесшего инфаркт миокарда, исходная величина риска развития повторного инфаркта миокарда составляет примерно 10% за год. Во время и вскоре после половой активности риск возрастает до 10,1% (то есть, он увеличивается с 10 до 20-30 шансов на миллион в час).
Безопасность лекарственной коррекции ЭД у больных с сердечно-сосудистой патологией
Эректильная дисфункция ограничивает сексуальную активность мужчин. Вместе с этим уменьшается и риск связанных с нею сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря внедрению ингибиторов ФДЭ5 значительно расширились возможности фармакологической коррекции ЭД, в том числе и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Актуальность проблемы предотвращения осложнений вновь возросла, хотя сами ингибиторы ФДЭс в целом не ухудшают, а скорее улучшают состояние кровообращения. В частности, прием Левитры в обычной дозе незначительно влияет на частоту ритма сердца и артериальное давление в покое и при нагрузке. Действие этого препарата не ухудшает переносимость нагрузок. Более того, замедляется развитие ишемии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) при уровне нагрузок, соответствующем половому акту.
Огромный международный опыт применения ингибиторов ФДЭ5 свидетельствует об их безопасности при условии соблюдения определенных правил. Они были сформулированы еще к 2000 г. в виде специальных рекомендаций (Princeton Consensus Panel). В соответствии с ними у каждого пациента, которому предстоит назначить ФДЭ5, прежде всего требуется оценить риск, связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями (это рутинная для практики интернистов задача). Только после этого, в зависимости от степени риска, может быть либо рекомендовано возобновить сексуальную активность, применив для устранения эректильной дисфункции лекарственный препарат - ингибитор ФДЭ5 (если риск низкий) или временно (вплоть до существенного снижения риска за счет лечения) отказаться от этого (если риск высокий). Рекомендации не допускают компромисса в отношении пациентов с промежуточным риском сердечно-сосудистых осложнений. Они должны пройти углубленное обследование, на основании полученных результатов больные должны быть отнесены на данном этапе все же к одной из двух предыдущих категорий риска (табл. 2).
Кроме этого, следует помнить об опасности взаимодействия ФДЭ-5 с некоторыми лекарствам, в том числе часто назначаемыми терапевтами, кардиологами, урологами. Эта предосторожность, прежде всего, относится к нитратам и к донаторам NO (молсидомин, нитропропруссид натрия) - их нельзя принять вместе с ФДЭ5. Альфа-адреноблокаторы могут использоваться в сочетании с ними лишь с особой осторожностью.
Заключение
Многие аспекты современного понимания проблемы эректильной дисфункции относятся к компетенции кардиологов. Этиология данного, весьма распространенного болезненного явления в большинстве случаев связана с факторами риска и самими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важнейшим патогенетическим механизмом — посредником эректильной дисфункции является нарушение продукции оксида азота эндотелием сосудов и окончаниями нервов, снабжающих пещеристые тела. Эректильная дисфункция может быть скорректирована с помощью лекарственных средств (ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа). Восстановление половой активности безопасно даже у пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы, если при этом соблюдены определенные правила.
Кардиологические аспекты проблемы
В.Н. Хирманов
Кафедра госпитальной терапии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
Заболевание, проявляющееся отсутствием достаточной эрекции, препятствующим половой активности мужчин, принято называть эректильной дисфункцией (ЭД). Этот научный термин вытеснил устаревший — «импотенция», неточный и уничижительный. Быстро изменяется и само содержание проблемы ЭД.
Значительный прогресс в базисных представлениях о механизме эрекции, об эпидемиологии и причинах ЭД, а также появление эффективных фармакологических средств ее коррекции привели к уточнению места этой проблемы среди медицинских специальностей. Становится очевидным, что важная роль в обследовании и лечении больных ЭД должна принадлежать интернистам и особенно кардиологам.
Значение проблемы
Медицинское значение болезней принято оценивать по их влиянию на продолжительность и качество жизни индивидуумов. Серьезное расстройство качества жизни больных ЭД не вызывает сомнений. Приведем классическое описание отвратительного субъективного состояния мужчины, страдающего ЭД: «Он теряет чувство самоуважения, свойственную ему энергичность, всю радость от проявлений творческой активности. У него возникает горькое убеждение: он - не мужчина» (WStekel, 1927).
Сложнее дать прямой ответ на вопрос о влиянии ЭД на продолжительность жизни. Точных данных на этот счет нет. Вместе с тем, результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти. Кроме того, этиология ЭД связана с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. ЭД, как правило, является локальным проявлением распространенной сосудистой патологии (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, сахарного диабета). Прогноз больного с эректильной дисфункцией, сцепленной с подобными факторами риска и болезненными состояниями, несомненно, следует считать тревожным.
Наконец, если учесть широкую распространенность ЭД среди мужчин, в том числе и относительно молодых, а также прогнозируемый ее рост в будущем, то становится очевидным и ее важное и возрастающее социальное значение.
Распространенность ЭД в популяции
Впервые эпидемиологические сведения о частой встречаемости ЭД в популяции стали известны в 1994 г. после опубликования результатов исследования Massachusetts Male Aging Study (MMAS). Было установлено, что среди мужчин 40—70 лет вероятность ЭД, выраженной в той или иной степени, составляет 52%, причем, примерно в 10% случаев — дисфункция тяжелая. Эти данные были уточнены в ряде популяционных исследований, выполненных в дальнейшем в странах Северной и Южной Америки, Европы и Азии. Распространенность ЭД у взрослых мужчин варьирует от 15 до 50% и более. В повторном исследовании популяции Массачусетса к 2000 г. этот показатель составил 44%. Не вызывает сомнений, что и в нашей стране миллионы мужчин страдают эректильной дисфункцией.
Физиологический механизм эрекции
Эрекции предшествует психогенное или рефлексогенное возбуждение. Оно передается из головного мозга по проводящим путям в спинной мозг и далее к окончаниям пещеристых нервов в стенках ветвей одноименных артерий и в трабекулах пещеристых тел полового члена. Часть окончаний пещеристых нервов не являются ни адренергическими, ни холинергическими, а медиатором в них служит оксид азота (NO).
Высвободившийся нейромедиатор NO проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу приводя к усиленному образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В итоге вызванного таким образом каскада биохимических преобразований изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов. Внутри гладкомышечных клеток возрастает концентрация калия и снижается концентрация кальция. Гладкомышечные клетки расслабляются.
Релаксация гладкой мускулатуры стенок пещеристых артерий означает расширение их внутреннего просвета, что способствует увеличению притока крови. Расслабление же гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел приводит к увеличению их объема, а также к компрессии ими подоболочечных дренирующих вен, т. е. к затруднению оттока крови из самих пещеристых тел. Таким образом, половой член заполняется кровью и увеличивается в объеме. Это означает начало эрекции.
Нарастание и поддержание эрекции связано с включением дополнительного резерва. Увеличение кровотока в половом члене сопровождается раскрытием просвета исходно спавшихся артерий. Растяжение потоком крови их эндотелиоцитов, а также эндотелиальных клеток, выстилающих трабекулы пещеристых тел (напряжение сдвига), приводит к усиленному выделению из этих клеток оксида азота. В данном случае NO выступает в качестве локального гормона. Его паракринным эффектом, возникающим посредством описанных уже молекулярных механизмов (то есть, с участием цГМФ), является дополнительная релаксация гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел, а также самих артерий. Этим обеспечивается достижение максимальной эрекции.
Множество биологически активных субстанций — медиаторов и модуляторов, регулируют процесс эрекции на центральном и периферическом уровнях. И все же ключевая роль в возникновении, нарастании и поддержании эрекции принадлежит усиленной выработке оксида азота.
Важно отметить и участие холин- и адренергических компонентов автономной нервной системы в регуляции эректильной функции, скоординированное с NO-ергическим механизмом. Стимуляция окончаний М2,3-холинергических нервов, а также атипичных (бетта) адренорецепторов или блокада альфа2-адренорецепторов, вызванных модуляцией тонуса в ЦНС или локальными механизмами, способствуют за счет увеличения продукции цГМФ расслаблению гладких мышц кавернозной ткани. С этой точки зрения объяснимы локальные побочные эффекты некоторых нейротропных лекарств.
Установлен и молекулярный механизм подавления эрекции. Он связан с энзиматическим расщеплением циклического ГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ). Этот фермент имеет множество разновидностей, специфичных для тканей и органов. В ткани пещеристых тел представлен главным образом пятый тип ФДЭ (ФДЭ=;). Именно это звено регуляции стало в последнее время объектом успешных фармакологических вмешательств с целью коррекции ЭД.
Причины и общие механизмы развития ЭД
Эректильная дисфункция может быть самостоятельным (первичным) заболеванием или носить симптоматический характер, т. е., является проявлением разнообразных, в основном, довольно редких болезней - психических, неврологических, эндокринных, соматических, а также болезней или травм гениталий или оказывается побочным действием ряда лекарств (табл. 1).
Распознавание причины ЭД является непростой дифференциально-диагностической проблемой, надежное решение которой требует широкой эрудиции, а иногда и участия врачей нескольких специальностей. Для дифференциальной диагностики важно знать симптомы и способы диагностики разнообразных состояний, а также - их вероятность.
Прежде считали, что в большинстве случаев импотенция имеет психогенную природу. Однако уже в 1993 г. эксперты Национального института Здоровья США пришли к заключению, что в абсолютном большинстве случаев (примерно в 75%) в основе ЭД лежат поражения сосудов. В эпидемиологических исследованиях, выполненных в последнее время, было уточнено, что заболеваемость ЭД в популяции, особенно у немолодых мужчин, в преобладающем большинстве случаев связана с множеством факторов риска, часто сочетающихся и взаимосвязанных. Таковыми являются: возраст (главным образом старше 60 лет), сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, психическая депрессия.
Совершенно ясно, что каждый из них (включая депрессию) одновременно является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Поэтому не удивительно, что наличие сердечно-сосудистого заболевания само является важным фактором риска развития ЭД. В самом деле, в крупном многоцентровом эпидемиологическом исследовании Men Health Study было установлено, что при наличии сердечно-сосудистого заболевания вероятность эректильной дисфункции выше почти в 3 раза и, кроме того, значительно преобладают умеренные и тяжелые формы ЭД. Существуют и доказательства обратной зависимости, что позволяет рассматривать явную ЭД как вероятный предвестник сосудистого поражения сердца, обструктивного поражения коронарных и периферических артерий, сахарного диабета и, вероятно, артериальной гипертензии.
Почему многочисленные и разнородные факторы риска способствуют развитию болезней сердечно-сосудистой системы, с одной стороны, и эректильной дисфункции, с другой стороны? Рациональным объяснением этому является существование зависимых от факторов риска общих патогенетических механизмов. Расстройство функций автономной нервной системы, метаболический синдром, дисфункция эндотелия вызывают нарушения регуляции сосудистого тонуса, а затем и структуры сосудов (сердца, мозга, пениса и тд.). Важнейшее и универсальное значение в генезе и сердечно-сосудистых заболеваний, и эректильной дисфункции в последнее время придается феномену дисфункции эндотелия. Это выражается в утрате им регуляторных свойств, прежде всего способности модулировать тонус прилегающей гладкой мускулатуры из-за снижения локальной продукции оксида азота. К происхождению этого феномена причастно большинство рассмотренных факторов риска.
ЭД и возраст
Следует специально подчеркнуть, что возраст существенно влияет на вероятность ЭД. Так, в исследовании MMAS было установлено, что если у 50-летних мужчин вероятность тяжелой ЭД составляет 5%, то к 70 годам этот показатель достигает 15%.
Если исключить влияния особенностей образа жизни, социально-демографических и медицинских факторов, то значение возраста выражается в увеличении вероятности ЭД в среднем на 1,1% за каждый прожитый год. Однако если в возрастном диапазоне от 50 до 55 лет этот коэффициент составляет лишь 0,6%, то между 60 и 70 годами жизни он вырастает в 3 раза.
ЭД как побочное действие лекарств
Следуя основной заповеди врача: «Non nocere!», необходимо учитывать вероятность (впрочем, не слишком значительную) возникновения или усиления ЭД при использовании многих лекарственных средств, в том числе широко и небезрезультатно использующиеся в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Прежде всего это тиазидные и другие мочегонные лекарства, бетта-адреноблокаторы, действующие на уровне ЦНС гипотензивные средства (клонидин), а также гиполипидемические средства (статины и фибраты), холиноли-тические, некоторые психотропные лекарства, вероятно, и ингибиторы АПФ; наоборот, благоприятны в этом отношении а-адреноблокаторы, возможно, и антагонисты ангиотензиновых рецепторов II типа; нейтральны антагонисты медленных кальциевых каналов. Очевидно, что с учетом этих фактов, лечащие врачи должны стремиться избегать неоправданного назначения соответствующих лекарств, аккуратно выбирать их дозы.
Вместе с тем существует опасность индуцировать тревогу больных по этому поводу. В специальном исследовании было доказано, что само информирование (предостережение) пациентов о возможности ЭД при применении лекарства (в данном случае бетта-адреноблокатора) часто вызывает тревожность и вторичную (психогенную) ЭД. Так что выяснять возможные нежелательные эффекты необходимо, но обдуманно и крайне деликатно. Впрочем, лекарства могут не только провоцировать, но и предотвращать эректильную дисфункцию.
Таблица 1.
Причины эректильной дисфункции
Причины
Примеры
Старение
Инволюция и связанные с возрастом болезни
Психические нарушения
Депрессии, тревожные и фобические состояния, последствия психического и социального стресса
Неврологические расстройства
Поражения головного и спинного мозга, периферические нейропатии, повреждения срамного нерва
Эндокринные заболевания
Сахарный диабет. Гипогонадизм, гиперпролактинемия, гипер- и гипотиреоз, болезнь и синдром Кушинга, болезнь Аддисона (эти болезни обычно сопровождаются снижением полового влечения)
Сердечно-сосудистые болезни
Атеросклероз, артериальная гипертензия
Другие соматические болезни
Почечная недостаточность, болезни печени, хронические обструктивные болезни легких
Урогенитальная патология
Простатэктомия, заболевания, травмы (в том числе и оперативные) мужских половых органов
Вредные привычки
Курение, употребление наркотиков, алкоголя
Побочное действие лекарств
Некоторые нейро-психотропные, гиполипидемические, антигипертензивные, мочегонные лекарства
Таблица 2.
Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭД и тактика врача
Оценка риска
Характеристика состояния сердечно-сосудистой системы
Врачебная тактика
Риск низкий
Симптомов болезней нет, имеется менее трех факторов риска ИБС (за исключением возраста и пола) Корректированная артериальная гипертензия Стабильная легкая стенокардия Реваскуляризированное сердце Легкий клапанный порок СН (1-й функциональный класс)
Обычное лечение Возможности лечения обсудить с пациентом и (если возможно) с его партнершей
Риск промежуточный
Более трех факторов риска ИБС (за исключением возраста и пола) Стабильная умеренная стенокардия СИМ или острый коронарный синдром (менее 6 нед назад) СН (2-й функциональный класс) Неизвестного происхождения шум над сердцем
Специальное обследование (например, велоэргометрия при стенокардии или эхокардиография, если есть шум) Риск должен быть оценен как низкий или высокий
Риск высокий
Нестабильная или рефрактерная стенокардия Нескорректированная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 мм рт. ст.) СН (3-4-й функциональный класс) СИМ или острый коронарный синдром (менее 2 нед назад) Угрожающие жизни аритмии Кардиомиопатия (например, гипертрофическая, обструктивная) Умеренные/тяжелые пороки сердца
Обследование и лечение у кардиолога Отложить лечение эректильной дисфункции вплоть до стабилизации состояния или окончания обследования
Ингибиторы ФДЭ5 - новые средства фармакологической коррекции ЭД
Препараты этого класса обладают единым механизмом действия. Они селективно блокируют разрушение циклической ГМФ фосфодиэстеразой пятого типа за счет подавления активности этого фермента и ликвидируют дефицит оксида азота, необходимого для возникновения и поддержания достаточной эрекции. Химическая структура, фармакологическая активность, селективность, фармакокинетические характеристики этих имеющихся препаратов различаются.
Ингибиторы ФДЭ5 появились в распоряжении врачей в 1998 г. и вначале были представлены силденафилом, вслед за этим появился тадалафил. Новейший представитель этого класса препаратов - варденафил.
Варденафил* отличается от предшественников значительно большей относительной активностью. В целом эффективность этого препарата, обычно принимаемого в дозе 10 мг, достигает 90%, а у больных с наиболее тяжелыми формами ЭД, в частности сахарным диабетом, она приближается к 70%. Варденафил отличается также более высокой селективностью в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ других типов. Последнее свойство обеспечивает минимальную вероятность побочных эффектов (головная боль, приливы, насморк, легкие зрительные расстройства).
Кроме того, действие этого препарата развивается значительно быстрее, чем у предшественников варденафила (уже через 10 мин после приема таблетки) и длится до 12ч. Наконец, в отличие от других ингибиторов ФДЭ^, на эффективность варденафила не влияет прием пищи и алкоголя. Все это обеспечивает больным максимальное удобство применения этого препарата.
Половая активность при сердечно-сосудистой патологии
Половой акт означает существенную нагрузку для организма мужчины, прежде всего для системы кровообращения. На пике обычной сексуальной активности (который обычно продолжается несколько минут) у здоровых мужчин частота ритма сердца учащается до 120-130 в 1 мин, систолическое артериальное давление повышается до 150—180 мм рт. ст.. Если исходно эти параметры кровообращения нарушены, то и их динамика, и пиковые величины могут быть преувеличенными. Хорошо известно, например, что большинство больных гипертонической болезнью реагируют на физические нагрузки бурным приростом артериального давления. Вместе с тем, в отдельных случаях возможно отсутствие адекватного прироста частоты ритма сердца или артериального давления.
В любом случае речь идет о возрастании работы сердца и гемодинамической нагрузки на сосуды. Увеличение сократительной активности сердца должно быть обеспечено резервом сократительной активности и приростом коронарного кровотока. Очевидно, что это невозможно при наличии выраженной коронарной и сердечной недостаточности. В этих случаях возникает ишемия миокарда (немая ишемия, стенокардия или даже инфаркт), декомпенсация сердечной недостаточности (сердечная астма), увеличивается вероятность аритмий (в том числе злокачественных). Кроме того, следует учитывать потенциальную опасность транзиторной артериальной гипертензии для церебрального кровообращения (ишемия мозга).
Установлено, что относительный риск развития инфаркта миокарда во время полового акта и в последующие 2 ч в 2,5 раза выше, а у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда, почти в 3 раза выше, чем во время иной активности. Расчеты этих исследователей показывают, что у 50-летнего мужчины -практически здорового (без явной ишемической болезни сердца) вероятность развития инфаркта миокарда составляет 1% на протяжении года или 1 шанс из миллиона на протяжении часа во время и вскоре после сексуальной активности. Если частота выполняемых таким пациентом половых актов составляет 1 раз в неделю, то риск развития инфаркта миокарда во время и вскоре после них увеличивается всего до 1,01% за год (2—3 шанса из 1 млн на протяжении часа). И абсолютная величина риска, и его абсолютный прирост в этом случае представляются не столь впечатляющими. Однако у мужчины того же возраста, столь же активного в сексуальном отношении, но уже перенесшего инфаркт миокарда, исходная величина риска развития повторного инфаркта миокарда составляет примерно 10% за год. Во время и вскоре после половой активности риск возрастает до 10,1% (то есть, он увеличивается с 10 до 20-30 шансов на миллион в час).
Безопасность лекарственной коррекции ЭД у больных с сердечно-сосудистой патологией
Эректильная дисфункция ограничивает сексуальную активность мужчин. Вместе с этим уменьшается и риск связанных с нею сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря внедрению ингибиторов ФДЭ5 значительно расширились возможности фармакологической коррекции ЭД, в том числе и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Актуальность проблемы предотвращения осложнений вновь возросла, хотя сами ингибиторы ФДЭс в целом не ухудшают, а скорее улучшают состояние кровообращения. В частности, прием Левитры в обычной дозе незначительно влияет на частоту ритма сердца и артериальное давление в покое и при нагрузке. Действие этого препарата не ухудшает переносимость нагрузок. Более того, замедляется развитие ишемии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) при уровне нагрузок, соответствующем половому акту.
Огромный международный опыт применения ингибиторов ФДЭ5 свидетельствует об их безопасности при условии соблюдения определенных правил. Они были сформулированы еще к 2000 г. в виде специальных рекомендаций (Princeton Consensus Panel). В соответствии с ними у каждого пациента, которому предстоит назначить ФДЭ5, прежде всего требуется оценить риск, связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями (это рутинная для практики интернистов задача). Только после этого, в зависимости от степени риска, может быть либо рекомендовано возобновить сексуальную активность, применив для устранения эректильной дисфункции лекарственный препарат - ингибитор ФДЭ5 (если риск низкий) или временно (вплоть до существенного снижения риска за счет лечения) отказаться от этого (если риск высокий). Рекомендации не допускают компромисса в отношении пациентов с промежуточным риском сердечно-сосудистых осложнений. Они должны пройти углубленное обследование, на основании полученных результатов больные должны быть отнесены на данном этапе все же к одной из двух предыдущих категорий риска (табл. 2).
Кроме этого, следует помнить об опасности взаимодействия ФДЭ-5 с некоторыми лекарствам, в том числе часто назначаемыми терапевтами, кардиологами, урологами. Эта предосторожность, прежде всего, относится к нитратам и к донаторам NO (молсидомин, нитропропруссид натрия) - их нельзя принять вместе с ФДЭ5. Альфа-адреноблокаторы могут использоваться в сочетании с ними лишь с особой осторожностью.
Заключение
Многие аспекты современного понимания проблемы эректильной дисфункции относятся к компетенции кардиологов. Этиология данного, весьма распространенного болезненного явления в большинстве случаев связана с факторами риска и самими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важнейшим патогенетическим механизмом — посредником эректильной дисфункции является нарушение продукции оксида азота эндотелием сосудов и окончаниями нервов, снабжающих пещеристые тела. Эректильная дисфункция может быть скорректирована с помощью лекарственных средств (ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа). Восстановление половой активности безопасно даже у пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы, если при этом соблюдены определенные правила.
Elnur Azadxanov,
12-09-2008 21:13
(ссылка)
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
Системные васкулитыСистемные васкулиты – группы заболеваний, в основе которых лежитгенерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологическийпроцесс различных органов и тканей. При СВ имеется воспалительноепоражение всех слоев сосудистой стенки, часто некротизирующего характера сразвитием окклюзии сосуда, нарушением микроциркуляции и последующей мшемиейорганов и тканей (вплоть до развития инфарктов и некрозов). Васкулиты развиваются на фоне иммунопатологических процессов(гиперчувствительности немедленного и замедленного типа). Различаютпервичные и вторичные СВ. Несмотря на то, что по клиническим проявлениям СВ могут значительноотличаться друг от друга, имеется ряд общих черт, присущих всей группезаболеваний: 1. неясность этиологии 2. общность патогенеза – нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемой выработкой аутоантител, образованием иммунных комплексов, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. 3. Хроническое течение с периодами обострений и ремиссий 4. Обострения возникают под влиянием неспецифических факторов (инсоляция, переохдаждение, неспецифическая инфекция, вакцинация) 5. Многосистемность поражения (суставы, кожа, внутренние органы) 6. Лечебный эффект иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, цитостатики).
Номенклатура системных васкулитов (Arthritis Rheum, 1994; 37: 187-192): 1. Васкулиты крупных сосудов 1 Гигантоклеточный артериит 2 Артериит 3 Такаясу 2. Васкулиты с поражением сосудов среднего калибра 1 Узелковый полиартериит 2 Болезнь Кавасаки 3. Васкулиты с поражением сосудов мелкого калибра 1 Гранулематоз Вегенера 2 Микроскопический полиангиит 3 Синдром Чардж-Стросса 4 Пурпура Шенлейна-Геноха 5 Эссенциальный криоглобулинемический васкулит
Геморрагические Васкулиты (ГВ) (Болезнь Шенлейна-Геноха) ГВ системное воспалительное заболевание преимущественно капилляров, артериол и венул кожи, суставов, брюшной полости и почек. ГВ заболевание нередкое, пик ежегодной заболеваемости отмечается весной, заболевают чаще мужчины и мальчики.
Этиология, патогенез, морфология. Характеризуется системным поражением мелких сосудов в коже, суставах, ЖКТ и почках, сопровождающимися кровоизлияниями в кожу, подслизистую и субсерозные области с изъязвлениями кишечника и угрозой прободения. Этиология неясна. Заболевание провоцируют различные факторы: перенесенные респираторные заболевания, стрептококковые инфекции, пищевая и лекарственная аллергия, вакцинация, охлаждение, укусы насекомых. Причиной васкулита является отложение иммунных комплексов, содержащих IgA, в стенке сосуда, это приводит к воспалительным изменеиям и последующему повышению проницаемлсти сосудов, что и обусловливает появление геморрагического синдрома.
Клиническая картина. Болезнь развивается остро, в виде триады: геморрагические высыпания на коже (пурпура), артралгии и/или артрит преимущественно крупных суставов и абдоминальный синдром. Кожные высыпания располагаются на разгибательных поверхностях конечностей, чаще на ногах. Заканчивается гиперпигментацией, сохраняющейся достаточно длительное время. Поражаются суставы, расположенные вблизи развития пурпуры. Характерны летучесть и симметричность поражения. Абдоминальный синдром характеризуется внезапно развивающейся болью по типу кишечной колики. Боль обычно локализуется вокруг пупка. Характерны бледность, осунувшееся лицо, запавшие глаза, заостренные черты лица, сухой язык. Больные обычно лежат на боку, скорчившись, прижав ноги к животу, либо мечутся в постели. Могут наблюдаться кровавая рвота, жидкий стул нередко с прожилками крови. Часто наблюдается гематурический гломерулонефрит. По течению выделяют острый и рецидивирующий хронический ГВ. Первый характеризуется внезапным началом после инфекции, протекает бурно с многосимптомной клиникой, часто осложняется гломерулонефритом. При хроническом же течении обычно рецидивирует кожно-суставной синдром.
Лечение. В острый период болезни показаны постельный режим, диета с исключением раздражающих веществ. Лечение преимущественно симптоматическое – противовоспалительное, назначают анальгетики, антигистаминные препараты в общепринятых дозах. При абдоминальном синдроме показан преднизолон 150- 300 мг/сут в/в капельно. При зроническом течении рекомендованиы аминохинолиновые препараты, большие дозы аскорбиновой кислоты. .
ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ ТРОМБАНГИТ или болезнь Винивартера-БюргераОблитерирующий тромбангиит является системным воспалительным заболеванием,при котором поражаются артерии и вены среднего калибра, главным образом,конечностей.
Этиология, патогенез. Точная причина заболевания неизвестна, серьезнымфактором риска является длительное и интенсивное курение. По-видимому,большое значение имеют генетические факторы.В патогенезе заболевания основную роль играют иммунные нарушения, тонкийгенез которых еще не расшифрован; а также микроциркуляторные иреологические расстройства.Для болезни Бюргера характерны сегментарные и симметричные поражениясосудов. При этом на протяжении пораженных сегментов наблюдаются разныестадии воспалительного процесса - полиморфно-клеточная инфильтрация стенкисосудов, образование тромбов, фиброз сосуда.
Клиника.При поражении сосудов нижних конечностей в клинике доминируетсиндром перемежающейся хромоты и рецидивирующие тромбофлебиты. У больных споражением сосудов верхних конечностей развивается и постепеннопрогрессирует синдром Рейно. У некоторых больных поражаются церебральные икоронарные сосуды, в этих случаях у больных набюдаются стенокардия,дисциркуляторная энцефалопатия.
Данные лабораторных и инструментальных методов.Общепринятые методынарушений иммунологического статуса при болезни Бюргера чаще всего неизменены.Верифицировать диагноз с большой степенью вероятности можно с помощьюангиографии. При контрастировании сосудов конечностей выявляютсясимметричные сегментарные стенозы. Эти ангиографическая картинаоблитерирующего тромбангиита отличается от атеросклеротического поражениясосудов, где изменения асимметричны и сосуд поражается на всем протяжении.
Лечение.Лечение проводится ангиопротекторными средствами длительноповторными курсами. Назначаются никотиновая кислота, компламин, продектин,андекалин. При системных проявлениях показаны гепарин, аспирин.При резко выраженных проявлениях артериальной недостаточности проводитсяхирургическая реконстркутивная терапия.
Узелковый Периартериит (УП)
Узелковый периартериит - системный некротизирующий васкулит с сегментарнымпоражением артерий мелкого и среднего калибра. Поражаются артерии мышечноготипа в области их разветвления или бифуркации. Одновременно поражаетсяэндотелий сосудов, внутренней эластичной мембраны и периваскулярной ткани.Пораженные артерии четкообразно утолщены. Сосуды облитерируются, чтоприводит к ишемии и инфарктам в различных органах.Болеют УП преимущественно мужчины.
Этиология, патогенез.Этиология УП точно не установлена. Обсуждается вопросо роли бактериальных и вирусных агентов. Особенно убедительны данные впользу этиологической роли вируса гепатита В. В сыворотке крови больных УПчасто обнаруживается HBs-антиген и антитела к нему, а также ЦИК, содержащиеэтот антиген. Роль провоцирующих факторов играют ОРЗ, лекарственнаянепереносимость, введение вакцин и лечебных сывороток.По патогенезу УП относят к иммунокомплексным заболеваниям с активациейкомплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления.Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома.
Дифференцирующие признаки . Заболевание развивается чаще у мужчин. . Боли в мышцах. . Длительная немотивированная лихорадка. . Немотивированное снижение массы тела. . Полиневриты, инсульты, судорожные припадки, нарушения психики. . Абдоминальные кризы - внезапно возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота. . Пневмонит, на его фоне появляются астматические приступы. . При исследовании крови наблюдается умеренная анемия, лейкоцитоз, нейтрофилез, в ряде случаев эозинофилия, ускорение СОЭ. . Практически всегда имеются изменения мочи - протеинурия, гематурия, цилиндрурия. . Решающие методы исследования - ангиография и биопсия кожи, мышц, почек. На ангиограммах выявляются аневризмы сосудов почек, печени и других внутренних органов, характерно поражение артерий мелкого и среднего калибра. В биоптатах мышц и кожи - признаки васкулита. Лечение.В настоящее время наиболее эффективными лекарственными средствамидля лечения УП считаются глюкокортикоиды и иммунодепрессанты. Начальныедозы глюкокортикоидов 60-100 мг в сутки, при достижении положительногоэффекта довольно быстро следует переходить на более низкие и поддерживающиедозы. Применение глюкокортикоидов часто лимитируется такими признаками каквысокая гипертензия и почечная недостаточность. В этой связи длядлительного, многолетнего лечения более показаны цитостатические средства -циклофосфан, азатиоприн. Они назначаются вначале по 150-200 мг/сутки, затемпо 50-100 мг. Сочетанное применение цитостатиков и глюкортикоидов позволяетприменять меньшие дозы тех и других и признается более эффективным. Изметодов активной терапии в настоящее время все более широко применяетсяплазмаферез с целью элиминации ЦИК.В комплексной терапии УП применяются также антикоагулянты (гепарин),антиагреганты (курантил, аспирин). Для лечения гипертензии и почечныхпоражений применяются ингибиторы превращающего фермента (каптоприл,эналаприл) и антагонисты кальция (нифедипин).
Гранулематоз Вегенера
Гранулематоз Вегенера - системный гранулематозно-некротический васкулит,при котором вначале поражаются верхние дыхательные пути и легкие, а затемпочки.
Этиология, патогенез. Этиология болезни точно не установлена, в качествепусковых механизмов описываются носоглоточная инфекция, прием антибиотиковв течение длительного времени. Обсуждается роль вирусной инфекции.В патогенезе заболевания основу составляют иммунные нарушения. Отмечаетсягиперреактивность гуморального иммунитета. Повышается содержаниесывороточных и секреторных IgA, обнаруживаются циркулирующие ификсированные иммунные комплексы.Патоморфологически в сосудах различного калибра или рядом с нимиобнаруживаются характерные гранулемы с большим количеством гигантскихклеток. Чаще всего они обнаруживаются в верхних дыхательных путях и легких.В почках также могут быть гранулемы, но чаще развивается диффузныйгломерулонефрит.
Клиника. Наиболее характерным проявлением является поражение верхнихдыхательных путей. Появляются боли в околоносовых пазухах, гнойные,кровянистые выделения из носа, изъязвления слизистой носа. Нередкоразвивается перфорация носовой перегородки и в связи с этим седловиднаядеформация носа.Почти всегда поражаются легкие. Отмечается кашель, кровохарканье, одышка иболи в грудной клетки, объективно признаки уплотнения легочной ткани.Довольно быстро можно выявить поражение почек, сначала только с помощьюлабораторных данных - гематурия, протеинурия, цилиндрурия. Довольно быстроразвивается картина почечной недостаточности.Могут быть также поражения кожи, глаз, сердца.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. При исследовании кровиотмечается лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Положительные острофазовые реакции.Повышается содержание IgG, IgA, часто обнаруживаются ревматоидные факторы,ЦИК.В анализах мочи постоянно обнаруживаются протеинурия и гематурия. Припрогрессировании почечной патологии быстро нарастает олигурия, азотемия.При рентгенологическом исследовании придаточных пазух выявляется ихзатемнение. Очень часто, иногда даже без клинических проявлений,обнаруживаются изменения при рентгенологическом исследовании легких.Определяются множественные, двусторонние инфильтраты, нередко с признакамираспада.Решающее значение для диагностики васкулита имеет гистологическоеисследование биоптатов слизистой верхних дыхательных путей, легких, почек.Обнаруживаются гигантоклеточные гранулемы, признаки воспаления и некроза.
Лечение. Основным препаратом для лечения гранулематоза Вегенера являетсяциклофосфан. Вначале его назначают в течение 2-7 дней в зависимости оттяжести процесса в/в в дозе 5-10мг/кг, далее в течение 2-3 недель внутрь по1-2 мг/кг, затем в поддерживающих дозах 25-50 мг в день до 1 года. Приплохой переносимости препарата можно применить азатиоприн.На начальных этапах лечения вместе с циклофосфаном назначается преднизолонпо 20-30 мг/сутки, при поражении кожи и миокарда до 40 мг/сутки.
Синдром Гудпасчера представляет собой своеобразное сочетание аллергическоговаскулита сосудов малого круга и почек. Клинически проявляется симптомамигеморрагической пневмонии с высокой лихорадкой, кровохарканьем,рентгенологически выявляемой мелкоочаговой диссеминацией, инфильтратами влегких и симптомами гломерулонефрита, который, как правило, носитбыстропрогрессирующий характер с массивной протеинурией, гематурией,отеками, злокачественной артериальной гипертензией. Финал болезнихарактеризуется нарастающей гипохромной анемией и почечнойнедостаточностью. Общие принципы терапии cистемных васкулитовМожно выделить несколько основных этапов в лечении системных васкулитов. 1. Быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания - индукция ремиссии. 2. Длительная не менее 0,5-2 лет поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии заболевания. Быстрое купирование иммуного ответа при обострениях заболевания. 3. Достижение стойкой, полной ремиссии васкулита, определение степени повреждения органов или систем организма с целью их коррекции, проведение реабилитационных мероприятий.Многие западные исследователи указывают на необходимость соблюденияопределенной последовательности при лечение васкулитов: 1. индукция ремиссии с использованием короткого курса агрессивной терапии (ЦФ, ГК, плазмаферез, ВВИГ); 2. поддержание ремиссии; 3. лечение в период обострения.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫВ течение уже более 40 лет ГК является самыми мощными из существующих внастоящее время противовоспалительных препаратов, которые используются длялечения заболеваний человека.В настоящее время ГК широко используются для лечения васкулитов. Ониназначаются практически при всех их формах.ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫДля лечения системных васкулитов используются цитотоксические препаратытрех основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид), пуриновыеаналоги (азатиоприн), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Последниев низких дозах не обладают явной цитотоксической активностью.ВНУТРИВЕННЫЙ ИМУНОГЛОБУЛИН (ВВИГ)В последнее время для лечения васкулитов применяют иммуноглобулин, вводимыйвнутривенно. Этот препарат используется в клинической практике для терапииаутоиммунных заболеваний в течение уже более 15 лет.ПЛАЗМАФЕРЕЗЕго механизмы действия связаны с улучшением функциональной активностиретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, ЦИК и воспалительныхмедиаторов из кровяного русла.При системных васкулитах плазмаферез в сочетании с ГК применяют для леченияУП, ассоциированного с вирусом гепатита В, эссенциальногокриоглобулинемического васкулита, гранулематоза Вегенера.КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ВАСКУЛИТОВРезультаты клинических исследований свидетельствуют о низкой эффективностимонотерапии ГК при системных некротизирующих васкулитах (гранулематозВегенера, микроскопический полиангиит), характеризующихся тяжелым,быстропрогрессирующим поражением сосудов мелкого калибра. В этих случаяхпроводится комбинированная терапия ГК и ЦФ, включая пульстерапию ими.В настоящее время имеется тенденция к более раннему назначению этих групппрепаратов.ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯПентоксифилин (трентал) - ингибитор ксантиновой фосфодиестеразы, которыйулучшает доставку кислорода к тканям при периферических сосудистыхзаболеваниях человека.ЦИКЛОСПОРИН АНаряду с имуносупрессивной активностью, ЦсА в фармакологическихконцентрациях проявляет оп-ределенные противовоспалительные эффекты.АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫЭти препараты редко используются для лечения васкулитов. Они не относятся кпрепаратам первого ряда. Однако многочисленные противовоспалительныеэффекты делагила и гидроксихлорохина (плаквенила) позволяют рекомендоватьих к включению в комбинированную терапию васкулитов.ЭНЗИМНЫЕ ПРЕПАРАТЫВ последнее время для лечения сосудистых заболеваний используют препараты,которые являются комбинацией ферментов растительного и животногопроисхождения.ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫПри некоторых формах васкулитов важное значение в патогенезе имеет инфекциявирусами гепатита В и С. При наличии маркеров репликации этих вирусовпоказано назначение препаратов интерферона (реальдерон, ИФ-a), в сочетаниис ГК и плазмаферезом.АСПИРИНАспирин (ацетилсалициловая кислота) является одним из основныхфармакологических средств, применяющихся для терапии различных состояний сповышенной агрегацией тромбоцитов.ДИПИРИДАМОЛДипиридамол наиболее часто применяется в сочетании с аспирином дляувеличения эффекта последнего.ТИКЛОПИДИНТиклопидин (тиклид) является дезагрегирующим препаратом.ГЕПАРИНПри некоторых формах васкулитов коррекция нарушений микроциркуляциидостигается назначением гепарина. Этот препарат особенно показан пригемморагическом васкулите.ПРОСТАЦИКЛИНПри УП после введения стабильного аналога простагландина I - илопростата -отмечали полное исчезновение дигитальных некрозов малых размеров безпоследующих дефектов мягких тканей.ВАЗАПРОСТАНВазапростан (альпростадил, простагландин Е) – препарат, обладающиймногочисленными биологическими свойствами. Он регулирует и модифицируетпроцессы синтеза других гормонов и медиаторов.ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫДля уменьшения вазоконстрикции при васку-литах используются периферическиевазодилататоры и блокаторы медленных кальциевых каналов типа коринфара(нифедипина) и их аналогов.ДАПСОНЕ.Н. Семенкова и О.Г. Кривошеев считают наиболее эффективным использованиепрепарата сульфонового ряда дапсона в дозе 100-200 мг/сутки длительно всочетании с пентоксифиллином для лечения геморрагического васкулита.КОЛХИЦИНПрепарат подавляет подвижность и хемотаксис нейтрофилов их прилипание кэндотелию и диапедез в зону воспаления.Колхицин препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток, синтез имихемотоксических факторов, в том числе лейкотриена В.При болезни Бехчета назначение колхицина (0,5-1,5 мг/сутки) уменьшаетчастоту и тяжесть обострений заболевания и его прогрессирование.ИММУНОТЕРАПИЯВ настоящее время разрабатываются новые подходы к иммунотерапии этихзаболеваний. Они связаны с использованием моноклональных антител к широкомуспектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, цитокинам,естественным лигандам цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистовцитокинов или химических веществ, обладающих иммуномодулирующейактивностью.ДИЕТАВажное значение в лечении геморрагического васкулита имеет гипоантигеннаядиета. При эссенциальной криоглобулинемической пурпуре иногда эффективнадиета с низким содержанием белка.МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕВ ряде случаев при язвенных поражениях кожи важное значение имеет местноелечение, которое должно быть этапным.ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ВАСКУЛИТОВ.Другие аспекты ведения больных с васкулитами связаны с привлечением для ихлечения специалистов различного профиля. Развитие осложнений при этихзаболеваниях, как правило, требует согласованных действий терапевтов,нефрологов, отоларингологов, невропатологов, хирургов, окулистов и др. Вэтих ситуациях особенно важен единый подход к лечению васкулитов.
Elnur Azadxanov,
04-08-2009 20:21
(ссылка)
Стеноз аортального клапана
Стеноз аортального клапанаСтеноз устья аорты (аортальный стеноз) — это сужение выносящего тракта ЛЖ в области аортального клапана, ведущее к затруднению оттока крови из ЛЖ и резкому возрастанию градиента давления между ЛЖ и аортой.
Стеноз устья аорты выявляется у 20–25% лиц, страдающих пороками сердца, причем у мужчин он встречается в 3–4 раза чаще, чем у женщин.
Навигация по разделу:
Этиология стеноза аортального клапанаРазличают три основные формы аортального стеноза:
Причинами приобретенного аортального стеноза являются:
Нередко наблюдается обызвествление (кальциноз) аортального клапана, которое еще больше уменьшает подвижность створок и суживает клапанное кольцо.
Сходные изменения наблюдаются при инфекционном эндокардите и некоторых других заболеваниях, ведущих к формированию аортального стеноза (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)
Атеросклеоз аорты сопровождается выраженным склерозированием, дегенеративными процессами, кальцинозом и тугоподвижностью створок и фиброзного клапанного кольца, что также приводит к затруднению оттока крови из ЛЖ.
Иногда у лиц пожилого и старческого возраста в качестве причины аортального стеноза выделяют так называемые первично-дегенеративные изменения клапана с последующим его обызвествлением, что получило название “идиопатический кальцифицированный стеноз устья аорты”. Однако эту форму стеноза, самостоятельность которой вызывает сомнения, очень трудно дифференцировать от кальциноза аортального клапана, развившегося на фоне атеросклеротического или ревматического процесса в клапане.
Наконец, врожденный клапанный стеноз устья аорты связан с аномалиями развития створок клапана, например с формированием двустворчатого клапана аорты. На поздних стадиях развития заболевания к врожденным нарушениям структуры аортального клапана также присоединяется выраженный кальциноз, что способствует еще большему сужению аортального отверстия.
Таким образом, на определенном этапе развития заболевания у больных с аортальным стенозом любого генеза обнаруживается выраженное обызвествление и деформация аортального клапана, что далеко не всегда позволяет с уверенностью говорить об этиологии данного порока (ревматизм, атеросклероз, врожденный порок).
Правда, следует иметь в виду, что ревматический стеноз устья аорты во многих случаях сочетается с ревматическим поражением митрального клапана или выраженной недостаточностью клапана аорты.
При аортальном стенозе, формирующемся в пожилом и старческом возрасте на фоне атеросклероза аорты или первично-дегенеративных изменений створок клапана с его обызвествлением, клапанная обструкция выражена в меньшей степени и обычно не сопровождается значительными нарушениями гемодинамики.
Стеноз аортального клапана
Изменения гемодинамики Клиническая картина стеноза устья аорты обусловлена характерными гемодинамическими нарушениями, возникающими при этом пороке.
При аортальном стенозе затрудняется ток крови из левого желудочка в аорту, вследствие чего значительно увеличивается градиент систолического давления между полостью левого желудочка и аортой. Он превышает обычно 20 мм рт. ст., а иногда достигает 100 мм рт. ст. и более.
Вследствие такой нагрузки давлением повышается функция левого желудочка и возникает его гипертрофия, которая зависит от степени сужения аортального отверстия. Так, если в норме площадь аортального отверстия около 3 см?, то ее уменьшение вдвое вызывает уже выраженное нарушение гемодинамики.
Особенно тяжелые нарушения возникают при уменьшении площади отверстия до 0,5 см?. Конечное диастолическое давление может оставаться нормальным или слегка повышаться (до 10- 12 мм рт. ст.) вследствие нарушения расслабления левого желудочка, что связывают с выраженной гипертрофией его. Благодаря большим компенсаторным возможностям гипертрофированного левого желудочка, сердечный выброс долго остается нормальным, хотя при нагрузке он увеличивается меньше, чем у здоровых лиц.
При появлении симптомов декомпенсации наблюдаются более выражен ное повышение конечного диастолического давления и дилатация левого желудочка.
1. Концентрическая гипертрофия левого желудочкаСужение устья аорты и затруднение оттока крови из ЛЖ (т.е. возникновение на пути кровотока так называемого “третьего барьера”) приводит к значительному росту систолического градиента давления между ЛЖ и аортой, который может достигать 50 мм рт. ст. и больше.
В результате резко возрастает систолическое давление в ЛЖ и внутримиокардиальное напряжение. Значительное и длительное увеличение постнагрузки приводит к развитию выраженной концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. При этом полость желудочка не увеличивается в размерах.
В течение длительного времени (до 15–20 лет) порок остается полностью компенсированным: несмотря на высокий градиент давления, гипертрофированный ЛЖ обеспечивает нормальный сердечный выброс и уровень АД (по крайней мере, в покое). Этому способствуют также характерные для аортального стеноза брадикардия и компенсаторное удлинение систолы ЛЖ.
2. Диастолическая дисфункцияНесмотря на сохранение в течение длительного времени нормальной сократимости миокарда и систолической функции ЛЖ, выраженная гипертрофия миокарда сопровождается диастолической дисфункцией ЛЖ, возникающей в первую очередь вследствие нарушения податливости мышечной массы желудочка и угнетения процесса активного расслабления миокарда ЛЖ.
Нарушение диастолического наполнения желудочка сопровождается ростом КДД в ЛЖ и давления наполнения. В результате происходит перераспределение диастолического потока крови в пользу ЛП, которое усиливает свои сокращения. Вклад предсердия в формирование ударного объема значительно увеличивается. Это является по сути вторым важным компенсаторным механизмом поддержания нормального сердечного выброса. Если по каким-то причинам предсердие “выпадает” из сокращения (например, при фибрилляции предсердий), происходит резкое ухудшение состояния больных аортальным стенозом.
С другой стороны, нарушение диастолической функции ЛЖ закономерно сопровождается ростом давления в ЛП, а также в венах малого круга кровообращения. В этих условиях воздействие любых неблагоприятных факторов (физическая нагрузка, подъем АД у больных с сопутствующей АГ, возникновение фибрилляции предсердий и др.) может привести к заметному увеличению застойных явлений в легких и появлению клинических признаков левожелудочковой недостаточности, в данном случае ее диастолической формы.
3. Фиксированный ударный объемНесмотря на то что сердечный выброс у больных со стенозом устья аорты в течение длительного времени остается неизмененным, прирост его во время физической нагрузки заметно снижен. Это объясняется главным образом существованием на пути кровотока “третьего барьера” — обструкции аортального клапанного кольца.
Неспособность ЛЖ к адекватному увеличению УО во время нагрузки (фиксированный ударный объем) объясняет частое появление у больных аортальным стенозом признаков нарушения перфузии головного мозга (головокружения, синкопальные состояния), характерных для этих больных даже в стадии компенсации порока. Нарушению перфузии периферических органов и тканей способствуют вазоконстрикторные сосудистые реакции, обусловленные в том числе активацией САС, РААС и вазоконстрикторных эндотелиальных факторов.
4. Нарушения коронарной перфузии Нарушения коронарной перфузии при стенозе устья аорты наступают достаточно рано. Они обусловлены действием следующих факторов:
- выраженной гипертрофией миокарда ЛЖ и относительным преобладанием мышечной массы над количеством капилляров (относительная коронарная недостаточность);
- повышением КДД в гипертрофированном ЛЖ и, соответственно, уменьшением диастолического градиента между аортой и желудочком, под действием которого во время диастолы и осуществляется коронарный кровоток;
- сдавлением субэндокардиальных сосудов гипертрофированным миокардом ЛЖ.
Таким образом, даже при отсутствии сопутствующего атеросклеротического сужения коронарных артерий у больных аортальным стенозом закономерно выявляются признаки коронарной недостаточности, причем задолго до развития сердечной декомпенсации.
5. Декомпенсация сердцаДекомпенсация сердца обычно развивается на поздних стадиях заболевания, когда снижается сократительная способность гипертрофированного миокарда ЛЖ, уменьшается величина ФВ и УО, происходит значительное расширение ЛЖ (миогенная дилатация) и быстрый рост конечно-диастолического давления в нем, т.е. возникает систолическая дисфункция ЛЖ. При этом повышается давление в ЛП и венах малого круга кровообращения и развивается картина левожелудочковой недостаточности.
Иногда у больных с тяжелой левожелудочковой недостаточностью при значительном расширении ЛЖ и фиброзного кольца двустворчатого клапана развивается относительная недостаточность митрального клапана (“митрализация” аортального порока), которая еще больше усугубляет признаки застоя крови в легких.
Наконец, если в течение 2–3-х лет с момента возникновения левожелудочковой недостаточности не наступает летального исхода, высокое давление в легочной артерии может приводить к развитию компенсаторной гипертрофии ПЖ, а затем и к его недостаточности, хотя эти изменения в целом не характерны для больных аортальным стенозом. Они могут появляться, как правило, на конечной стадии развития заболевания, особенно при “митрализации” аортального порока сердца.
Клинические проявленияБольные со стенозом устья аорты в течение длительного времени не испытывают заметного дискомфорта, что свидетельствует о полной компенсации порока.
Клинические проявления при стенозе аортального клапана
ЖалобыПервые жалобы появляются обычно при сужении устья аорты примерно до 50% ее просвета. Поначалу (в стадии компенсации) жалобы больных отражают признаки фиксированного сердечного выброса и относительной коронарной недостаточности. Для больных аортальным стенозом характерны головокружения, подташнивание, обморочные состояния (синкопе), появляющиеся при физической нагрузке или быстром изменении положения тела. Эти симптомы объясняются невозможностью адекватного увеличения сердечного выброса при нагрузке и преходящей недостаточностью мозгового кровообращения.
Следует помнить, что изредка причиной синкопальных состояний могут быть внезапно наступающие нарушения АВ-проводимости (АВ-блокады II и III степени), в целом весьма характерные для больных со стенозом устья аорты.
Со временем на фоне описанных клинических проявлений фиксированного ударного объема появляются быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке (недостаточная перфузия скелетных мышц, в том числе за счет вазоконстрикторных сосудистых реакций).
Типичные приступы стенокардии напряжения или покоя очень характерны для части больных аортальным стенозом. Боли в области сердца появляются еще в период компенсации порока в результате относительной коронарной недостаточности, которая появляется или усугубляется во время физической нагрузки. Боль обычно локализуется за грудиной (редко — в области верхушки или во II–IV межреберье слева от грудины), иррадиирует в левую руку и плечо, купируется нитроглицерином.
ОдышкаОдышка — весьма характерная жалоба больных аортальным стенозом. Вначале она носит интермиттирующий характер и появляется при физической нагрузке или тахикардии любого происхождения, свидетельствуя, главным образом, о наличии диастолической дисфункции ЛЖ, ведущей к умеренному повышению давления в ЛП и легочных венах. Со временем одышка становится более стойкой, возникает при все меньшем физическом напряжении и даже в покое, иногда приобретая характер ортопноэ. Возникновение приступов удушья (сердечная астма или рецидивирующий альвеолярный отек легких), как правило, свидетельствует о присоединении к диастолической дисфункции ЛЖ нарушений его сократимости и указывает на вступление больного в финальный период развития заболевания.
ОтекиЖалобы на появление отеков на ногах, чувства тяжести в правом подреберье и других признаков правожелудочковой недостаточности не очень характерны для больных с изолированным стенозом устья аорты. Правожелудочковая недостаточность чаще развивается при выраженном падении сократимости ЛЖ, значительной легочной гипертензии, а также при сочетании аортального стеноза и пороков митрального клапана (в том числе при “митрализации” аортального порока).
Внезапная сердечная смерть возникает у 5–10% больных со стенозом устья аорты, главным образом, у лиц пожилого и старческого возраста с выраженной обструкцией аортального клапана.
ОсмотрПри общем осмотре обращает на себя внимание характерная бледность кожных покровов (“аортальная бледность”), обусловленная снижением сердечного выброса и возникающей на этом фоне склонностью периферических сосудов к вазоконстрикторным реакциям.
Акроцианоз возникает в более поздних стадиях заболевания и обычно не столь выражен, как при митральных пороках сердца.
Отеки на ногах выявляются достаточно редко.
Пальпация и перкуссия сердца В стадии компенсации, когда преобладает выраженная концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ без расширения его полости, отмечают резко усиленный концентрированный и мало смещенный верхушечный толчок. Обычно он располагается в V межреберье по срединно-ключичной линии. Границы относительной тупости сердца практически не изменены. Иногда определяется “двойной” верхушечный толчок, обусловленный усиленным сокращением ЛП.
Следует еще раз напомнить, что даже в этот начальный период заболевания, условно называемый стадией компенсации, несмотря на отсутствие дилатации ЛЖ и сохранение насосной (систолической) функции сердца, у больных могут наблюдаться первые клинические признаки порока: головокружение, обмороки, стенокардия и даже одышка. Последняя обусловлена наличием выраженной диастолической дисфункции ЛЖ.
В стадии декомпенсации, которая характеризуется не только диастолической дисфункцией, но и снижением сократимости миокарда, наблюдается дилатация полости ЛЖ. При пальпации определяется усиленный верхушечный толчок, расположенный в V–VI межреберье кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Левая граница относительной тупости сердца смещена влево. При резко выраженной дилатации ЛЖ проекция сердечной тупости на переднюю грудную стенку принимает вид “аортальной конфигурации” с подчеркнутой “талией” сердца.
Кроме того, при значительном сужении аортального клапанного отверстия и сохраненной функции ЛЖ на основании сердца нередко пальпаторно определяется систолическое дрожание, обусловленное низкочастотными колебаниями, образующимися при прохождении крови через суженное клапанное отверстие. Систолическое дрожание может определяться также в яремной вырезке и на сонных артериях.
Аускультация сердцаВ типичных случаях для стеноза устья аорты характерен грубый интенсивный систолический шум в зоне аускультации аорты и разнообразные изменения II и I тонов, чаще их ослабление.
При выслушивании определяется выраженный систолический шум, который ослабевает по направлению к верхушке cердца и отчетливо проводится на сосуды шеи; II тон на аорте бывает ослаблен.
При фонокардиографии помимо описанных выше изменений, иногда удается зарегистрировать аортальный тон изгнания через 0,04- 0,08 с после I тона. Он лучше регистрируется у левого края грудины.
Иногда систолический шум приобретает “дистанционный” характер. Такой дистанционный шум может по своей интенсивности варьировать от слышимого фонендоскопом, расположенным на небольшом расстоянии от грудной стенки, до слышимого без фонендоскопа на расстоянии нескольких шагов от больного.
Артериальный пульс и АД В начальных стадиях заболевания артериальный пульс и АД практически не изменены. При значительном сужении аортального клапана пульс становится малым, низким и редким (pulsus parvus, tardus et rarus). Замедление сердечного ритма является своеобразным компенсаторным механизмом, обеспечивающим более полное изгнание крови через суженное отверстие аортального клапана.
При выраженном аортальном стенозе наблюдается уменьшение систолического и пульсового АД, что отражает характерные для порока изменения гемодинамики (уменьшение сердечного выброса).
Изменения других органовВлажные хрипы в легких свидетельствуют о наличии у больного левожелудочковой недостаточности и застое крови в малом круге кровообращения. Гепатомегалия, так же как и другие признаки правожелудочковой недостаточности, редко встречается при изолированном аортальном стенозе.
Инструментальная диагностикаЭКГЭКГ долго может оставаться постоянной. Позднее выявляются отклонения электрической оси сердца влево и другие признаки гипертрофии левого желудочка: увеличение зубца R, снижение сегмента ST, изменение зубца Т в левых грудных отведениях.
При стенозе устья аорты на ЭКГ определяются:
Рентгеновское исследование
Длительное время в период компенсации порока размеры сердца почти не изменены, что объясняется отсутствием заметной дилатации ЛЖ.
При декомпенсации сердца и развитии миогенной дилатации желудочка наблюдаются типичные рентгенологические признаки его расширения, в частности удлинение нижней дуги левого контура сердца.
При значительном смещении верхушки влево угол между сосудистым пучком и контуром ЛЖ становится менее тупым, а “талия” сердца — более подчеркнутой. Такая конфигурация сердца получила название “аортальной”, так как наиболее отчетливо проявляется при аортальных пороках сердца (недостаточности клапана аорты и стенозе устья аорты в стадии декомпенсации).
Кроме того, выраженное сужение устья аорты нередко приводит к постстенотическому расширению аорты, что объясняется значительным увеличением скорости систолического потока крови через суженное аортальное отверстие и высоким давлением струи крови на стенку аорты.
Наконец, при застое крови в малом круге кровообращения на рентгенограммах выявляются признаки венозной и артериальной легочной гипертензии, описанные выше.
ЭхокардиографияПри эхокардиографии находят утолщение створок аортального клапана с множественным эхо-сигналом с них, уменьшение систолического расхождения створок клапанного отверстия в период систолы.
Обнаруживается также гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка; конечный диастолический диаметр полости левого желудочка долго остается нормальным.
Катетеризация сердца Катетеризация левых отделов сердца производится с целью предоперационной верификации диагноза и прямого измерения градиента давления между ЛЖ и аортой, который косвенно характеризует степень сужения аортального отверстия:
- при незначительном стенозе (площадь аортального отверстия от 1,3 см2 до 2 см2) градиент давления не превышает 30 мм рт. ст.;
- при умеренном стенозе (площадь аортального отверстия от 0,75 см2 до 1,3 см2) градиент давления составляет от 30 до 50 мм рт. ст.;
- при выраженном стенозе (площадь отверстия менее 0,75 см2) градиент давления превышает 50–60 мм рт. ст.
Диагностика и дифференциальная диагностикаДля распознавания этого порока большое значение имеет обнаружение систолического шума во втором, а иногда в первом и третьем межреберьях справа у края грудины. Особенно характерно систолическое дрожание в той же области, но оно выявляется далеко не всегда; II тон на аорте бывает ослаблен.
Иногда максимум систолического шума определяется на верхушке или у левого края грудины, что требует дифференциальной диагностики с недостаточностью митрального клапана, сужением легочной артерии и дефектом межжелудочковой перегородки. В таких случаях помогает тщательная аускультация сердца и запись фонокардиограммы.
В отличие от митральной недостаточности, при аортальном стенозе I тон на верхушке сохранен, а II тон на аорте ослаблен. Систолический шум имеет более грубый тембр и ромбовидную форму на фонокардиограмме, в отличие от убывающего шума при митральной регургитации. При вдыхании амилнитрита аортальный систолический шум усиливается, а при митральной недостаточности - ослабевает.
При рентгеноскопии у больных митральным пороком рано удается выявить отклонение пищевода на уровне левого предсердия.
В отличие от стеноза легочной артерии, при аортальном пороке ослаблен II тон на аорте, а не на легочной артерии. При рентгеновском исследовании обнаруживается преимущественное увеличение левого, а не правого желудочка.
В отличие от дефекта межжелудочковой перегородки, при аортальном стенозе систолический шум проводится на сосуды шеи; II тон на аорте ослаблен.
Систолический шум над аортой может выслушиваться при других заболеваниях: ее атеросклерозе, расширении, вызванном гипертонией или сифилисом, недостаточности клапана аорты. В этих случаях систолический шум не бывает грубым или скребущим, обычно он более короткий и не имеет характерного для стеноза аорты усиления в середине систолы; II тон сохранен или даже усилен.
Иногда трудно исключить аортальный стеноз при обнаружении систолического шума на подключичной и сонной артерии, обусловленного их частичной окклюзией. При этом максимум шума определяется на шее или в надключичной ямке. Шум не занимает всей систолы и может исчезнуть при полной окклюзии артерии; II тон над аортой бывает сохранен.
Большие трудности возникают при дифференциальной диагностике аортального стеноза с мышечным и мембранным субаортальном стенозом. Так же как в случаях сочетания аортального стеноза с другими пороками сердца, большое значение имеет эхокардиография.
Редкой причиной аортального стеноза является охроноз. На аутопсии: створки мирального клапана утолщены у основания, имеются участки черного цвета, основание клапана и фиброзное кольцо кальцинированы. Аналогичные изменения в аортальных заслонках. В интиме аорты пятна черного цвета, в области которых - фиброзные бляшки с атероматозом и кальцинозом. В левой сонной артерии - аневризма. В суставах и хрящах ребер - синовия черного цвета.
Алкаптонурия - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты и, вследствие этого, нарушением обмена тирозина с накоплением в соединительной ткани и выделением с мочой промежуточного продукта обмена тирозина - гомогентизиновой кислоты (ГГК).
Образовавшаяся в избыточном количестве ГГК выделяется с мочой, что и придает ей темное окрашивание (в результате окисления ГГК). Аналогичное окрашивание мочи происходит при добавлении к ней растворов оснований нитрата серебра и др., что может обуславливать ложноположительную реакцию на наличие сахара в моче. До второго или третьего десятилетия жизни е динственным клиническим проявлением алкоптонурии является темное окрашивание мочи и пота. В дальнейшем, по мере накопления ГГК и ее полимеров в соединительной ткани, происходит характерное окрашивание в черно-синий или черно-коричневый цвет хрящей, связок, склер. Возможно отложение пигмента в почках, надпочечниках, щитовидной железе, бронхах, сердце (на клапанах), в сердечной мышце, сосудах сердца, эндотелии сосудов.
На первый план выступает темное окрашивание кожи в подмышечной области, паховой области (место большого скопления потовых желез), ушных раковин, кисти, кончика носа (в местах, где хрящевая ткань покрыта тонким слоем кожи). Накопление ГГК в суставах, хрящах, связках приводит к постепенным дегенеративным изменениям с развитием тяжелой суставной патологии, вплоть до анкилоза.
Суставная патология присоединяется с третьего или четвертого десятилетия жизни больных. Поражение сердца при алкаптонурии обусловлено дегенеративными изменениями сердечной мышцы, которые могут привести к нарушениям ритма. ГГК и ее полимеры откладываются на клапанах сердца, приводя к дальнейшей кальцификации с развитием кальцифицирующих пороков сердца. Прежде всего поражается аортальный клапан, а, в последующем, развивается и недостаточность кровообращения. Поражение почек проявляется нефропатией, мочекислым диатезом и мочекаменной болезнью.
Специального лечения алкаптонурии не существует. Считают, что назначение аскорбиновой кислоты в больших дозах не уменьшает образования ГГК, но тормозит ее связывание с соединительной тканью. Особенностью нашего наблюдения явилось развитие (помимо аортального стеноза) выраженной недостаточности митрального клапана.
Прогноз
Прогноз зависит от выраженности стеноза. Основные, прогностически значимые симптомы - боли в сердце, обмороки, признаки левожелудочковой недостаточности.
Длительность жизни после появления этих симптомов- в среднем 5 лет, в 5% всех случаев- 10- 20 лет.
Стеноз устья аорты выявляется у 20–25% лиц, страдающих пороками сердца, причем у мужчин он встречается в 3–4 раза чаще, чем у женщин. Навигация по разделу:
- Этиология стеноза аортального клапана (причины аортального стеноза)
- Изменение гемодинамики: - концентрическая гипертрофия левого желудочка; - диастолическая дисфункция; - фиксированный ударный объем; - нарушения коронарной перфузии; - декомпенсация сердца.
- Клинические проявления: - жалобы, одышка, отеки; - осмотр, аускультация, перкуссия, артериальное давление.
- Диагностика стеноза аортального клапана - ЭКГ, Эхокардиография, Рентгендиагностика, Катетеризация сердца и т.д.
- Диагностика и дифференциальная диагностика
- Прогноз
Этиология стеноза аортального клапанаРазличают три основные формы аортального стеноза:
- клапанную (врожденную или приобретенную);
- подклапанную (врожденную или приобретенную);
- надклапанную (врожденную).
Причинами приобретенного аортального стеноза являются:
- ревматическое поражение створок клапана (наиболее частая причина);
- атеросклероз аорты;
- инфекционный эндокардит и некоторые другие;
- первично-дегенеративные изменения клапанов с последующим их обызвествлением.
Нередко наблюдается обызвествление (кальциноз) аортального клапана, которое еще больше уменьшает подвижность створок и суживает клапанное кольцо.
Сходные изменения наблюдаются при инфекционном эндокардите и некоторых других заболеваниях, ведущих к формированию аортального стеноза (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)
Атеросклеоз аорты сопровождается выраженным склерозированием, дегенеративными процессами, кальцинозом и тугоподвижностью створок и фиброзного клапанного кольца, что также приводит к затруднению оттока крови из ЛЖ.
Иногда у лиц пожилого и старческого возраста в качестве причины аортального стеноза выделяют так называемые первично-дегенеративные изменения клапана с последующим его обызвествлением, что получило название “идиопатический кальцифицированный стеноз устья аорты”. Однако эту форму стеноза, самостоятельность которой вызывает сомнения, очень трудно дифференцировать от кальциноза аортального клапана, развившегося на фоне атеросклеротического или ревматического процесса в клапане.
Наконец, врожденный клапанный стеноз устья аорты связан с аномалиями развития створок клапана, например с формированием двустворчатого клапана аорты. На поздних стадиях развития заболевания к врожденным нарушениям структуры аортального клапана также присоединяется выраженный кальциноз, что способствует еще большему сужению аортального отверстия.
Таким образом, на определенном этапе развития заболевания у больных с аортальным стенозом любого генеза обнаруживается выраженное обызвествление и деформация аортального клапана, что далеко не всегда позволяет с уверенностью говорить об этиологии данного порока (ревматизм, атеросклероз, врожденный порок).
Правда, следует иметь в виду, что ревматический стеноз устья аорты во многих случаях сочетается с ревматическим поражением митрального клапана или выраженной недостаточностью клапана аорты.
При аортальном стенозе, формирующемся в пожилом и старческом возрасте на фоне атеросклероза аорты или первично-дегенеративных изменений створок клапана с его обызвествлением, клапанная обструкция выражена в меньшей степени и обычно не сопровождается значительными нарушениями гемодинамики.
Стеноз аортального клапана
- Независимо от этиологии аортального стеноза, на определенном этапе формирования порока происходит выраженное обызвествление аортального клапана, что нередко еще больше увеличивает клапанную обструкцию и затрудняет проведение дифференциальной диагностики.
- Ревматический стеноз устья аорты в большинстве случаев сочетается с ревматическим поражением митрального клапана или выраженной недостаточностью клапана аорты.
- При аортальном стенозе, формирующемся в пожилом и старческом возрасте на фоне атеросклероза аорты или первично-дегенеративных изменений створок клапана с его обызвествлением, клапанная обструкция выражена в меньшей степени и обычно не сопровождается значительными нарушениями гемодинамики.
Изменения гемодинамики Клиническая картина стеноза устья аорты обусловлена характерными гемодинамическими нарушениями, возникающими при этом пороке.
При аортальном стенозе затрудняется ток крови из левого желудочка в аорту, вследствие чего значительно увеличивается градиент систолического давления между полостью левого желудочка и аортой. Он превышает обычно 20 мм рт. ст., а иногда достигает 100 мм рт. ст. и более.
Вследствие такой нагрузки давлением повышается функция левого желудочка и возникает его гипертрофия, которая зависит от степени сужения аортального отверстия. Так, если в норме площадь аортального отверстия около 3 см?, то ее уменьшение вдвое вызывает уже выраженное нарушение гемодинамики.
Особенно тяжелые нарушения возникают при уменьшении площади отверстия до 0,5 см?. Конечное диастолическое давление может оставаться нормальным или слегка повышаться (до 10- 12 мм рт. ст.) вследствие нарушения расслабления левого желудочка, что связывают с выраженной гипертрофией его. Благодаря большим компенсаторным возможностям гипертрофированного левого желудочка, сердечный выброс долго остается нормальным, хотя при нагрузке он увеличивается меньше, чем у здоровых лиц.
При появлении симптомов декомпенсации наблюдаются более выражен ное повышение конечного диастолического давления и дилатация левого желудочка.
1. Концентрическая гипертрофия левого желудочкаСужение устья аорты и затруднение оттока крови из ЛЖ (т.е. возникновение на пути кровотока так называемого “третьего барьера”) приводит к значительному росту систолического градиента давления между ЛЖ и аортой, который может достигать 50 мм рт. ст. и больше.
В результате резко возрастает систолическое давление в ЛЖ и внутримиокардиальное напряжение. Значительное и длительное увеличение постнагрузки приводит к развитию выраженной концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. При этом полость желудочка не увеличивается в размерах.
В течение длительного времени (до 15–20 лет) порок остается полностью компенсированным: несмотря на высокий градиент давления, гипертрофированный ЛЖ обеспечивает нормальный сердечный выброс и уровень АД (по крайней мере, в покое). Этому способствуют также характерные для аортального стеноза брадикардия и компенсаторное удлинение систолы ЛЖ.
2. Диастолическая дисфункцияНесмотря на сохранение в течение длительного времени нормальной сократимости миокарда и систолической функции ЛЖ, выраженная гипертрофия миокарда сопровождается диастолической дисфункцией ЛЖ, возникающей в первую очередь вследствие нарушения податливости мышечной массы желудочка и угнетения процесса активного расслабления миокарда ЛЖ.
Нарушение диастолического наполнения желудочка сопровождается ростом КДД в ЛЖ и давления наполнения. В результате происходит перераспределение диастолического потока крови в пользу ЛП, которое усиливает свои сокращения. Вклад предсердия в формирование ударного объема значительно увеличивается. Это является по сути вторым важным компенсаторным механизмом поддержания нормального сердечного выброса. Если по каким-то причинам предсердие “выпадает” из сокращения (например, при фибрилляции предсердий), происходит резкое ухудшение состояния больных аортальным стенозом.
С другой стороны, нарушение диастолической функции ЛЖ закономерно сопровождается ростом давления в ЛП, а также в венах малого круга кровообращения. В этих условиях воздействие любых неблагоприятных факторов (физическая нагрузка, подъем АД у больных с сопутствующей АГ, возникновение фибрилляции предсердий и др.) может привести к заметному увеличению застойных явлений в легких и появлению клинических признаков левожелудочковой недостаточности, в данном случае ее диастолической формы.
3. Фиксированный ударный объемНесмотря на то что сердечный выброс у больных со стенозом устья аорты в течение длительного времени остается неизмененным, прирост его во время физической нагрузки заметно снижен. Это объясняется главным образом существованием на пути кровотока “третьего барьера” — обструкции аортального клапанного кольца.
Неспособность ЛЖ к адекватному увеличению УО во время нагрузки (фиксированный ударный объем) объясняет частое появление у больных аортальным стенозом признаков нарушения перфузии головного мозга (головокружения, синкопальные состояния), характерных для этих больных даже в стадии компенсации порока. Нарушению перфузии периферических органов и тканей способствуют вазоконстрикторные сосудистые реакции, обусловленные в том числе активацией САС, РААС и вазоконстрикторных эндотелиальных факторов.
4. Нарушения коронарной перфузии Нарушения коронарной перфузии при стенозе устья аорты наступают достаточно рано. Они обусловлены действием следующих факторов:
- выраженной гипертрофией миокарда ЛЖ и относительным преобладанием мышечной массы над количеством капилляров (относительная коронарная недостаточность);
- повышением КДД в гипертрофированном ЛЖ и, соответственно, уменьшением диастолического градиента между аортой и желудочком, под действием которого во время диастолы и осуществляется коронарный кровоток;
- сдавлением субэндокардиальных сосудов гипертрофированным миокардом ЛЖ.
Таким образом, даже при отсутствии сопутствующего атеросклеротического сужения коронарных артерий у больных аортальным стенозом закономерно выявляются признаки коронарной недостаточности, причем задолго до развития сердечной декомпенсации.
5. Декомпенсация сердцаДекомпенсация сердца обычно развивается на поздних стадиях заболевания, когда снижается сократительная способность гипертрофированного миокарда ЛЖ, уменьшается величина ФВ и УО, происходит значительное расширение ЛЖ (миогенная дилатация) и быстрый рост конечно-диастолического давления в нем, т.е. возникает систолическая дисфункция ЛЖ. При этом повышается давление в ЛП и венах малого круга кровообращения и развивается картина левожелудочковой недостаточности.
Иногда у больных с тяжелой левожелудочковой недостаточностью при значительном расширении ЛЖ и фиброзного кольца двустворчатого клапана развивается относительная недостаточность митрального клапана (“митрализация” аортального порока), которая еще больше усугубляет признаки застоя крови в легких.
Наконец, если в течение 2–3-х лет с момента возникновения левожелудочковой недостаточности не наступает летального исхода, высокое давление в легочной артерии может приводить к развитию компенсаторной гипертрофии ПЖ, а затем и к его недостаточности, хотя эти изменения в целом не характерны для больных аортальным стенозом. Они могут появляться, как правило, на конечной стадии развития заболевания, особенно при “митрализации” аортального порока сердца.
Клинические проявленияБольные со стенозом устья аорты в течение длительного времени не испытывают заметного дискомфорта, что свидетельствует о полной компенсации порока.
Клинические проявления при стенозе аортального клапана
- Стеноз устья аорты в течение длительного времени протекает бессимптомно.
- При значительном сужении клапанного отверстия наиболее характерны жалобы, обусловленные наличием фиксированного ударного объема, относительной коронарной недостаточностью и левожелудочковой недостаточностью: - головокружение, обмороки при нагрузке или быстрой перемене положения тела; - быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке; - приступы типичной стенокардии; - одышка при нагрузке, а затем и в покое; - в тяжелых случаях — приступы удушья (сердечная астма или отек легких).
- Жалобы, связанные с появлением признаков правожелудочковой недостаточности (отеки, тяжесть в правом подреберье и др.), относительно редко встречаются у больных с изолированным стенозом устья аорты и возникают при значительной легочной гипертензии, в том числе обусловленной сочетанием аортального стеноза и пороков митрального клапана.
ЖалобыПервые жалобы появляются обычно при сужении устья аорты примерно до 50% ее просвета. Поначалу (в стадии компенсации) жалобы больных отражают признаки фиксированного сердечного выброса и относительной коронарной недостаточности. Для больных аортальным стенозом характерны головокружения, подташнивание, обморочные состояния (синкопе), появляющиеся при физической нагрузке или быстром изменении положения тела. Эти симптомы объясняются невозможностью адекватного увеличения сердечного выброса при нагрузке и преходящей недостаточностью мозгового кровообращения.
Следует помнить, что изредка причиной синкопальных состояний могут быть внезапно наступающие нарушения АВ-проводимости (АВ-блокады II и III степени), в целом весьма характерные для больных со стенозом устья аорты.
Со временем на фоне описанных клинических проявлений фиксированного ударного объема появляются быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке (недостаточная перфузия скелетных мышц, в том числе за счет вазоконстрикторных сосудистых реакций).
Типичные приступы стенокардии напряжения или покоя очень характерны для части больных аортальным стенозом. Боли в области сердца появляются еще в период компенсации порока в результате относительной коронарной недостаточности, которая появляется или усугубляется во время физической нагрузки. Боль обычно локализуется за грудиной (редко — в области верхушки или во II–IV межреберье слева от грудины), иррадиирует в левую руку и плечо, купируется нитроглицерином.
ОдышкаОдышка — весьма характерная жалоба больных аортальным стенозом. Вначале она носит интермиттирующий характер и появляется при физической нагрузке или тахикардии любого происхождения, свидетельствуя, главным образом, о наличии диастолической дисфункции ЛЖ, ведущей к умеренному повышению давления в ЛП и легочных венах. Со временем одышка становится более стойкой, возникает при все меньшем физическом напряжении и даже в покое, иногда приобретая характер ортопноэ. Возникновение приступов удушья (сердечная астма или рецидивирующий альвеолярный отек легких), как правило, свидетельствует о присоединении к диастолической дисфункции ЛЖ нарушений его сократимости и указывает на вступление больного в финальный период развития заболевания.
ОтекиЖалобы на появление отеков на ногах, чувства тяжести в правом подреберье и других признаков правожелудочковой недостаточности не очень характерны для больных с изолированным стенозом устья аорты. Правожелудочковая недостаточность чаще развивается при выраженном падении сократимости ЛЖ, значительной легочной гипертензии, а также при сочетании аортального стеноза и пороков митрального клапана (в том числе при “митрализации” аортального порока).
Внезапная сердечная смерть возникает у 5–10% больных со стенозом устья аорты, главным образом, у лиц пожилого и старческого возраста с выраженной обструкцией аортального клапана.
ОсмотрПри общем осмотре обращает на себя внимание характерная бледность кожных покровов (“аортальная бледность”), обусловленная снижением сердечного выброса и возникающей на этом фоне склонностью периферических сосудов к вазоконстрикторным реакциям.
Акроцианоз возникает в более поздних стадиях заболевания и обычно не столь выражен, как при митральных пороках сердца.
Отеки на ногах выявляются достаточно редко.
Пальпация и перкуссия сердца В стадии компенсации, когда преобладает выраженная концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ без расширения его полости, отмечают резко усиленный концентрированный и мало смещенный верхушечный толчок. Обычно он располагается в V межреберье по срединно-ключичной линии. Границы относительной тупости сердца практически не изменены. Иногда определяется “двойной” верхушечный толчок, обусловленный усиленным сокращением ЛП.
Следует еще раз напомнить, что даже в этот начальный период заболевания, условно называемый стадией компенсации, несмотря на отсутствие дилатации ЛЖ и сохранение насосной (систолической) функции сердца, у больных могут наблюдаться первые клинические признаки порока: головокружение, обмороки, стенокардия и даже одышка. Последняя обусловлена наличием выраженной диастолической дисфункции ЛЖ.
В стадии декомпенсации, которая характеризуется не только диастолической дисфункцией, но и снижением сократимости миокарда, наблюдается дилатация полости ЛЖ. При пальпации определяется усиленный верхушечный толчок, расположенный в V–VI межреберье кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Левая граница относительной тупости сердца смещена влево. При резко выраженной дилатации ЛЖ проекция сердечной тупости на переднюю грудную стенку принимает вид “аортальной конфигурации” с подчеркнутой “талией” сердца.
Кроме того, при значительном сужении аортального клапанного отверстия и сохраненной функции ЛЖ на основании сердца нередко пальпаторно определяется систолическое дрожание, обусловленное низкочастотными колебаниями, образующимися при прохождении крови через суженное клапанное отверстие. Систолическое дрожание может определяться также в яремной вырезке и на сонных артериях.
Аускультация сердцаВ типичных случаях для стеноза устья аорты характерен грубый интенсивный систолический шум в зоне аускультации аорты и разнообразные изменения II и I тонов, чаще их ослабление.
При выслушивании определяется выраженный систолический шум, который ослабевает по направлению к верхушке cердца и отчетливо проводится на сосуды шеи; II тон на аорте бывает ослаблен.
При фонокардиографии помимо описанных выше изменений, иногда удается зарегистрировать аортальный тон изгнания через 0,04- 0,08 с после I тона. Он лучше регистрируется у левого края грудины.
Иногда систолический шум приобретает “дистанционный” характер. Такой дистанционный шум может по своей интенсивности варьировать от слышимого фонендоскопом, расположенным на небольшом расстоянии от грудной стенки, до слышимого без фонендоскопа на расстоянии нескольких шагов от больного.
Артериальный пульс и АД В начальных стадиях заболевания артериальный пульс и АД практически не изменены. При значительном сужении аортального клапана пульс становится малым, низким и редким (pulsus parvus, tardus et rarus). Замедление сердечного ритма является своеобразным компенсаторным механизмом, обеспечивающим более полное изгнание крови через суженное отверстие аортального клапана.
При выраженном аортальном стенозе наблюдается уменьшение систолического и пульсового АД, что отражает характерные для порока изменения гемодинамики (уменьшение сердечного выброса).
Изменения других органовВлажные хрипы в легких свидетельствуют о наличии у больного левожелудочковой недостаточности и застое крови в малом круге кровообращения. Гепатомегалия, так же как и другие признаки правожелудочковой недостаточности, редко встречается при изолированном аортальном стенозе.
Инструментальная диагностикаЭКГЭКГ долго может оставаться постоянной. Позднее выявляются отклонения электрической оси сердца влево и другие признаки гипертрофии левого желудочка: увеличение зубца R, снижение сегмента ST, изменение зубца Т в левых грудных отведениях.
При стенозе устья аорты на ЭКГ определяются:
- Выраженные признаки гипертрофии ЛЖ с его систолической перегрузкой (депрессия сегмента RS–Т и двухфазный или отрицательный зубец Т в левых грудных отведениях).
- При выраженном аортальном стенозе, особенно при “митрализации” порока, увеличиваются амплитуда и продолжительность зубцов Р в левых грудных отведениях.
- Признаки полной или неполной блокады левой ножки пучка Гиса (не всегда).
Рентгеновское исследование
Длительное время в период компенсации порока размеры сердца почти не изменены, что объясняется отсутствием заметной дилатации ЛЖ.При декомпенсации сердца и развитии миогенной дилатации желудочка наблюдаются типичные рентгенологические признаки его расширения, в частности удлинение нижней дуги левого контура сердца.
При значительном смещении верхушки влево угол между сосудистым пучком и контуром ЛЖ становится менее тупым, а “талия” сердца — более подчеркнутой. Такая конфигурация сердца получила название “аортальной”, так как наиболее отчетливо проявляется при аортальных пороках сердца (недостаточности клапана аорты и стенозе устья аорты в стадии декомпенсации).
Кроме того, выраженное сужение устья аорты нередко приводит к постстенотическому расширению аорты, что объясняется значительным увеличением скорости систолического потока крови через суженное аортальное отверстие и высоким давлением струи крови на стенку аорты.
Наконец, при застое крови в малом круге кровообращения на рентгенограммах выявляются признаки венозной и артериальной легочной гипертензии, описанные выше.
ЭхокардиографияПри эхокардиографии находят утолщение створок аортального клапана с множественным эхо-сигналом с них, уменьшение систолического расхождения створок клапанного отверстия в период систолы.
Обнаруживается также гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка; конечный диастолический диаметр полости левого желудочка долго остается нормальным.
Катетеризация сердца Катетеризация левых отделов сердца производится с целью предоперационной верификации диагноза и прямого измерения градиента давления между ЛЖ и аортой, который косвенно характеризует степень сужения аортального отверстия:
- при незначительном стенозе (площадь аортального отверстия от 1,3 см2 до 2 см2) градиент давления не превышает 30 мм рт. ст.;
- при умеренном стенозе (площадь аортального отверстия от 0,75 см2 до 1,3 см2) градиент давления составляет от 30 до 50 мм рт. ст.;
- при выраженном стенозе (площадь отверстия менее 0,75 см2) градиент давления превышает 50–60 мм рт. ст.
Диагностика и дифференциальная диагностикаДля распознавания этого порока большое значение имеет обнаружение систолического шума во втором, а иногда в первом и третьем межреберьях справа у края грудины. Особенно характерно систолическое дрожание в той же области, но оно выявляется далеко не всегда; II тон на аорте бывает ослаблен.
Иногда максимум систолического шума определяется на верхушке или у левого края грудины, что требует дифференциальной диагностики с недостаточностью митрального клапана, сужением легочной артерии и дефектом межжелудочковой перегородки. В таких случаях помогает тщательная аускультация сердца и запись фонокардиограммы.
В отличие от митральной недостаточности, при аортальном стенозе I тон на верхушке сохранен, а II тон на аорте ослаблен. Систолический шум имеет более грубый тембр и ромбовидную форму на фонокардиограмме, в отличие от убывающего шума при митральной регургитации. При вдыхании амилнитрита аортальный систолический шум усиливается, а при митральной недостаточности - ослабевает.
При рентгеноскопии у больных митральным пороком рано удается выявить отклонение пищевода на уровне левого предсердия.
В отличие от стеноза легочной артерии, при аортальном пороке ослаблен II тон на аорте, а не на легочной артерии. При рентгеновском исследовании обнаруживается преимущественное увеличение левого, а не правого желудочка.
В отличие от дефекта межжелудочковой перегородки, при аортальном стенозе систолический шум проводится на сосуды шеи; II тон на аорте ослаблен.
Систолический шум над аортой может выслушиваться при других заболеваниях: ее атеросклерозе, расширении, вызванном гипертонией или сифилисом, недостаточности клапана аорты. В этих случаях систолический шум не бывает грубым или скребущим, обычно он более короткий и не имеет характерного для стеноза аорты усиления в середине систолы; II тон сохранен или даже усилен.
Иногда трудно исключить аортальный стеноз при обнаружении систолического шума на подключичной и сонной артерии, обусловленного их частичной окклюзией. При этом максимум шума определяется на шее или в надключичной ямке. Шум не занимает всей систолы и может исчезнуть при полной окклюзии артерии; II тон над аортой бывает сохранен.
Большие трудности возникают при дифференциальной диагностике аортального стеноза с мышечным и мембранным субаортальном стенозом. Так же как в случаях сочетания аортального стеноза с другими пороками сердца, большое значение имеет эхокардиография.
Редкой причиной аортального стеноза является охроноз. На аутопсии: створки мирального клапана утолщены у основания, имеются участки черного цвета, основание клапана и фиброзное кольцо кальцинированы. Аналогичные изменения в аортальных заслонках. В интиме аорты пятна черного цвета, в области которых - фиброзные бляшки с атероматозом и кальцинозом. В левой сонной артерии - аневризма. В суставах и хрящах ребер - синовия черного цвета.
Алкаптонурия - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты и, вследствие этого, нарушением обмена тирозина с накоплением в соединительной ткани и выделением с мочой промежуточного продукта обмена тирозина - гомогентизиновой кислоты (ГГК).
Образовавшаяся в избыточном количестве ГГК выделяется с мочой, что и придает ей темное окрашивание (в результате окисления ГГК). Аналогичное окрашивание мочи происходит при добавлении к ней растворов оснований нитрата серебра и др., что может обуславливать ложноположительную реакцию на наличие сахара в моче. До второго или третьего десятилетия жизни е динственным клиническим проявлением алкоптонурии является темное окрашивание мочи и пота. В дальнейшем, по мере накопления ГГК и ее полимеров в соединительной ткани, происходит характерное окрашивание в черно-синий или черно-коричневый цвет хрящей, связок, склер. Возможно отложение пигмента в почках, надпочечниках, щитовидной железе, бронхах, сердце (на клапанах), в сердечной мышце, сосудах сердца, эндотелии сосудов.
На первый план выступает темное окрашивание кожи в подмышечной области, паховой области (место большого скопления потовых желез), ушных раковин, кисти, кончика носа (в местах, где хрящевая ткань покрыта тонким слоем кожи). Накопление ГГК в суставах, хрящах, связках приводит к постепенным дегенеративным изменениям с развитием тяжелой суставной патологии, вплоть до анкилоза.
Суставная патология присоединяется с третьего или четвертого десятилетия жизни больных. Поражение сердца при алкаптонурии обусловлено дегенеративными изменениями сердечной мышцы, которые могут привести к нарушениям ритма. ГГК и ее полимеры откладываются на клапанах сердца, приводя к дальнейшей кальцификации с развитием кальцифицирующих пороков сердца. Прежде всего поражается аортальный клапан, а, в последующем, развивается и недостаточность кровообращения. Поражение почек проявляется нефропатией, мочекислым диатезом и мочекаменной болезнью.
Специального лечения алкаптонурии не существует. Считают, что назначение аскорбиновой кислоты в больших дозах не уменьшает образования ГГК, но тормозит ее связывание с соединительной тканью. Особенностью нашего наблюдения явилось развитие (помимо аортального стеноза) выраженной недостаточности митрального клапана.
Прогноз
Прогноз зависит от выраженности стеноза. Основные, прогностически значимые симптомы - боли в сердце, обмороки, признаки левожелудочковой недостаточности.
Длительность жизни после появления этих симптомов- в среднем 5 лет, в 5% всех случаев- 10- 20 лет.
Elnur Azadxanov,
24-09-2008 18:12
(ссылка)
Метаболический синдром — основы патогенетической терапии
Метаболический синдром — основы патогенетической терапии
В 1948 г. известный клиницист Е. М. Тареев писал: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой...» Таким образом, более 50 лет назад было практически сформировано представление о метаболическом синдроме (МС). В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включающий гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальную гипертонию, дав ему название «синдром Х» и впервые высказав предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией. В 1989 г. J. Kaplan показал, что существенной составляющей «смертельного квартета» является абдоминальное ожирение. В 90-х гг. появился термин «метаболический синдром», предложенный M. Henefeld и W. Leonhardt. Распространенность этого симптомокомплекса приобретает характер эпидемии и в некоторых странах, в том числе и в России, достигает 25—35% среди взрослого населения.
Общепризнанные критерии МС до настоящего времени не разработаны, надо полагать, по причине отсутствия единых взглядов на его патогенез. Продолжающаяся дискуссия о правомочности использования терминов «полный» и «неполный» МС иллюстрирует недооценку единого механизма, обусловливающего параллельное развитие всех каскадов метаболических расстройств при инсулинорезистентности.
ИР — полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), β3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной тканях, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушаются поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, а с другой — препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенциируя ИР. ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина, поэтому нарушение гликемического контроля манифестирует не сразу. Но, по мере истощения функции β-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенных гликемии натощак и толерантности к глюкозе (НТГ), а затем и сахарного диабета 2 типа (Т2СД). Дополнительное снижение секреции инсулина при МС вызывается длительным воздействием высоких концентраций СЖК на β-клетки (так называемый липотоксический эффект). При имеющихся генетически обусловленных дефектах секреции инсулина развитие Т2СД значительно ускоряется.
Согласно другой гипотезе, ведущую роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет жировая ткань абдоминальной области. Особенность висцеральных адипоцитов — высокая чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкая к антилиполитическому действию инсулина.
Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, липопротенлипазу, адипсин, адинопектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста В, лептин и др. Показано, что ФНО-α способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенциируя инсулинорезистентность, и стимулировать секрецию лептина. Лептин («голос жировой ткани») регулирует пищевое поведение, воздействуя на гипоталамический центр насыщения; повышает тонус симпатической нервной системы; усиливает термогенез в адипоцитах; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении наблюдается лептинорезистентность. Полагают, что гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические релизинг-факторы (РФ), в частности на АКТГ-РФ. Так, при МС часто отмечается легкий гиперкортицизм, который играет определенную роль в патогенезе МС.
Следует особо остановиться на механизмах развития артериальной гипертонии (АГ) при МС, некоторые из них до недавнего времени были неизвестны, ввиду чего патогенетический подход к лечению МС был не до конца разработан.
Существуют многочисленные исследования, посвященные изучению тонких механизмов влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень АД.
В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации.
В настоящее время установлены следующие механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД:
Предполагается, что инсулин, проходя через гематоэнцефалический барьер, стимулирует захват глюкозы в регуляторных клетках, связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Это уменьшает их тормозящее воздействие на центры симпатической нервной системы ствола мозга и повышает активность центральной симпатической нервной системы.
В физиологических условиях этот механизм явлется регуляторным, при гиперинсулинемии же приводит к стойкой активации САС и стабилизации АГ.
Повышение активности центральных отделов САС приводит к периферической гиперсимпатикотонии. В почках активация β-рецепторов ЮГА сопровождается выработкой ренина, усиливается задержка натрия и жидкости. Постоянная гиперсимпатикотония на периферии в скелетных мышцах влечет нарушение микроциркуляторного русла, вначале с физиологической разреженностью микрососудов, а затем и к морфологическим изменениям, таким, как снижение количества функционирующих капилляров. Уменьшение числа адекватно кровоснабжаемых миоцитов, которые являются главным потребителем глюкозы в организме, ведет к нарастанию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Таким образом, порочный круг замыкается.
Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу усиливает повреждающие сосудистые эффекты за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и, в конечном счете, к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ.
Некоторые авторы полагают, что нарушение функции эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. У лиц с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям.
Для метаболического синдрома характерна гиперурикемия (встречается, по разным данным, у 22—60% больных с МС).
В настоящее время показано, что концентрация мочевой кислоты в крови коррелирует с триглицеридемией и степенью выраженности абдоминального ожирения; в основе этого явления лежит тот факт, что усиление синтеза жирных кислот активирует пентозный путь окисления глюкозы, способствуя образованию рибозо-5-фосфата, из которого происходит синтез пуринового ядра.
С учетом всех рассмотренных выше аспектов проблемы и должен формироваться терапевтический алгоритм патогенетического подхода к лечению метаболического синдрома.
Лечение метаболического синдрома
Комплекс лечения метаболического синдрома включает в себя следующие равнозначные позиции: изменение образа жизни, лечение ожирения, лечение нарушений углеводного обмена, лечение артериальной гипертонии, лечение дислипидемии.
Изменение образа жизни
Этот аспект лежит в основе успешного лечения метаболического синдрома.
Цель врача в данном случае — сформировать у больного устойчивую мотивацию, направленную на длительное выполнение рекомендаций по питанию, физическим нагрузкам, приему лекарственных препаратов. «Установка на успех» позволяет пациенту легче переносить те лишения, которых требует изменение образа жизни.
Изменение режима питания. Диета больного метаболическим синдромом должна не только обеспечивать снижение массы тела, но и не вызывать обменных нарушений не провоцировать повышения артериального давления. Голодание при синдроме Х противопоказано, так как является тяжелым стрессом, и при имеющихся метаболических нарушениях может привести к острым сосудистым осложнениям, депрессии, срыву в «пищевой запой». Питание должно быть частым, пищу следует принимать малыми порциями (обычно три основных приема пищи и два-три промежуточных) при суточной калорийности пищи не более 1500 ккал. Последний прием пищи — за полтора часа до сна. Основа питания — сложные углеводы с низким гликемическим индексом, они должны составлять до 50–60% пищевой ценности. Единица гликемического индекса пищи — это изменение гликемии после еды, равное изменению гликемии после потребления 100 г белого хлеба. Высоким гликемическим индексом обладают большинство кондитерских изделий, сладкие напитки, сдоба, мелкие крупы; их потребление следует исключить или свести до минимума. Низкий ГИ у цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов, богатых пищевыми волокнами. Общее количество жиров не должно превышать 30% от общей калорийности, сатурированных жиров — 10%. Каждый прием пищи должен включать адекватное количество белка для стабилизации гликемии и обеспечения насыщения. Не менее двух раз в неделю следует употреблять рыбу. Овощи и фрукты должны присутствовать в рационе не менее пяти раз в день. Допустимое количество сладких фруктов зависит от степени нарушения углеводного обмена; при наличии сахарного диабета 2 типа их следует резко ограничить.
Пищевой соли — не более 6 г в день (одна чайная ложка).
Алкоголь, как источник «пустых калорий», стимулятор аппетита, дестабилизатор гликемии, следует исключить из рациона или свести до минимума. В случае невозможности отказа от алкоголя предпочтение следует отдавать красному сухому вину, не более 200 мл в день.
Пациентам рекомендуется ведение пищевого дневника, где они записывают, что, в каком количестве и в какое время было съедено и выпито.
Необходим отказ от табакокурения, это значительно снижает риск сердечно-сосудистых и онкологических осложнений.
Физическая активность. По оценкам G. Reaven, у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Сама по себе регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность. Для достижения терапевтического эффекта достаточно ежедневно практиковать 30-минутную интенсивную ходьбу или три-четыре раза в неделю проводить 20—30-минутные пробежки.
Лечение ожирения
При лечении метаболического синдрома удовлетворительным результатом может считаться снижение массы на 10—15% в первый год лечения, на 5—7% на второй год и отсутствие рецидивов прибавки массы тела в дальнейшем.
Соблюдение низкокалорийной диеты и режима физической активности не всегда выполнимо для пациентов. В этих случаях показана лекарственная терапия ожирения.
В настоящее время в России зарегистрированы и рекомендованы для длительного лечения ожирения препараты орлистат и сибутрамин. Механизм их действия принципиально различен, что позволяет в каждом конкретном случае подбирать оптимальное лекарственное средство, а при тяжелых случаях ожирения, резистентных к монотерапии, назначать эти препараты комплексно.
Лечение нарушений углеводного обмена
Степень выраженности нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме колеблется от минимальной (нарушенные гликемия натощак и толерантность к глюкозе (НТГ)) до развития сахарного диабета 2 типа.
Лекарственные препараты, влияющие на углеводный обмен, в случае метаболического синдрома должны назначаться не только при наличии Т2СД, но и при менее тяжелых (обратимых!) нарушениях углеводного обмена. Гиперинсулинемия требует агрессивной терапевтической тактики. Имеются данные о наличии осложнений, характерных для сахарного диабета, уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что это связано с частыми эпизодами постпрандиальной гипергликемии.
Мощный арсенал современных сахароснижающих средств позволяет выбрать в каждом конкретном случае оптимальную терапию.
1. Препараты, снижающие инсулинорезистентность
При метаболическом синдроме — препараты выбора.
А. Бигуаниды
В настоящее время единственным бигуанидом, снижающим инсулинорезистентность, является метформин. По результатам UKPDS, лечение метформином при Т2СД снижает риск смерти от сахарного диабета на 42%, инфаркта миокарда — на 39%, инсульта — на 41%.
Может считаться препаратом первого ряда в лечении метаболического синдрома.
Механизм действия: повышение чувствительности тканей к инсулину; подавление глюконеогенеза в печени; изменение фармакодинамики инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину; подавление окисления жиров и образования свободных жирных кислот, снижение уровня триглицеридов и ЛПНП, повышение ЛПВП; по некоторым данным — гипотензивный эффект; стабилизация или снижение массы тела. Снижает гипергликемию натощак и постпрандиальную гипергликемию. Гипогликемий не вызывает.
Может назначаться при НТГ, что особенно важно с точки зрения профилактики развития Т2СД.
Б. Тиазолидиндионы («глитазоны», инсулин-сенситайзеры)
К клиническому применению разрешены пиоглитазон и розиглитазон.
В России — малоприменяемая группа препаратов, вероятно, из-за относительной новизны, известного риска острой печеночной недостаточности и высокой стоимости.
Механизм действия: повышают захват глюкозы периферическими тканями (активируют GLUT-1 и GLUT-4, подавляют экспрессию фактора некроза опухолей, усиливающего инсулинорезистентность); уменьшают продукцию глюкозы печенью; снижают концентрацию свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме за счет подавления липолиза (через повышение активности фосфодиэстеразы и липопротеинлипазы). Действуют только в присутствии эндогенного инсулина.
2. Ингибриторы α-глюкозидаз
Препарат акарбоза
Механизм действия: конкурентно ингибирует интестинальные α-глюкозидазы (сахаразу, мальтазу, глюкоамилазу) — ферменты, расщепляющие сложные сахара. Препятствует всасыванию простых углеводов в тонком кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии. Снижает массу тела и, как следствие, оказывает гипотензивное действие.
3. Секрeтогены инсулина
Препараты этого класса назначаются при метаболическом синдроме в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного гликемического контроля с помощью средств, снижающих инсулинорезистентность, и/или акарбозы, а также при наличии противопоказаний к ним. Риск развития гипогликемий и увеличения массы тела при длительном применении требует строго дифференцированного подхода при выборе препарата. Назначение при НТГ не практикуется. Весьма эффективно сочетание секретогенов инсулина с бигуанидами.
А. Препараты сульфонилмочевины
Клинический опыт показывает, что монотерапия некоторыми секретогенами инсулина (в частности, глибенкламидом) у больных с метаболическим синдромом обычно оказывается неэффективной даже в максимальных дозах из-за нарастающей инсулинорезистентности — наступает истощение секреторной способности β-клеток и формируется инсулинопотребный вариант Т2СД. Предпочтение следует отдавать высокоселективным лекарственным формам, не вызывающим гипогликемий. Желательно, чтобы препарат можно было принимать один раз в день — для повышения комплаентности лечения.
Этим требованиям удовлетворяют препарат второй генерации гликлазид в фармакологической форме МВ (модифицированного высвобождения) и препарат третьей генерации глимепирид.
Гликлазид — высокоселективный препарат (специфичный к SUR1 субъединице АТФ-чувствительных калиевых каналов β-клетки), восстанавливает физиологический профиль секреции инсулина; повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, вызывая посттранскрипционные изменения GLUT-4 и активируя действие инсулина на мышечную гликоген-синтетазу; снижает риск развития тромбозов, ингибируя агрегацию и адгезию тромбоцитов и повышая активность тканевого плазминогена; снижает уровень липидных пероксидов в плазме.
Глимепирид комплексируется с SURX рецептора сульфонилмочевины. Обладает выраженным периферическим действием: увеличивает синтез гликогена и жира за счет активации транслокации GLUT-1 и GLUT-4; снижает скорость глюконеогенеза в печени, повышая содержание фруктозо-6-бифосфата. Обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкагонотропной активностью. Обеспечивает низкий риск гипогликемий — вызывает при минимальной секреции инсулина максимальное снижение глюкозы в крови. Обладает антиагрегационным и антиатерогенным эффектами, избирательно ингибируя циклооксигеназу и снижая превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2. Комплексируется с кавеолином жировых клеток, что, вероятно, обусловливает специфичность влияния глимепирида на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани.
Б. Прандиальные регуляторы гликемии (секретогены короткого действия)
Быстродействующие гипогликемические препараты, производные аминокислот. В России представлены репаглинидом и натеглинидом.
Механизм действия — быстрая, кратковременная стимуляция секреции инсулина β-клеткой за счет быстрого обратимого взаимодействия со специфическими рецепторами АТФ-чувствительных калиевых каналов.
Считается, что натеглинид безопаснее в отношении развития гипогликемий: секреция инсулина, вызванная натеглинидом, зависит от уровня гликемии и снижается по мере уменьшения уровня глюкозы в крови. Исследуется возможность применения низких дозировок натеглинида при НТГ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (NAVIGATOR).
4. Инсулинотерапия
Раннее начало инсулинотерапии при метаболическом синдроме (за исключением случаев декомпенсации диабета) представляется нежелательным, так как, скорее всего, будет усугублять клинические проявления гиперинсулинизма. Однако следует отметить, что, во избежание осложнений сахарного диабета, компенсация углеводного обмена должна быть достигнута любой ценой. При неудовлетворительном эффекте от ранее перечисленных видов лечения должна быть назначена инсулинотерапия, возможно, в допустимых комбинациях с пероральными сахароснижающими препаратами. В отсутствии противопоказаний предпочтительна комбинация с бигуанидами.
Лечение артериальной гипертонии
Целевой уровень АД при развитии сахарного диабета 2 типа — < 130/85 мм рт. ст.; при нарушении функции почек — < 125/75 мм рт. ст.
Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при инсулинорезистентности и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора в обсуждаемой клинической группе. Это связано, во-первых, с патогенетической обоснованностью их применения (активация РААС при ИР) и, во-вторых, с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:
β-адреноблокаторы
Назначение β-адреноблокаторов больным с метаболическим синдромом имеет неоспоримое патогенетическое преимущество ввиду наличия у них гиперсимпатокотонии, механизмы которой обсуждались выше. Однако долгое время в этой клинической группе данные препараты назначались с учетом целого ряда ограничений, считалось также, что пациентам с сахарным диабетом они противопоказаны ввиду их отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен.
Однако,результаты UKPDS и других иследований доказали эффективность и безопасность применения селективных β-блокаторов у пациентов с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2 типа. Все неблагоприятные побочные эффекты в основном оказались связаны с применением неселективных и низкоселективных β-адреноблокаторов.
Таким образом, у пациентов с метаболическим синдромом возможно применение высокоселективных β-адреноблокаторов (бетаксолол, бисопролол, небиволол и др.) в составе комбинированной терапии в малых дозах.
Диуретики
Наряду с β-адреноблокаторами, тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются препаратами первого ряда для длительной терапии больных неосложненной АГ. Однако, как и в случае с β-блокаторами, применение препаратов этой группы имеет целый ряд ограничений из-за развития побочных эффектов: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией, повышение гликемии, неблагоприятное влияние на липидный профиль (повышение содержания в крови триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности), нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия).
Во многих многоцентровых проспективных исследованиях отмечалась высокая частота развития сахарного диабета у больных АГ при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в меньшей степени влияет на метаболические факторы риска. По данным литературы, при длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечной гемодинамики, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе.
Антагонисты кальция
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности антагонистов кальция.
В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Кроме того, антагонисты кальция обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих возможность их применения у пациентов с метаболическим синдромом:
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
На современном этапе эта группа препаратов является одной из наиболее активно изучаемых.
Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ на фоне лечения лосартаном было показано в исследовании LIFE. Доказано нефропротективное действие для диабетической нефропатии при Т2СД (RENALL, IDNT, CALM). Кроме того, показана способность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать уровень мочевой кислоты (лосартан).
Влияние блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на патогенетические звенья АГ при метаболическом синдроме и отсутствие негативного воздействия на углеводный и липидный обмены делают эти препараты перспективными в данной клинической группе. В настоящее время проводится многоцентровое исследование по оценке влияния валсартана на сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с нарушением толерантности к углеводам (NAVIGATOR). Дальнейшее изучение этой группы препаратов может поставить их в один ряд с ингибиторами АПФ, когда речь идет о терапии метаболического синдрома.
α1-адреноблокаторы
До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в ходе которого было выявлено увеличение количества сердечно-сосудистых событий, в частности новых случаев сердечной недостаточности на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались среди наиболее перспективных средств, используемых для лечения пациентов с метаболическим синдромом. Это связано со способностью α-адреноблокаторов повышать чувствительность тканей к инсулину и вследствие этого улучшать гликемический контроль, коррегировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию.
Однако на данном этапе α1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при метаболическом синдроме.
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
Препараты этой группы занимают особое место в терапии метаболического синдрома из-за коррекции одного из основных звеньев патогенеза АГ — центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, уменьшая центральную симпатическую импульсацию, позволяют повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшать гликемический контроль и снижать активность РААС.
К сожалению, нет данных о влиянии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты указанного класса в качестве средств первой линии в терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной терапии.
Лечение дислипидемии
Гиполипидемическая терапия должна обязательно проводиться у пациентов с МС и сочетаться с лечебными воздействиями на ИР и гликемию.
Препаратами первого ряда в лечении дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом бесспорно являются статины благодаря хорошей клинической эффективности (снижение ЛПНП на 25—61%, снижение триглицеридов) и хорошей переносимости.
При изолированной гипертриглицеридемии или гипертриглицеридемии тяжелой степени препаратами выбора являются фибраты, которые уступают статинам по влиянию на ЛПНП, хуже переносятся и взаимодействуют с большим числом лекарственных средств. Исследования DAIS и VA HIT также доказали положительное влияние фибратов на сердечно-сосудистый риск при Т2СД.
Заключение
Таким образом, рассматривая МС как «генерализованное сердечно-сосудисто-метаболическое заболевание» (термин L. M. Resnick), мы предлагаем акцентировать внимание на патогенетических подходах к его терапии. Важны также разработка единых диагностических критериев и включение диагноза «метаболический синдром» в список Медицинских экономических стандартов. С точки зрения доказательной медицины желательно целенаправленное проведение многоцентровых исследований лекарственных препаратов, применяющихся для лечения метаболического синдрома.
В 1948 г. известный клиницист Е. М. Тареев писал: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой...» Таким образом, более 50 лет назад было практически сформировано представление о метаболическом синдроме (МС). В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включающий гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальную гипертонию, дав ему название «синдром Х» и впервые высказав предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией. В 1989 г. J. Kaplan показал, что существенной составляющей «смертельного квартета» является абдоминальное ожирение. В 90-х гг. появился термин «метаболический синдром», предложенный M. Henefeld и W. Leonhardt. Распространенность этого симптомокомплекса приобретает характер эпидемии и в некоторых странах, в том числе и в России, достигает 25—35% среди взрослого населения.
Общепризнанные критерии МС до настоящего времени не разработаны, надо полагать, по причине отсутствия единых взглядов на его патогенез. Продолжающаяся дискуссия о правомочности использования терминов «полный» и «неполный» МС иллюстрирует недооценку единого механизма, обусловливающего параллельное развитие всех каскадов метаболических расстройств при инсулинорезистентности.
ИР — полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), β3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной тканях, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушаются поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, а с другой — препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенциируя ИР. ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина, поэтому нарушение гликемического контроля манифестирует не сразу. Но, по мере истощения функции β-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенных гликемии натощак и толерантности к глюкозе (НТГ), а затем и сахарного диабета 2 типа (Т2СД). Дополнительное снижение секреции инсулина при МС вызывается длительным воздействием высоких концентраций СЖК на β-клетки (так называемый липотоксический эффект). При имеющихся генетически обусловленных дефектах секреции инсулина развитие Т2СД значительно ускоряется.
Согласно другой гипотезе, ведущую роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет жировая ткань абдоминальной области. Особенность висцеральных адипоцитов — высокая чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкая к антилиполитическому действию инсулина.
Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, липопротенлипазу, адипсин, адинопектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста В, лептин и др. Показано, что ФНО-α способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенциируя инсулинорезистентность, и стимулировать секрецию лептина. Лептин («голос жировой ткани») регулирует пищевое поведение, воздействуя на гипоталамический центр насыщения; повышает тонус симпатической нервной системы; усиливает термогенез в адипоцитах; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении наблюдается лептинорезистентность. Полагают, что гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические релизинг-факторы (РФ), в частности на АКТГ-РФ. Так, при МС часто отмечается легкий гиперкортицизм, который играет определенную роль в патогенезе МС.
Следует особо остановиться на механизмах развития артериальной гипертонии (АГ) при МС, некоторые из них до недавнего времени были неизвестны, ввиду чего патогенетический подход к лечению МС был не до конца разработан.
Существуют многочисленные исследования, посвященные изучению тонких механизмов влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень АД.
В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации.
В настоящее время установлены следующие механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД:
- стимуляция симпатоадреналовой системы (САС);
- стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
- блокада трансмембранных ионообменных механизмов с повышением содержания внутриклеточного Na+ и Са++, уменьшением К+ (увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям);
- повышение реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона (задержка жидкости с развитием гиперволемии), задержка Na+ и Са++ в стенках сосудов с повышением их чувствительности к прессорным воздействиям;
- стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления).
Предполагается, что инсулин, проходя через гематоэнцефалический барьер, стимулирует захват глюкозы в регуляторных клетках, связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Это уменьшает их тормозящее воздействие на центры симпатической нервной системы ствола мозга и повышает активность центральной симпатической нервной системы.
В физиологических условиях этот механизм явлется регуляторным, при гиперинсулинемии же приводит к стойкой активации САС и стабилизации АГ.
Повышение активности центральных отделов САС приводит к периферической гиперсимпатикотонии. В почках активация β-рецепторов ЮГА сопровождается выработкой ренина, усиливается задержка натрия и жидкости. Постоянная гиперсимпатикотония на периферии в скелетных мышцах влечет нарушение микроциркуляторного русла, вначале с физиологической разреженностью микрососудов, а затем и к морфологическим изменениям, таким, как снижение количества функционирующих капилляров. Уменьшение числа адекватно кровоснабжаемых миоцитов, которые являются главным потребителем глюкозы в организме, ведет к нарастанию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Таким образом, порочный круг замыкается.
Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу усиливает повреждающие сосудистые эффекты за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и, в конечном счете, к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ.
Некоторые авторы полагают, что нарушение функции эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. У лиц с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям.
Для метаболического синдрома характерна гиперурикемия (встречается, по разным данным, у 22—60% больных с МС).
В настоящее время показано, что концентрация мочевой кислоты в крови коррелирует с триглицеридемией и степенью выраженности абдоминального ожирения; в основе этого явления лежит тот факт, что усиление синтеза жирных кислот активирует пентозный путь окисления глюкозы, способствуя образованию рибозо-5-фосфата, из которого происходит синтез пуринового ядра.
С учетом всех рассмотренных выше аспектов проблемы и должен формироваться терапевтический алгоритм патогенетического подхода к лечению метаболического синдрома.
Лечение метаболического синдрома
Комплекс лечения метаболического синдрома включает в себя следующие равнозначные позиции: изменение образа жизни, лечение ожирения, лечение нарушений углеводного обмена, лечение артериальной гипертонии, лечение дислипидемии.
Изменение образа жизни
Этот аспект лежит в основе успешного лечения метаболического синдрома.
Цель врача в данном случае — сформировать у больного устойчивую мотивацию, направленную на длительное выполнение рекомендаций по питанию, физическим нагрузкам, приему лекарственных препаратов. «Установка на успех» позволяет пациенту легче переносить те лишения, которых требует изменение образа жизни.
Изменение режима питания. Диета больного метаболическим синдромом должна не только обеспечивать снижение массы тела, но и не вызывать обменных нарушений не провоцировать повышения артериального давления. Голодание при синдроме Х противопоказано, так как является тяжелым стрессом, и при имеющихся метаболических нарушениях может привести к острым сосудистым осложнениям, депрессии, срыву в «пищевой запой». Питание должно быть частым, пищу следует принимать малыми порциями (обычно три основных приема пищи и два-три промежуточных) при суточной калорийности пищи не более 1500 ккал. Последний прием пищи — за полтора часа до сна. Основа питания — сложные углеводы с низким гликемическим индексом, они должны составлять до 50–60% пищевой ценности. Единица гликемического индекса пищи — это изменение гликемии после еды, равное изменению гликемии после потребления 100 г белого хлеба. Высоким гликемическим индексом обладают большинство кондитерских изделий, сладкие напитки, сдоба, мелкие крупы; их потребление следует исключить или свести до минимума. Низкий ГИ у цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов, богатых пищевыми волокнами. Общее количество жиров не должно превышать 30% от общей калорийности, сатурированных жиров — 10%. Каждый прием пищи должен включать адекватное количество белка для стабилизации гликемии и обеспечения насыщения. Не менее двух раз в неделю следует употреблять рыбу. Овощи и фрукты должны присутствовать в рационе не менее пяти раз в день. Допустимое количество сладких фруктов зависит от степени нарушения углеводного обмена; при наличии сахарного диабета 2 типа их следует резко ограничить.
Пищевой соли — не более 6 г в день (одна чайная ложка).
Алкоголь, как источник «пустых калорий», стимулятор аппетита, дестабилизатор гликемии, следует исключить из рациона или свести до минимума. В случае невозможности отказа от алкоголя предпочтение следует отдавать красному сухому вину, не более 200 мл в день.
Пациентам рекомендуется ведение пищевого дневника, где они записывают, что, в каком количестве и в какое время было съедено и выпито.
Необходим отказ от табакокурения, это значительно снижает риск сердечно-сосудистых и онкологических осложнений.
Физическая активность. По оценкам G. Reaven, у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Сама по себе регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность. Для достижения терапевтического эффекта достаточно ежедневно практиковать 30-минутную интенсивную ходьбу или три-четыре раза в неделю проводить 20—30-минутные пробежки.
Лечение ожирения
При лечении метаболического синдрома удовлетворительным результатом может считаться снижение массы на 10—15% в первый год лечения, на 5—7% на второй год и отсутствие рецидивов прибавки массы тела в дальнейшем.
Соблюдение низкокалорийной диеты и режима физической активности не всегда выполнимо для пациентов. В этих случаях показана лекарственная терапия ожирения.
В настоящее время в России зарегистрированы и рекомендованы для длительного лечения ожирения препараты орлистат и сибутрамин. Механизм их действия принципиально различен, что позволяет в каждом конкретном случае подбирать оптимальное лекарственное средство, а при тяжелых случаях ожирения, резистентных к монотерапии, назначать эти препараты комплексно.
Лечение нарушений углеводного обмена
Степень выраженности нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме колеблется от минимальной (нарушенные гликемия натощак и толерантность к глюкозе (НТГ)) до развития сахарного диабета 2 типа.
Лекарственные препараты, влияющие на углеводный обмен, в случае метаболического синдрома должны назначаться не только при наличии Т2СД, но и при менее тяжелых (обратимых!) нарушениях углеводного обмена. Гиперинсулинемия требует агрессивной терапевтической тактики. Имеются данные о наличии осложнений, характерных для сахарного диабета, уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что это связано с частыми эпизодами постпрандиальной гипергликемии.
Мощный арсенал современных сахароснижающих средств позволяет выбрать в каждом конкретном случае оптимальную терапию.
1. Препараты, снижающие инсулинорезистентность
При метаболическом синдроме — препараты выбора.
А. Бигуаниды
В настоящее время единственным бигуанидом, снижающим инсулинорезистентность, является метформин. По результатам UKPDS, лечение метформином при Т2СД снижает риск смерти от сахарного диабета на 42%, инфаркта миокарда — на 39%, инсульта — на 41%.
Может считаться препаратом первого ряда в лечении метаболического синдрома.
Механизм действия: повышение чувствительности тканей к инсулину; подавление глюконеогенеза в печени; изменение фармакодинамики инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину; подавление окисления жиров и образования свободных жирных кислот, снижение уровня триглицеридов и ЛПНП, повышение ЛПВП; по некоторым данным — гипотензивный эффект; стабилизация или снижение массы тела. Снижает гипергликемию натощак и постпрандиальную гипергликемию. Гипогликемий не вызывает.
Может назначаться при НТГ, что особенно важно с точки зрения профилактики развития Т2СД.
Б. Тиазолидиндионы («глитазоны», инсулин-сенситайзеры)
К клиническому применению разрешены пиоглитазон и розиглитазон.
В России — малоприменяемая группа препаратов, вероятно, из-за относительной новизны, известного риска острой печеночной недостаточности и высокой стоимости.
Механизм действия: повышают захват глюкозы периферическими тканями (активируют GLUT-1 и GLUT-4, подавляют экспрессию фактора некроза опухолей, усиливающего инсулинорезистентность); уменьшают продукцию глюкозы печенью; снижают концентрацию свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме за счет подавления липолиза (через повышение активности фосфодиэстеразы и липопротеинлипазы). Действуют только в присутствии эндогенного инсулина.
2. Ингибриторы α-глюкозидаз
Препарат акарбоза
Механизм действия: конкурентно ингибирует интестинальные α-глюкозидазы (сахаразу, мальтазу, глюкоамилазу) — ферменты, расщепляющие сложные сахара. Препятствует всасыванию простых углеводов в тонком кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии. Снижает массу тела и, как следствие, оказывает гипотензивное действие.
3. Секрeтогены инсулина
Препараты этого класса назначаются при метаболическом синдроме в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного гликемического контроля с помощью средств, снижающих инсулинорезистентность, и/или акарбозы, а также при наличии противопоказаний к ним. Риск развития гипогликемий и увеличения массы тела при длительном применении требует строго дифференцированного подхода при выборе препарата. Назначение при НТГ не практикуется. Весьма эффективно сочетание секретогенов инсулина с бигуанидами.
А. Препараты сульфонилмочевины
Клинический опыт показывает, что монотерапия некоторыми секретогенами инсулина (в частности, глибенкламидом) у больных с метаболическим синдромом обычно оказывается неэффективной даже в максимальных дозах из-за нарастающей инсулинорезистентности — наступает истощение секреторной способности β-клеток и формируется инсулинопотребный вариант Т2СД. Предпочтение следует отдавать высокоселективным лекарственным формам, не вызывающим гипогликемий. Желательно, чтобы препарат можно было принимать один раз в день — для повышения комплаентности лечения.
Этим требованиям удовлетворяют препарат второй генерации гликлазид в фармакологической форме МВ (модифицированного высвобождения) и препарат третьей генерации глимепирид.
Гликлазид — высокоселективный препарат (специфичный к SUR1 субъединице АТФ-чувствительных калиевых каналов β-клетки), восстанавливает физиологический профиль секреции инсулина; повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, вызывая посттранскрипционные изменения GLUT-4 и активируя действие инсулина на мышечную гликоген-синтетазу; снижает риск развития тромбозов, ингибируя агрегацию и адгезию тромбоцитов и повышая активность тканевого плазминогена; снижает уровень липидных пероксидов в плазме.
Глимепирид комплексируется с SURX рецептора сульфонилмочевины. Обладает выраженным периферическим действием: увеличивает синтез гликогена и жира за счет активации транслокации GLUT-1 и GLUT-4; снижает скорость глюконеогенеза в печени, повышая содержание фруктозо-6-бифосфата. Обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкагонотропной активностью. Обеспечивает низкий риск гипогликемий — вызывает при минимальной секреции инсулина максимальное снижение глюкозы в крови. Обладает антиагрегационным и антиатерогенным эффектами, избирательно ингибируя циклооксигеназу и снижая превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2. Комплексируется с кавеолином жировых клеток, что, вероятно, обусловливает специфичность влияния глимепирида на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани.
Б. Прандиальные регуляторы гликемии (секретогены короткого действия)
Быстродействующие гипогликемические препараты, производные аминокислот. В России представлены репаглинидом и натеглинидом.
Механизм действия — быстрая, кратковременная стимуляция секреции инсулина β-клеткой за счет быстрого обратимого взаимодействия со специфическими рецепторами АТФ-чувствительных калиевых каналов.
Считается, что натеглинид безопаснее в отношении развития гипогликемий: секреция инсулина, вызванная натеглинидом, зависит от уровня гликемии и снижается по мере уменьшения уровня глюкозы в крови. Исследуется возможность применения низких дозировок натеглинида при НТГ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (NAVIGATOR).
4. Инсулинотерапия
Раннее начало инсулинотерапии при метаболическом синдроме (за исключением случаев декомпенсации диабета) представляется нежелательным, так как, скорее всего, будет усугублять клинические проявления гиперинсулинизма. Однако следует отметить, что, во избежание осложнений сахарного диабета, компенсация углеводного обмена должна быть достигнута любой ценой. При неудовлетворительном эффекте от ранее перечисленных видов лечения должна быть назначена инсулинотерапия, возможно, в допустимых комбинациях с пероральными сахароснижающими препаратами. В отсутствии противопоказаний предпочтительна комбинация с бигуанидами.
Лечение артериальной гипертонии
Целевой уровень АД при развитии сахарного диабета 2 типа — < 130/85 мм рт. ст.; при нарушении функции почек — < 125/75 мм рт. ст.
Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при инсулинорезистентности и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора в обсуждаемой клинической группе. Это связано, во-первых, с патогенетической обоснованностью их применения (активация РААС при ИР) и, во-вторых, с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:
- снижение инсулинорезистентности и улучшение гликемического контроля;
- отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS);
- вазопротективное действие - регресс сосудистого ремоделирования; антиатеросклеротическое действие (SECURE - HOPE-substudy);
- нефропротективное действие при диабетической и недиабетической формах нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT);
- коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз: ↑NO, ↑простациклина, ↓эндотелина, ↑эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации, ↓прокоагулянтного потенциала, ↑тканевого активатора плазминогена, ↓агрегации тромбоцитов (TREND).
β-адреноблокаторы
Назначение β-адреноблокаторов больным с метаболическим синдромом имеет неоспоримое патогенетическое преимущество ввиду наличия у них гиперсимпатокотонии, механизмы которой обсуждались выше. Однако долгое время в этой клинической группе данные препараты назначались с учетом целого ряда ограничений, считалось также, что пациентам с сахарным диабетом они противопоказаны ввиду их отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен.
Однако,результаты UKPDS и других иследований доказали эффективность и безопасность применения селективных β-блокаторов у пациентов с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2 типа. Все неблагоприятные побочные эффекты в основном оказались связаны с применением неселективных и низкоселективных β-адреноблокаторов.
Таким образом, у пациентов с метаболическим синдромом возможно применение высокоселективных β-адреноблокаторов (бетаксолол, бисопролол, небиволол и др.) в составе комбинированной терапии в малых дозах.
Диуретики
Наряду с β-адреноблокаторами, тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются препаратами первого ряда для длительной терапии больных неосложненной АГ. Однако, как и в случае с β-блокаторами, применение препаратов этой группы имеет целый ряд ограничений из-за развития побочных эффектов: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией, повышение гликемии, неблагоприятное влияние на липидный профиль (повышение содержания в крови триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности), нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия).
Во многих многоцентровых проспективных исследованиях отмечалась высокая частота развития сахарного диабета у больных АГ при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в меньшей степени влияет на метаболические факторы риска. По данным литературы, при длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечной гемодинамики, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе.
Антагонисты кальция
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности антагонистов кальция.
В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Кроме того, антагонисты кальция обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих возможность их применения у пациентов с метаболическим синдромом:
- снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
- отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный пуриновый обмены;
- вазопротективное действие - регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
- нефропротективное действие (доказано для негидропиридиновых препаратов);
- коррекция эндотелиальной дисфункции - увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов (↑активности супероксиддисмутазы, ↓разрушения NO), улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза (↓агрегации тромбоцитов, ↓тромбомодулина).
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
На современном этапе эта группа препаратов является одной из наиболее активно изучаемых.
Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ на фоне лечения лосартаном было показано в исследовании LIFE. Доказано нефропротективное действие для диабетической нефропатии при Т2СД (RENALL, IDNT, CALM). Кроме того, показана способность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать уровень мочевой кислоты (лосартан).
Влияние блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на патогенетические звенья АГ при метаболическом синдроме и отсутствие негативного воздействия на углеводный и липидный обмены делают эти препараты перспективными в данной клинической группе. В настоящее время проводится многоцентровое исследование по оценке влияния валсартана на сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с нарушением толерантности к углеводам (NAVIGATOR). Дальнейшее изучение этой группы препаратов может поставить их в один ряд с ингибиторами АПФ, когда речь идет о терапии метаболического синдрома.
α1-адреноблокаторы
До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в ходе которого было выявлено увеличение количества сердечно-сосудистых событий, в частности новых случаев сердечной недостаточности на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались среди наиболее перспективных средств, используемых для лечения пациентов с метаболическим синдромом. Это связано со способностью α-адреноблокаторов повышать чувствительность тканей к инсулину и вследствие этого улучшать гликемический контроль, коррегировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию.
Однако на данном этапе α1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при метаболическом синдроме.
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
Препараты этой группы занимают особое место в терапии метаболического синдрома из-за коррекции одного из основных звеньев патогенеза АГ — центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, уменьшая центральную симпатическую импульсацию, позволяют повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшать гликемический контроль и снижать активность РААС.
К сожалению, нет данных о влиянии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты указанного класса в качестве средств первой линии в терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной терапии.
Лечение дислипидемии
Гиполипидемическая терапия должна обязательно проводиться у пациентов с МС и сочетаться с лечебными воздействиями на ИР и гликемию.
Препаратами первого ряда в лечении дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом бесспорно являются статины благодаря хорошей клинической эффективности (снижение ЛПНП на 25—61%, снижение триглицеридов) и хорошей переносимости.
При изолированной гипертриглицеридемии или гипертриглицеридемии тяжелой степени препаратами выбора являются фибраты, которые уступают статинам по влиянию на ЛПНП, хуже переносятся и взаимодействуют с большим числом лекарственных средств. Исследования DAIS и VA HIT также доказали положительное влияние фибратов на сердечно-сосудистый риск при Т2СД.
Заключение
Таким образом, рассматривая МС как «генерализованное сердечно-сосудисто-метаболическое заболевание» (термин L. M. Resnick), мы предлагаем акцентировать внимание на патогенетических подходах к его терапии. Важны также разработка единых диагностических критериев и включение диагноза «метаболический синдром» в список Медицинских экономических стандартов. С точки зрения доказательной медицины желательно целенаправленное проведение многоцентровых исследований лекарственных препаратов, применяющихся для лечения метаболического синдрома.
Elnur Azadxanov,
24-09-2008 18:07
(ссылка)
Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, лечение
Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к леченииОжирение часто сочетается с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС). Известно также, что ожирению нередко сопутствуют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения (по ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме. Еще в 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира – андроидный (или мужской) и гиноидный (женский), – обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще, чем гиноидное сочетается с СД, ИБС, подагрой, тем самым подчеркнув значение топографии жировой ткани в организме в развитии заболеваний, связанных с ожирением. В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили: избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, как правило, сопровождается метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск развития АГ, СД 2 типа, атеросклеротических заболеваний [1,2,3,4]. Разнообразные сочетания метаболических нарушений и заболеваний при ожирении описывались под различными названиями – метаболический трисиндром (Camus J., 1966) [5], полиметаболический синдром (Avogaro P., Crepaldi G., 1965) [6], синдром "изобилия" (Mehnert H.,1968) [7]. Все авторы предполагали наличие взаимосвязей между описываемыми ими нарушениями и неизменно указывали на их роль в ускорении развития ИБС и других атеросклеротических заболеваний.
В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ, под названием синдром X. Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменений для развития ИБС [8]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J. Kaplan, описав смертельный квартет, определил абдоминальное ожирение, наряду с НТГ, АГ и гипертриглицеридемией, в качестве существенной составляющей синдрома [9]. Более поздние работы G. Reaven, других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития СД 2 типа и атеросклеротических заболеваний [10,11].
Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями:
В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет, по данным различных авторов, 1020% [12,13]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.
Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
Патогенез
Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований [14].
До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью.
Инсулинорезистентность это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани) [15].
Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.
Применение компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Удалось подтвердить и взаимосвязь между висцеральной жировой тканью, инсулинорезистентностью и нарушениями метаболизма. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным КГ соответствующее площади 130 см2), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [16]. Однако высокая стоимость КТ и МРТ исследований ограничивает их использование в клинической практике. Установлена четкая корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии (ОТ). Висцеральной жировой ткани, имеющей площадь130 см2 как у мужчин, так и женщин в возрасте до 40 лет, соответствует окружность талии і 100 см, в возрасте 4060 лет і 90 см. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.
Гормональные нарушения, сопутствующие висцерально-абдоминальному ожирению:
Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет сама висцеральная жировая ткань. Экспериментальные и клинические исследования с использованием клэмп-метода показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности.
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии [19].
В свою очередь, гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии [20].
Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности.
Наиболее изученными на сегодняшний день являются фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) и лептин. Многие исследователи рассматривают ФНО-a, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [21]. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани [22]. Как показано in vivo, ФНО-a может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина.
Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций Участие лептина в регуляции обмена глюкозы интенсивно изучается. Многими исследованиями показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза [23]. В некоторых исследованиях было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [24]. Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Однако имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы жировыми клетками.
Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность.
Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности [25]. Гипертриглицеридемия, в особенности постпрандиальная, часто наблюдаемая у пациентов с абдоминальным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Иначе говоря, вызывает инсулинорезистентность [26]. Это далеко не полный перечень возможных механизмов развития инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, что, несомненно, диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.
Клиническая картина
Основные симптомы и проявления метаболического синдрома:
Нарушения, объединенные рамками метаболического синдрома, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2 типа, АГ и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.
В условиях инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, вследствие изменения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, замедляется распад липопротеидов, богатых триглицеридами, развивается гипертриглицеридемия, что приводит к обогащению триглицеридами ЛВП и ЛНП; происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛНП и снижение уровня ХЛ ЛВП плазмы. Избыточное поступление СЖК в печень способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции ЛОНП и аполипротеина В.
В целом дислипидемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется:
Наличие такой триады у пациентов без СД 2 типа увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 35 раз.
Для больных с висцеральным ожирением характерно также сочетание гиперинсулинемии, повышения аполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛНП, которое выделяют под названием атерогенной метаболической триады [28]. Исследования Quebec Cardiovascular Study показали, что наличие такой триады увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 20 раз. Маркерами этой триады являются окружность талии >90 см и уровень триглицеридов >2,3 ммоль/л.
Нарушения метаболизма липопротеинов в постпрандиальный период, сопровождающие абдоминальное ожирение, как показали исследования, способствуют раннему развитию ИБС [29].
В последние годы многие исследователи придают большое значение гипертриглицеридемии, особенно в постпрандиальный период, как фактору, ускоряющему развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются сообщения о наличии независимой корреляции между гипертриглицеридемией и атеросклерозом сонных артерий [30]. Многие исследования свидетельствуют о том, что гипертриглицеридемия, особенно в постпрандиальный период, способствует понижению уровня ХЛ ЛВП, образованию мелких плотных частиц ЛНП и нарушению гомеостатической системы: повышению факторов VII и ПАИ-1, а также нарушению реологических свойств крови [31].
Нарушения со стороны свертывающей системы крови при метаболическом синдроме характеризуются повышением уровня фибриногена и содержания уровня ингибиторов фибринолиза - фактора VII и ингибитора активатора плазминогена 1 (ПАИ-1). Высокий уровень ПАИ-1, секретируемого преимущественно висцеральной жировой тканью, рассматривается, как один из важнейших параметров метаболического синдрома. Высокий уровень ПАИ-1, как свидетельствуют исследования, является независимым предиктором инфаркта у мужчин с ИБС [32]. Предполагается, что в повышении уровня ПАИ-1 у больных с метаболическим синдромом имеют значение также гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия и высокий уровень ФНО-a [33]. Показано также, что уменьшение массы висцерального жира сопровождается снижением уровня ПАИ-1.
Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Хотя взаимосвязь между артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться. В развитии артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности ведущее значение имеет комплексное влияние гиперинсулинемии и сопутствующих метаболических нарушений [34].
Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление:
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются одним из основных факторов, ведущих к развитию СД 2 типа, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью [35]. Известно, что одними из важнейших последствий инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия и гипергликемия. В условиях инсулинорезистентности происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности b-клеток реагировать на повышение глюкозы в крови компенсаторной гиперинсулинемией сохраняется состояние нормогликемии. Однако постоянная стимуляция b-клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями, влияющими на их функциональные возможности, и воздействием повышенной концентрации СЖК на b-клетки (феномен липотоксичности), способствуют развитию секреторной дисфункции b-клеток, прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развивается НТГ и СД 2 типа.
При развитии СД 2 типа возникающая гипергликемия способствует дальнейшему прогрессированию нарушения секреции инсулина b-клетками (феномен глюкозотоксичности) и усугублению периферической инсулинорезистентности.
При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке (оксид азота является мощным вазодилататором). Он оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствовует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, что и подтверждено многочисленными исследованиями [36]. По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.
Таким образом инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при метаболическом синдроме самостоятельно или опосредованно (через сопутствующие метаболические нарушения), оказывая патологическое воздействие на сердечно-сосудистую систему, в конечном итоге ускоряют развитие атеросклеротических сосудистых заболеваний.
Диагностика
По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.
Поэтому ранняя диагностика метаболического синдрома это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний.
Важно разработать оптимальную схему ранней диагностики и выявления больных, относящихся к группе высокого риска развития метаболического синдрома.
Наиболее точными и доступными показателями, которые можно использовать при обследовании больных без клинических проявлений синдрома, являются:
Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений:
При наличии поздних проявлений метаболического синдрома, таких как НТГ или СД 2 типа, диагноз метаболического синдрома можно поставить при наличии двух из нижеперечисленных признаков метаболического синдрома:
Лечение
Цели лечения больных с метаболическим синдромом - максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Предполагается, что улучшение чувствительности к инсулину и уменьшение хронической гиперинсулинемии у лиц без клинических проявлений синдрома способны предотвратить клиническую манифестацию синдрома, а при развившихся клинических проявлениях снизить тяжесть их течения. В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира. Это прежде всего рациональное питание. Рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных. Ограничивается потребление жира до 2530% от суточной нормы калорий (уменьшение поступления насыщенных жиров до 810% от общего количества жира, полиненасыщенных менее 10%, мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира). Снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки. Ограничение потребления быстроусвояемых углеводов. Введение в рацион большого количества пищевых волокон. Снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности.
Снижение массы тела на 1015% от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению артериального давления.
Однако примененяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому при лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, особенно включение в арсенал средств терапии медикаментозных препаратов, способных воздействовать на инсулинорезистентность.
Многочисленными работами показано, что метформин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без НТГ и СД 2 типа.
Для ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат орлистат (Ксеникал). Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия.
Больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией, назначаются гиполипидемические препараты: статины (ловастатин, симвастатин, правастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется как на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 36 мес., так и на данных определения суммарной степени риска развития атеросклероза.
При развитии у больных СД 2 типа проводится соответствующее лечение. Назначая симптоматическую терапию (гипотензивными и мочегонными препаратами) больным с метаболическим синдромом, имеющим артериальную гипертензию, необходимо учитывать влияние этих препаратов на показатели липидного и углеводного обменов.
Применение тиазидовых и петлевых диуретиков в высоких дозах может привести к повышению уровня триглицеридов, общего холестерина и ХЛ ЛПН. Эти нежелательные эффекты диуретиков могут быть нивелированы назначением их в низких дозах в сочетании с диетой. b-блокаторы, особенно неселективные, в высоких дозах могут увеличивать уровень триглицеридов, приводить к усугублению инсулинорезистентности, развитию дислипидемии и снижению уровня ХЛ ЛПВ. Поэтому предпочтительны ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, a-адреноблокаторы, селективные b-блокаторы.
Следует учитывать, что при наличии у больного высокого суммарного риска развития СД 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваний используется весь комплекс немедикаментозных и медикаментозных мероприятий.
В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ, под названием синдром X. Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменений для развития ИБС [8]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J. Kaplan, описав смертельный квартет, определил абдоминальное ожирение, наряду с НТГ, АГ и гипертриглицеридемией, в качестве существенной составляющей синдрома [9]. Более поздние работы G. Reaven, других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития СД 2 типа и атеросклеротических заболеваний [10,11].
Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями:
- метаболический трисиндром (Camus J.,1966)
- полиметаболический синдром (Avogaro P., 1965)
- синдром изобилия (Mehnert A.,1968)
- метаболический синдром (Hanefeld М.,1991)
- синдром Х (Reaven G., 1988)
- смертельный квартет (Kaplan J., 1989)
- гормональный метаболический синдром (Bjorntorp Р., 1991)
- синдром инсулинорезистентности (Haffner S., 1992)
- смертельный секстет (Enzi G., 1994)
- метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997).
В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет, по данным различных авторов, 1020% [12,13]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.
Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
Патогенез
Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований [14].
До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью.
Инсулинорезистентность это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани) [15].
Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.
Применение компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Удалось подтвердить и взаимосвязь между висцеральной жировой тканью, инсулинорезистентностью и нарушениями метаболизма. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным КГ соответствующее площади 130 см2), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [16]. Однако высокая стоимость КТ и МРТ исследований ограничивает их использование в клинической практике. Установлена четкая корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии (ОТ). Висцеральной жировой ткани, имеющей площадь130 см2 как у мужчин, так и женщин в возрасте до 40 лет, соответствует окружность талии і 100 см, в возрасте 4060 лет і 90 см. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.
Гормональные нарушения, сопутствующие висцерально-абдоминальному ожирению:
- повышение кортизола (№)
- повышение тестостерона и андростендиона у женщин (№)
- снижение прогестерона (ѓ)
- снижение тестостерона у мужчин (ѓ)
- снижение соматотропного гормона (ѓ)
- повышение инсулина (№)
- повышение норадреналина (№).
Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет сама висцеральная жировая ткань. Экспериментальные и клинические исследования с использованием клэмп-метода показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности.
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии [19].
В свою очередь, гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии [20].
Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности.
Наиболее изученными на сегодняшний день являются фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) и лептин. Многие исследователи рассматривают ФНО-a, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [21]. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани [22]. Как показано in vivo, ФНО-a может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина.
Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций Участие лептина в регуляции обмена глюкозы интенсивно изучается. Многими исследованиями показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза [23]. В некоторых исследованиях было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [24]. Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Однако имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы жировыми клетками.
Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность.
Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности [25]. Гипертриглицеридемия, в особенности постпрандиальная, часто наблюдаемая у пациентов с абдоминальным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Иначе говоря, вызывает инсулинорезистентность [26]. Это далеко не полный перечень возможных механизмов развития инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, что, несомненно, диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.
Клиническая картина
Основные симптомы и проявления метаболического синдрома:
- абдоминально-висцеральное ожирение
- инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
- дислипидемия (липидная триада)
- артериальная гипертония
- нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2 типа
- ранний атеросклероз/ИБС
- нарушения гемостаза
- гиперурикемия и подагра
- микроальбуминурия
- гиперандрогения.
Нарушения, объединенные рамками метаболического синдрома, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2 типа, АГ и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.
В условиях инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, вследствие изменения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, замедляется распад липопротеидов, богатых триглицеридами, развивается гипертриглицеридемия, что приводит к обогащению триглицеридами ЛВП и ЛНП; происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛНП и снижение уровня ХЛ ЛВП плазмы. Избыточное поступление СЖК в печень способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции ЛОНП и аполипротеина В.
В целом дислипидемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется:
- повышением уровня СЖК
- гипертриглицеридемией
- снижением ХЛ ЛВП
- повышением ХЛ ЛНП
- увеличением содержания мелких плотных частиц ЛНП
- повышением уровня аполипротеина В
- увеличением соотношения ХЛ ЛНП/ХЛ ЛВП
- выраженным постпрандиальным подъемом уровня липопротеинов, богатых триглицеридами.
Наличие такой триады у пациентов без СД 2 типа увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 35 раз.
Для больных с висцеральным ожирением характерно также сочетание гиперинсулинемии, повышения аполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛНП, которое выделяют под названием атерогенной метаболической триады [28]. Исследования Quebec Cardiovascular Study показали, что наличие такой триады увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 20 раз. Маркерами этой триады являются окружность талии >90 см и уровень триглицеридов >2,3 ммоль/л.
Нарушения метаболизма липопротеинов в постпрандиальный период, сопровождающие абдоминальное ожирение, как показали исследования, способствуют раннему развитию ИБС [29].
В последние годы многие исследователи придают большое значение гипертриглицеридемии, особенно в постпрандиальный период, как фактору, ускоряющему развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются сообщения о наличии независимой корреляции между гипертриглицеридемией и атеросклерозом сонных артерий [30]. Многие исследования свидетельствуют о том, что гипертриглицеридемия, особенно в постпрандиальный период, способствует понижению уровня ХЛ ЛВП, образованию мелких плотных частиц ЛНП и нарушению гомеостатической системы: повышению факторов VII и ПАИ-1, а также нарушению реологических свойств крови [31].
Нарушения со стороны свертывающей системы крови при метаболическом синдроме характеризуются повышением уровня фибриногена и содержания уровня ингибиторов фибринолиза - фактора VII и ингибитора активатора плазминогена 1 (ПАИ-1). Высокий уровень ПАИ-1, секретируемого преимущественно висцеральной жировой тканью, рассматривается, как один из важнейших параметров метаболического синдрома. Высокий уровень ПАИ-1, как свидетельствуют исследования, является независимым предиктором инфаркта у мужчин с ИБС [32]. Предполагается, что в повышении уровня ПАИ-1 у больных с метаболическим синдромом имеют значение также гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия и высокий уровень ФНО-a [33]. Показано также, что уменьшение массы висцерального жира сопровождается снижением уровня ПАИ-1.
Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Хотя взаимосвязь между артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться. В развитии артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности ведущее значение имеет комплексное влияние гиперинсулинемии и сопутствующих метаболических нарушений [34].
Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление:
- блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, K+ и Са2+-зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание K+, приводящее к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям.
- повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов.
- стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления.
- стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса.
- стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы.
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются одним из основных факторов, ведущих к развитию СД 2 типа, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью [35]. Известно, что одними из важнейших последствий инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия и гипергликемия. В условиях инсулинорезистентности происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности b-клеток реагировать на повышение глюкозы в крови компенсаторной гиперинсулинемией сохраняется состояние нормогликемии. Однако постоянная стимуляция b-клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями, влияющими на их функциональные возможности, и воздействием повышенной концентрации СЖК на b-клетки (феномен липотоксичности), способствуют развитию секреторной дисфункции b-клеток, прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развивается НТГ и СД 2 типа.
При развитии СД 2 типа возникающая гипергликемия способствует дальнейшему прогрессированию нарушения секреции инсулина b-клетками (феномен глюкозотоксичности) и усугублению периферической инсулинорезистентности.
При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке (оксид азота является мощным вазодилататором). Он оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствовует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, что и подтверждено многочисленными исследованиями [36]. По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.
Таким образом инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при метаболическом синдроме самостоятельно или опосредованно (через сопутствующие метаболические нарушения), оказывая патологическое воздействие на сердечно-сосудистую систему, в конечном итоге ускоряют развитие атеросклеротических сосудистых заболеваний.
Диагностика
По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.
Поэтому ранняя диагностика метаболического синдрома это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний.
Важно разработать оптимальную схему ранней диагностики и выявления больных, относящихся к группе высокого риска развития метаболического синдрома.
Наиболее точными и доступными показателями, которые можно использовать при обследовании больных без клинических проявлений синдрома, являются:
- величина окружности талии, как маркер абдоминально-висцерального ожирения
- уровень триглицеридов, как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛНП
- уровень аполипротеина В, как показатель атерогенных липопротеидов (при отсутствии возможности его определения, вычисляется коэффициент атерогенности отношение ХЛ ЛНП/ХЛ ЛВП)
- уровень инсулина натощак, как косвенный показатель инсулинорезистентности.
Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений:
- выявление наследственной предрасположенности к ожирению, СД, ИБС, АГ
- социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки)
- антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ)
- мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование
- определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина ХЛ ЛВП, ХЛ ЛНП, апо-В плазмы
- определение глюкозы крови натощак
- инсулина крови натощак
- по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста.
При наличии поздних проявлений метаболического синдрома, таких как НТГ или СД 2 типа, диагноз метаболического синдрома можно поставить при наличии двух из нижеперечисленных признаков метаболического синдрома:
- ОТ/ОБ у мужчин >0,9, у женщин >0,85,
- АД > 160/9 мм рт. ст.,
- Триглицериды >1,7 ммоль/л,
- Микроальбуминурия >20 мг/сут,
- С-ЛВП <0,9 у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин.
Лечение
Цели лечения больных с метаболическим синдромом - максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Предполагается, что улучшение чувствительности к инсулину и уменьшение хронической гиперинсулинемии у лиц без клинических проявлений синдрома способны предотвратить клиническую манифестацию синдрома, а при развившихся клинических проявлениях снизить тяжесть их течения. В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира. Это прежде всего рациональное питание. Рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных. Ограничивается потребление жира до 2530% от суточной нормы калорий (уменьшение поступления насыщенных жиров до 810% от общего количества жира, полиненасыщенных менее 10%, мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира). Снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки. Ограничение потребления быстроусвояемых углеводов. Введение в рацион большого количества пищевых волокон. Снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности.
Снижение массы тела на 1015% от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению артериального давления.
Однако примененяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому при лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, особенно включение в арсенал средств терапии медикаментозных препаратов, способных воздействовать на инсулинорезистентность.
Многочисленными работами показано, что метформин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без НТГ и СД 2 типа.
Для ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат орлистат (Ксеникал). Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия.
Больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией, назначаются гиполипидемические препараты: статины (ловастатин, симвастатин, правастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется как на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 36 мес., так и на данных определения суммарной степени риска развития атеросклероза.
При развитии у больных СД 2 типа проводится соответствующее лечение. Назначая симптоматическую терапию (гипотензивными и мочегонными препаратами) больным с метаболическим синдромом, имеющим артериальную гипертензию, необходимо учитывать влияние этих препаратов на показатели липидного и углеводного обменов.
Применение тиазидовых и петлевых диуретиков в высоких дозах может привести к повышению уровня триглицеридов, общего холестерина и ХЛ ЛПН. Эти нежелательные эффекты диуретиков могут быть нивелированы назначением их в низких дозах в сочетании с диетой. b-блокаторы, особенно неселективные, в высоких дозах могут увеличивать уровень триглицеридов, приводить к усугублению инсулинорезистентности, развитию дислипидемии и снижению уровня ХЛ ЛПВ. Поэтому предпочтительны ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, a-адреноблокаторы, селективные b-блокаторы.
Следует учитывать, что при наличии у больного высокого суммарного риска развития СД 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваний используется весь комплекс немедикаментозных и медикаментозных мероприятий.
Elnur Azadxanov,
29-08-2008 15:13
(ссылка)
КВАДРОПРИЛ-КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Новый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента спираприл: клинические исследованияВ.В.Якусевич
Ярославская государственная медицинская академия, кафедра клинической фармакологии
Одним из наиболее значительных достижений в области терапии кардиоваскулярных заболеваний последних десятилетий по праву считается внедрение в широкую клиническую практику группы лекарственных средств, блокирующих ангиотензин-превращающий фермент (АПФ).
Являясь ключевым регулятором ренин-ангиотензиновой и калликреинкининовой систем, этот фермент контролирует, прежде всего, механизмы, направленные на поддержание адекватного сосудистого тонуса, обмена жидкости и электролитов в организме. Однако чрезмерная его активность влечет каскад патологических реакций, связанных как с повышенным накоплением ангиотензина II, так и с ускоренным разрушением брадикинина. Суть этих реакций сводится в первую очередь к усилению периферической вазоконстрикции, снижению диуреза и развитию негативного ремоделирования сердца и сосудов. Отсюда понятен интерес клиницистов к возможностям медикаментозного контроля эффектов, опосредуемых АПФ.
Предложенный с этой целью в конце 70-х годов каптоприл быстро завоевал популярность среди практикующих врачей и их пациентов, прежде всего, как антигипертензивное средство. С расширением же знаний о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в организме, выделением понятий «циркулирующего» и «локальных» ее типов привело как к значительному расширению показаний для назначения каптоприла, так и к созданию большой группы лекарственных средств аналогичного действия, объединенных общим названием «ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента» (ИАПФ). Последние различаются главным образом по химическому строению, фармакокинетическим свойствам и достаточно однотипны по спектру фармакодинамических эффектов: антигипертензивному, диуретическому, антиадренергическому, антипролиферативному и др. Важнейшим свойством ИАПФ является их органопротективное действие (прежде всего кардио- и нефропротекция), что и обусловило широкое применение препаратов этой группы при артериальной гипертонии (АГ), застойной сердечной недостаточности и нефропатии (особенно диабетической).
В последние годы выбор лекарственного средства для длительного лечения хронических больных во многом определяется комплаентностью, то есть способностью при высокой эффективности вызывать минимум нежелательных явлений, а также удобством приема и ценовой доступностью.
Всеми этими качествами обладает спираприл, недавно зарегистрированный в России под названием квадроприл. Относясь по классификации Opie к II В классу ИАПФ, спираприл одинаково активно блокирует как циркулирующую, так и локальные РАС. Высокая степень сродства его к соответствующему рецептору обуславливает длительный (30-40 часов) период полувыведения препарата и гарантирует 24-часовое сохранение антигипертензивного эффекта у подавляющего большинства больных [1]. Одновременно двойной путь элиминации (печень-почки) не требует корректировки терапевтической дозы спираприла при снижении почечного клиренса, что важно для больных с нарушением функции почек. Всасываясь в ЖКТ, квадроприл демонстрирует максимальный антигипертензивный эффект через 6 часов и сохраняет достаточный уровень снижения АД в течение суток [2]. При отмене препарата ослабление гипотензивного действия наблюдается со вторых суток и прекращение его через 48-50 часов.
Таким образом, спираприл можно назвать «лекарством забывчивых больных» (forgiving drug), так как однократный пропуск приема дозы может быть компенсирован в любое время в течение полутора суток.
Высокая антигипертензивная эффективность спираприла подтверждена в многочисленных плацебо-контролируемых и открытых клинических испытаниях [3-6].
Так, в Германском многоцентровом исследовании 5000 амбулаторных больных с мягкой и умеренной АГ трехмесячное лечение спираприлом продемонстрировало заметное снижение систолического и диастолического АД у 89,4 и 84,4 % пациентов соответственно. При этом был отмечен хороший профиль безопасности препарата, переносимость которого как хорошую и очень хорошую отметили 95 % врачей-исследователей [7].
Достаточная способность спираприла контролировать АД у разных категорий больных с АГ отмечена и другими авторами [8-11].
Представляют интерес исследования Guitard et al., который протестировал эффективность различных доз спираприла (от 3 до 24 мг/сут) и пришел к выводу, что оптимальной является доза в 6 мг, а дальнейшее ее увеличение не влечет существенного прироста гипотензивного эффекта, увеличивая лишь число нежелательных явлений [2, 12]. Эти данные согласуются с таковыми, полученными Hayduk et al., изучавшим дозы от 1 до 24 мг [13]. Следует отметить, что в ранних работах по клиническому изучению спираприла встречается назначение его в дозах 50 и даже 75 мг/сут, однако сегодня доза в 6 мг является общепризнанной как достаточно эффективная и безопасная. В этом заключается известное преимущество спираприла, как препарата, не требующего длительного тестирования дозы и индивидуального ее подбора. Другой дозой, обсуждаемой'в литературе, касающейся лечения больных с застойной сердечной недостаточностью, является 3 мг/сут [2, 12, 13]. Авторы подчеркивают, что в последующем, при отсутствии гипотензивной реакции эта доза может быть повышена до оптимальной.
При сравнении эффективности спираприла с другими препаратами выбора при лечении АГ получены сходные результаты по влиянию на повышенное АД спираприла и амлодипина, при худшей переносимости последнего [14]. По данным Полимбетова Д.Е. и др. [15] монотерапия АГ спираприлом оказалось более эффективной и безопасной, нежели терапия каптоприлом.
Как уже указывалось выше, важнейшим свойством ИАПФ является их способность «защитить» органы-мишени при АГ, профилактируя осложнения последней.
В многочисленных исследованиях подтверждена способность квадроприла влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка [16, 17], способствовать улучшению функции почек [18-20], метаболический нейтралитет по отношению к липидному и углеводному обмену, причем последний при длительном лечении больных сахарным диабетом, вероятно, может даже улучшаться за счет повышения чувствительности к инсулину (Parulecar et al.. 1997).
В Российском исследовании спираприла [9] была изучена эффективность и безопасность 6 мг препарата в сутки у 120 больных с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или нефропатией. В ходе 8-недельной терапии было отмечено своего рода «двухфазное» снижение артериального давления у пациентов - первичный гипотензивный эффект проявлялся в первые дни терапии, нарастал к концу 2-й недели лечения, после чего сохранялся в течение 2-х последующих недель. После этого у большинства больных происходило дальнейшее снижение как систолического, так и диастолического АД и устанавливался их окончательный уровень, который был ниже на 24,2±2,7 мм рт. ст. и 12,2±1,3 мм рт. ст. для соответствующих показателей (рис. 1). При этом терапия спираприлом не влияла на показатели углеводного обмена и несколько улучшала показатели азотовыделительной функции почки.
Рис. 1.
Динамика АД в зависимости от продолжительности лечения (ПЛ) спираприлом: 1 - АД систолическое; 2 - АД диастолическое
Результаты исследования еще раз подтвердили правомерность использования ИАПФ, особенно препаратов с двойным путем выведения, при сочетании АГ с поражением почек [6,7,8]. При этом обращал внимание высокий комплайнс препарата -намеренность продолжать лечение высказали 87,2 % закончивших исследование пациентов. Только у 4 больных препарат был отменен из-за побочных эффектов (отек Квинке, прогрессирующая слабость, тахикардия, диспептические явления).
В последнее время повышенный интерес у клиницистов вызывает возможность влиять на АД путем улучшения потоковых свойств крови. Известно, что общее периферическое сопротивление имеет две составляющие и наряду с измененной геометрией сосудов, может определяться также вязкостными свойствами крови. При этом на уровне микроциркуляции потоковые свойства крови приобретают главенствующую роль и во многом определяют адекватность кровоснабжения тканей. Высокая вязкость плазмы и гематокрит, низкая пластичность эритроцитов, способность их к спонтанной агрегации, с одной стороны, выражение ухудшают кислородтранспортные возможности крови, а с другой стороны - требуют приложения больших сдвиговых усилий, в том числе повышения системного АД. Факт повышения вязкости крови у большинства больных с АГ достаточно изучен, однако вопросам фармакокоррекции указанных гемореологических нарушений внимание почти не уделяется. В своих предыдущих работах мы продемонстрировали возможность влиять на АД у больных при сочетании АГ и синдрома гипервязкости крови путем улучшения текучести последней [21].
В последующем мы оценили возможность различных антигипертензивных средств воздействовать на потоковые свойства крови. Тестирование 5 ингибиторов АПФ на одну из важнейших составляющих вязкости - агрегабельность эритроцитов продемонстрировало позитивное влияние каждого из них на этот процесс. При этом дезагрегационная эффективность спираприла была максимально выражена и почти в 4 раза превосходила таковую, установленную для каптоприла и эналаприла (рис. 2).
Рис. 2.
Изменение агрегации эритроцитов (RВСА) под влиянием терапии разными ингибиторами АПФ
По нашему мнению регресс образования эритроцитарных агрегатов под действием ИАПФ, в том числе спираприла, определяется как снижением гидростатического давления в микрососудах (системная гипотензия) и, следовательно, усилением реабсорбции жидкости с последующей гемодилюцией в венозном отделе капилляров и венулах, так и в большей степени уменьшением концентрации в плазме фибриногена.
Этот белок образует специфические мостики при формировании эритроцитарных агрегатов [22]. В наших исследованиях спираприл более выражение, чем другие ингибиторы АПФ снижал уровень фибриногена плазмы и отчетливо увеличивал альбумин/фибриногеновый коэффициент - показатель обратно коррелирующий со степенью агрегации эритроцитов.
Влияние спираприла на уровень фибриногена отмечалось и другими авторами [18].
Роль, которую играет этот белок в сложных процессах гемореологического равновесия и гемостаза, позволяет предполагать, что снижение его уровня под влиянием спираприла будет профилактировать тромбогенные осложнения и улучшать потоковые свойства крови у кардиоваскулярных больных.
Последнее весьма важно для больных с АГ и выраженным атеросклерозом. Невысокий дилятационный резерв пораженных сосудов у этих больных позволяет улучшать кровоток в соответствующих областях именно за счет влияния на реологические свойства крови повышением текучести последней.
Рекомендации по комбинированию спираприла с другими антигипертензивными препаратами в целом не отличаются от таковых для ИАПФ.
Наиболее удачными признаны сочетания спираприла с диуретиками или с антагонистами кальция, рассматривается возможность совместного назначения спираприла с b-адреноблокаторами и a-блокаторами, хотя две последние комбинации не являются общепризнанными.
Считаем уместным в настоящей статье высказаться также по поводу появившихся в литературе и лекциях ряда ведущих кардиологов страны высказываний о неправомерности совместного назначения аспирина и ИАПФ. Это мотивируется тем, что аспирин, ингибируя циклооксигеназу эндотелия, ухудшает функцию последнего и тем самым снижает эндотелий-опосредованное гипотензивное действие ИАПФ. В порядке возражения отметим, что указанный механизм действия аспирина справедлив для достаточно высоких его доз и ни в коей мере не касается реально применяемых в кардиологической практике (75-125 мг ацетилсалициловой кислоты ежедневно). Вместе с тем, даже разделяя эту точку зрения противников сочетания этих препаратов, следует задать себе вопрос: а почему не наоборот? - некоторое ухудшение эндотелиальной функции под воздействием аспирина, наиболее изученного дезагреганта в кардиологии, будет с лихвой компенсировано адекватной дозировкой ингибитора АПФ, эту функцию стимулирующей.
Не считаем же мы неудачной классическую комбинацию диуретика и b-блокатора на том основании, что последний способствует задержке натрия и тем самым снижает эффективность тиазидов, натрий выводящих.
Строго говоря, любая комбинация лекарственных средств должна доказывать свои преимущества и недостатки в контролируемых испытаниях. В противном случае перенос apriori нашего знания о фармакологических механизмах в практику с расширением этих знаний позволит доказать неправомерность фактически любой комбинации лекарств, с учетом процессов их всасывания, связи с белками, распределения, метаболизма, разнонаправленности отдельных фармакодинамических эффектов и проч.
Таким образом, ингибитор АПФ сверхдлительного действия спираприл расширяет возможности врача при назначении этой группы препаратов за счет не только высокой эффективности, но и оптимального комплайнса, а также ряда дополнительных свойств.
Высокая эффективность препарата в терапии артериальной гипертонии, подтвержденные кардио- вазо- и нефропротективные свойства, метаболическая нейтральность позволяют рекомендовать его к широкому назначению. Категория больных для лечения спираприлом безусловно расширится при регистрации его в качестве средства лечения ЗСН, намеченной на 2002 год.
Литература
1. Grass P.. Gerhcan С.. Кш- A. Blood Pressure., 1994; 3 (suppi 2>: 7-12
2. Guitard С. et al. Blood Pressure.. 1994; 3 (suppi. 2); 81-87.
3. Wnbtr M.. Ferraivsi R.. Puurviit D.J. Hypertens., 1986; 4 (suppi. 6 171-173.
4. Human D. ct al. J. Hypertens., 1994; 12 (suppi. 3); 165.
5. Schmidt J. Dtsch. Med. Wschr., 1997; 38; 122.
6. Schmidt J.. Kraut H.J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999; 34 (suppi. 1 >: 25-30.
7. Schmidt J.. Kraut H.J. Тер. apx.. 2000; 10; C. 14-18.
8. Guitanl C. et al. Cardiovasc. Drug Then, 1997; II; 449-457.
9. Якусевич. Тер. apx., 2000; 10; с. 6-10.
10. Carlsen J.. Galluc A., Kober L Drug Invest., 1991; 3; 172-177
11. ScmidtJ.. Bachinnvr K. Arztliche Praxis, 1998.
12. Guitard C. ct al. Ibid, 61-68.
13. Hayduk K. ct al. Ibid, 41-46.
14. Шальнова С.Л. и др. Тер. apx., 2000; 10; c. 10-13.
15. Полимбетова Д.С. и др. Тер. apx., 2000; 10; С. 18-20.
16. Manolis A. Et al. Ibid, 1998; II; 640-648.
Ярославская государственная медицинская академия, кафедра клинической фармакологии
Одним из наиболее значительных достижений в области терапии кардиоваскулярных заболеваний последних десятилетий по праву считается внедрение в широкую клиническую практику группы лекарственных средств, блокирующих ангиотензин-превращающий фермент (АПФ).
Являясь ключевым регулятором ренин-ангиотензиновой и калликреинкининовой систем, этот фермент контролирует, прежде всего, механизмы, направленные на поддержание адекватного сосудистого тонуса, обмена жидкости и электролитов в организме. Однако чрезмерная его активность влечет каскад патологических реакций, связанных как с повышенным накоплением ангиотензина II, так и с ускоренным разрушением брадикинина. Суть этих реакций сводится в первую очередь к усилению периферической вазоконстрикции, снижению диуреза и развитию негативного ремоделирования сердца и сосудов. Отсюда понятен интерес клиницистов к возможностям медикаментозного контроля эффектов, опосредуемых АПФ.
Предложенный с этой целью в конце 70-х годов каптоприл быстро завоевал популярность среди практикующих врачей и их пациентов, прежде всего, как антигипертензивное средство. С расширением же знаний о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в организме, выделением понятий «циркулирующего» и «локальных» ее типов привело как к значительному расширению показаний для назначения каптоприла, так и к созданию большой группы лекарственных средств аналогичного действия, объединенных общим названием «ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента» (ИАПФ). Последние различаются главным образом по химическому строению, фармакокинетическим свойствам и достаточно однотипны по спектру фармакодинамических эффектов: антигипертензивному, диуретическому, антиадренергическому, антипролиферативному и др. Важнейшим свойством ИАПФ является их органопротективное действие (прежде всего кардио- и нефропротекция), что и обусловило широкое применение препаратов этой группы при артериальной гипертонии (АГ), застойной сердечной недостаточности и нефропатии (особенно диабетической).
В последние годы выбор лекарственного средства для длительного лечения хронических больных во многом определяется комплаентностью, то есть способностью при высокой эффективности вызывать минимум нежелательных явлений, а также удобством приема и ценовой доступностью.
Всеми этими качествами обладает спираприл, недавно зарегистрированный в России под названием квадроприл. Относясь по классификации Opie к II В классу ИАПФ, спираприл одинаково активно блокирует как циркулирующую, так и локальные РАС. Высокая степень сродства его к соответствующему рецептору обуславливает длительный (30-40 часов) период полувыведения препарата и гарантирует 24-часовое сохранение антигипертензивного эффекта у подавляющего большинства больных [1]. Одновременно двойной путь элиминации (печень-почки) не требует корректировки терапевтической дозы спираприла при снижении почечного клиренса, что важно для больных с нарушением функции почек. Всасываясь в ЖКТ, квадроприл демонстрирует максимальный антигипертензивный эффект через 6 часов и сохраняет достаточный уровень снижения АД в течение суток [2]. При отмене препарата ослабление гипотензивного действия наблюдается со вторых суток и прекращение его через 48-50 часов.
Таким образом, спираприл можно назвать «лекарством забывчивых больных» (forgiving drug), так как однократный пропуск приема дозы может быть компенсирован в любое время в течение полутора суток.
Высокая антигипертензивная эффективность спираприла подтверждена в многочисленных плацебо-контролируемых и открытых клинических испытаниях [3-6].
Так, в Германском многоцентровом исследовании 5000 амбулаторных больных с мягкой и умеренной АГ трехмесячное лечение спираприлом продемонстрировало заметное снижение систолического и диастолического АД у 89,4 и 84,4 % пациентов соответственно. При этом был отмечен хороший профиль безопасности препарата, переносимость которого как хорошую и очень хорошую отметили 95 % врачей-исследователей [7].
Достаточная способность спираприла контролировать АД у разных категорий больных с АГ отмечена и другими авторами [8-11].
Представляют интерес исследования Guitard et al., который протестировал эффективность различных доз спираприла (от 3 до 24 мг/сут) и пришел к выводу, что оптимальной является доза в 6 мг, а дальнейшее ее увеличение не влечет существенного прироста гипотензивного эффекта, увеличивая лишь число нежелательных явлений [2, 12]. Эти данные согласуются с таковыми, полученными Hayduk et al., изучавшим дозы от 1 до 24 мг [13]. Следует отметить, что в ранних работах по клиническому изучению спираприла встречается назначение его в дозах 50 и даже 75 мг/сут, однако сегодня доза в 6 мг является общепризнанной как достаточно эффективная и безопасная. В этом заключается известное преимущество спираприла, как препарата, не требующего длительного тестирования дозы и индивидуального ее подбора. Другой дозой, обсуждаемой'в литературе, касающейся лечения больных с застойной сердечной недостаточностью, является 3 мг/сут [2, 12, 13]. Авторы подчеркивают, что в последующем, при отсутствии гипотензивной реакции эта доза может быть повышена до оптимальной.
При сравнении эффективности спираприла с другими препаратами выбора при лечении АГ получены сходные результаты по влиянию на повышенное АД спираприла и амлодипина, при худшей переносимости последнего [14]. По данным Полимбетова Д.Е. и др. [15] монотерапия АГ спираприлом оказалось более эффективной и безопасной, нежели терапия каптоприлом.
Как уже указывалось выше, важнейшим свойством ИАПФ является их способность «защитить» органы-мишени при АГ, профилактируя осложнения последней.
В многочисленных исследованиях подтверждена способность квадроприла влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка [16, 17], способствовать улучшению функции почек [18-20], метаболический нейтралитет по отношению к липидному и углеводному обмену, причем последний при длительном лечении больных сахарным диабетом, вероятно, может даже улучшаться за счет повышения чувствительности к инсулину (Parulecar et al.. 1997).
В Российском исследовании спираприла [9] была изучена эффективность и безопасность 6 мг препарата в сутки у 120 больных с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или нефропатией. В ходе 8-недельной терапии было отмечено своего рода «двухфазное» снижение артериального давления у пациентов - первичный гипотензивный эффект проявлялся в первые дни терапии, нарастал к концу 2-й недели лечения, после чего сохранялся в течение 2-х последующих недель. После этого у большинства больных происходило дальнейшее снижение как систолического, так и диастолического АД и устанавливался их окончательный уровень, который был ниже на 24,2±2,7 мм рт. ст. и 12,2±1,3 мм рт. ст. для соответствующих показателей (рис. 1). При этом терапия спираприлом не влияла на показатели углеводного обмена и несколько улучшала показатели азотовыделительной функции почки.
Рис. 1.
Динамика АД в зависимости от продолжительности лечения (ПЛ) спираприлом: 1 - АД систолическое; 2 - АД диастолическое
Результаты исследования еще раз подтвердили правомерность использования ИАПФ, особенно препаратов с двойным путем выведения, при сочетании АГ с поражением почек [6,7,8]. При этом обращал внимание высокий комплайнс препарата -намеренность продолжать лечение высказали 87,2 % закончивших исследование пациентов. Только у 4 больных препарат был отменен из-за побочных эффектов (отек Квинке, прогрессирующая слабость, тахикардия, диспептические явления).
В последнее время повышенный интерес у клиницистов вызывает возможность влиять на АД путем улучшения потоковых свойств крови. Известно, что общее периферическое сопротивление имеет две составляющие и наряду с измененной геометрией сосудов, может определяться также вязкостными свойствами крови. При этом на уровне микроциркуляции потоковые свойства крови приобретают главенствующую роль и во многом определяют адекватность кровоснабжения тканей. Высокая вязкость плазмы и гематокрит, низкая пластичность эритроцитов, способность их к спонтанной агрегации, с одной стороны, выражение ухудшают кислородтранспортные возможности крови, а с другой стороны - требуют приложения больших сдвиговых усилий, в том числе повышения системного АД. Факт повышения вязкости крови у большинства больных с АГ достаточно изучен, однако вопросам фармакокоррекции указанных гемореологических нарушений внимание почти не уделяется. В своих предыдущих работах мы продемонстрировали возможность влиять на АД у больных при сочетании АГ и синдрома гипервязкости крови путем улучшения текучести последней [21].
В последующем мы оценили возможность различных антигипертензивных средств воздействовать на потоковые свойства крови. Тестирование 5 ингибиторов АПФ на одну из важнейших составляющих вязкости - агрегабельность эритроцитов продемонстрировало позитивное влияние каждого из них на этот процесс. При этом дезагрегационная эффективность спираприла была максимально выражена и почти в 4 раза превосходила таковую, установленную для каптоприла и эналаприла (рис. 2).
Рис. 2.
Изменение агрегации эритроцитов (RВСА) под влиянием терапии разными ингибиторами АПФ
По нашему мнению регресс образования эритроцитарных агрегатов под действием ИАПФ, в том числе спираприла, определяется как снижением гидростатического давления в микрососудах (системная гипотензия) и, следовательно, усилением реабсорбции жидкости с последующей гемодилюцией в венозном отделе капилляров и венулах, так и в большей степени уменьшением концентрации в плазме фибриногена.
Этот белок образует специфические мостики при формировании эритроцитарных агрегатов [22]. В наших исследованиях спираприл более выражение, чем другие ингибиторы АПФ снижал уровень фибриногена плазмы и отчетливо увеличивал альбумин/фибриногеновый коэффициент - показатель обратно коррелирующий со степенью агрегации эритроцитов.
Влияние спираприла на уровень фибриногена отмечалось и другими авторами [18].
Роль, которую играет этот белок в сложных процессах гемореологического равновесия и гемостаза, позволяет предполагать, что снижение его уровня под влиянием спираприла будет профилактировать тромбогенные осложнения и улучшать потоковые свойства крови у кардиоваскулярных больных.
Последнее весьма важно для больных с АГ и выраженным атеросклерозом. Невысокий дилятационный резерв пораженных сосудов у этих больных позволяет улучшать кровоток в соответствующих областях именно за счет влияния на реологические свойства крови повышением текучести последней.
Рекомендации по комбинированию спираприла с другими антигипертензивными препаратами в целом не отличаются от таковых для ИАПФ.
Наиболее удачными признаны сочетания спираприла с диуретиками или с антагонистами кальция, рассматривается возможность совместного назначения спираприла с b-адреноблокаторами и a-блокаторами, хотя две последние комбинации не являются общепризнанными.
Считаем уместным в настоящей статье высказаться также по поводу появившихся в литературе и лекциях ряда ведущих кардиологов страны высказываний о неправомерности совместного назначения аспирина и ИАПФ. Это мотивируется тем, что аспирин, ингибируя циклооксигеназу эндотелия, ухудшает функцию последнего и тем самым снижает эндотелий-опосредованное гипотензивное действие ИАПФ. В порядке возражения отметим, что указанный механизм действия аспирина справедлив для достаточно высоких его доз и ни в коей мере не касается реально применяемых в кардиологической практике (75-125 мг ацетилсалициловой кислоты ежедневно). Вместе с тем, даже разделяя эту точку зрения противников сочетания этих препаратов, следует задать себе вопрос: а почему не наоборот? - некоторое ухудшение эндотелиальной функции под воздействием аспирина, наиболее изученного дезагреганта в кардиологии, будет с лихвой компенсировано адекватной дозировкой ингибитора АПФ, эту функцию стимулирующей.
Не считаем же мы неудачной классическую комбинацию диуретика и b-блокатора на том основании, что последний способствует задержке натрия и тем самым снижает эффективность тиазидов, натрий выводящих.
Строго говоря, любая комбинация лекарственных средств должна доказывать свои преимущества и недостатки в контролируемых испытаниях. В противном случае перенос apriori нашего знания о фармакологических механизмах в практику с расширением этих знаний позволит доказать неправомерность фактически любой комбинации лекарств, с учетом процессов их всасывания, связи с белками, распределения, метаболизма, разнонаправленности отдельных фармакодинамических эффектов и проч.
Таким образом, ингибитор АПФ сверхдлительного действия спираприл расширяет возможности врача при назначении этой группы препаратов за счет не только высокой эффективности, но и оптимального комплайнса, а также ряда дополнительных свойств.
Высокая эффективность препарата в терапии артериальной гипертонии, подтвержденные кардио- вазо- и нефропротективные свойства, метаболическая нейтральность позволяют рекомендовать его к широкому назначению. Категория больных для лечения спираприлом безусловно расширится при регистрации его в качестве средства лечения ЗСН, намеченной на 2002 год.
Литература
1. Grass P.. Gerhcan С.. Кш- A. Blood Pressure., 1994; 3 (suppi 2>: 7-12
2. Guitard С. et al. Blood Pressure.. 1994; 3 (suppi. 2); 81-87.
3. Wnbtr M.. Ferraivsi R.. Puurviit D.J. Hypertens., 1986; 4 (suppi. 6 171-173.
4. Human D. ct al. J. Hypertens., 1994; 12 (suppi. 3); 165.
5. Schmidt J. Dtsch. Med. Wschr., 1997; 38; 122.
6. Schmidt J.. Kraut H.J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999; 34 (suppi. 1 >: 25-30.
7. Schmidt J.. Kraut H.J. Тер. apx.. 2000; 10; C. 14-18.
8. Guitanl C. et al. Cardiovasc. Drug Then, 1997; II; 449-457.
9. Якусевич. Тер. apx., 2000; 10; с. 6-10.
10. Carlsen J.. Galluc A., Kober L Drug Invest., 1991; 3; 172-177
11. ScmidtJ.. Bachinnvr K. Arztliche Praxis, 1998.
12. Guitard C. ct al. Ibid, 61-68.
13. Hayduk K. ct al. Ibid, 41-46.
14. Шальнова С.Л. и др. Тер. apx., 2000; 10; c. 10-13.
15. Полимбетова Д.С. и др. Тер. apx., 2000; 10; С. 18-20.
16. Manolis A. Et al. Ibid, 1998; II; 640-648.
Elnur Azadxanov,
01-10-2008 23:31
(ссылка)
Эндотелиальная дисфункция - сигнал тревоги. Обзор
Эндотелиальная дисфункция - сигнал тревоги. Обзор
Эндотелиальная дисфункция имеет неприятные следствия для пациентов. В исследовании, проведенном в клинике Майо, было обращено на это особое внимание: в исследовании приняли участие 20 пациентов, у которых не было тяжелого стеноза коронарных артерий: сужение просвета ангиографически определялось ниже 50%, однако ацетилхолиновый тест показал эндотелиальную дисфункцию восходящей передней ветви левой коронарной артерии -- сосуд становился уже вместо того, чтобы становиться шире, что стало основной причиной перфузионного эффекта.
Тревожно выглядят результаты исследования японской рабочей группы: они показывают, что дальнейшая судьба пациентов с ИБС однозначно коррелируется со степенью эндотелиальной дисфункции коронарной системы.
Исследование TREND
Исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) проводилось двойным слепым методом под контролем плацебо. В нем участвовали 120 пациентов с подтвержденной ИБС. Коронароангиография, проведенная после введения ацетилхолина, показало парадоксальную вазоконстрикцию -- признак эндотелиальной дисфункции. Эта ангиограмма проводилась до начала исследования. В течение 6 месяцев больных лечили хинаприлом (квинаприлом), реакция сужения исследуемых коронарных сегментов на ацетилхолин была значительно меньше, в то время как у пациентов в группе плацебо она оставалась неизменной. Таким образом, ингибитор АПФ приводил к значительному улучшению коронарной эндотелиальной дисфункции.
Исследование QUIET
Исследование QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также было двойным слепым и проводилось под контролем плацебо. Оно было посвящено исследованию клинической релевантности ингибитора АПФ хинаприла (квинаприла) на эндотелий. В течение 3 лет 1750 пациентов, страдающих ИБС, получали либо хинаприл (20 мг в сутки), либо плацебо. В этом исследовании не было выявлено статистически значимого различия между обеими группами (verum и плацебо) в доле ишемических приступов: однако по оценке экспертов хинаприл привел к снижению тяжелых ишемических приступов, т.е. смерти от остановки сердца, инфаркта миокарда, реанимационных случаев вследствие мерцания -- трепетания желудочков и тахикардии. В одной из подгрупп пациентов была проведена повторная коронароангиография. Она показала, что у участников исследования с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности больше 125 мг/дл в процессе изменений коронарных артерий при приеме хинаприла прогрессия патологических изменений была меньше, чем в группе плацебо.
Исследование BANFF
В этом исследовании (Brachial Artery ultrasound Normalization of Forearm Flow) у 80 пациентов с ИБС сравнивали действие хинаприла (20 мг в сутки) на эндотелиально зависимое расширение сосудов в Arteria brachialis с другим ингибитором АПФ, блокатором АТ1 и антогонистом кальция. Перед началом исследования провели УЗИ, затем в течение 8 недель проводили медикаментозную терапию и в заключение провели еще одно ультразвуковое исследование. Улучшение эндотелиальной функции было зафиксировано лишь в группе, принимавшей хинаприл, и оно касалось увеличения диаметра сосудов, связанного с током крови. При других ингибиторах АПФ произошло даже уменьшение диаметра,т.е. была зафиксирована вазоконстрикция. При других препаратах не было зафиксировано изменений эндотелиальной дисфункции. Этот результат указывает на то, что улучшение эндотелиальной функции -- это не специфический эффект класса препаратов, а специфическое свойство активного вещества хинаприл.
В результате этих исследований эксперты пришли к выводу, что положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию может играть решающую роль для течения ишемической болезни сердца.
Группа ученых из Нидерландов (M.Oosterga, van Gilst и другие, университетская клиника Гроненген и госпиталь св. Антония в Нивегейне) сконцентрировали свое внимание на ингибировании ангиотензинпревращающего фермента, прежде всего, ее влияния на сосудистую систему и функцию эндотелия. Причем в первую очередь их интересовало гемодинамическое действие, а затем влияние на т.н. ремоделирование. По их мнению, показания к применению этой группы препаратов может быть расширено за счет лечения ИБС, хотя и не все ингибиторы АПФ обладают антиангинозным действием.
Более, чем 90% конвертирующих (превращающих) ферментов содержатся в тканях организма. Меньше, чем 10% циркулирует в крови. В принципе, наибольшего эффекта следовало бы ожидать, по мнению ученых, от такого липофильного ингибитора АПФ, как хинаприл, который обладает особой аффинентностью к ангиотензинпревращающему ферменту в тканях и таким образом способен в большей мере сдерживать образование ангиотензина II в стенках сосудов, которое может привести к тяжелым последствиям. Результаты проведенного здесь исследования действительно дают многообещающие надежды.
Исследование "Quo Vadis" (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of ISchemia)
В первой части (часть А) исследования в первую очередь изучали потенциал сосудистого торможения ангиотензинпревращающего фермента. Хинаприл применяли в сравнении с каптоприлом. Результат: через 2 недели терапии образование ангиотензина II в стенке сосудов при применении хинаприла было в значительной мере заторможенным, а при каптоприле эффекта по этому показателю не наблюдалось.
Вторая часть исследования (часть В) касалась клинической эффективности препарата. Эта часть представляла собой самостоятельное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 149 пациентов с индуцируемой нагрузкой ишемией (стенокардия напряжения), у которых имелись показания к аортокоронарному шунтированию (байпасс-операции). Они принимали в день по 40 мг хинаприла либо плацебо. Медикаментозное лечение начинали за 26-28 день до аортокоронарного шунтирования и продолжали затем в течение года.
Критериями исключения из исследования были предварительное применение ингибиторов АПФ, применение диуретиков, симптоматическая сердечная недостаточность, левожелудочковая дисфункция и гипертрофия. В качестве дополнительной медикаментозной терапии 84% пациентов в группе хинаприла и 89% в группе плацебо по показаниям принимали бета-блокаторы, 77% и соответственно 67% -- антагонисты кальция, 76% и соответственно 85% -- нитраты, 39% и 77% липидоснижающие препараты.
Конечными точками, которые исследовались через год наблюдения, были, наряду с параметрами нагрузочного теста и 48-часовой ЭКГ, наблюдавшиеся в этот период ишемические приступы, такие как смерть от разрыва сердца, инфаркта миокарда, возвращение стенокардической симптоматики, ишемический удар или транзиторные ишемические атаки. Полученные в результате этого исследования данные, которых специалисты ждали с нетерпением, оказались обнадеживающими. В сравнении с нагрузочным тестом в момент рандомизации длительность общей нагрузки через год увеличилась на 77+-7 секунд. Ишемические изменения ST-сегмента перед операцией зафиксированы у всех участников, через год они были обнаружены лишь у 33% пациентов. При этом не было зафиксировано статистически значимых различий между двумя группами по этим показателям. 48-часовое ЭКГ-мониторирование показало у 20% в группе плацебо и 13% в группе с хинаприлом один или несколько ишемических эпизодов. Однако с точки зрения клинического течения терапия ингибитором АПФ была предпочтительнее: 17% пациентов после операции аортокоронарного шунтирования в группе плацебо имели ишемические приступы и лишь 4% в группе хинаприла, т.е. снижение относительного риска составило почти 80%. При этом ишемическая симптоматика была представлена повторными стенокардическими симптомами и инфарктом миокарда. В общем же число ишемических приступов у пациентов было достаточно небольшим и составило всего 14 (3 при хинаприле и 11 при плацебо).
Вывод, к которому пришли исследователи: терапия пациентов после аортокоронарного шунтирования хинаприлом в течение первого года после вмешательства обусловила значительное снижение клинических ишемических приступов, несмотря на то, что ни в нагрузочной пробе, ни при длительном ЭКГ-мониторировании не наблюдалось соответствующего снижения ишемии. Однако, несмотря на эти вселяющие надежду результаты, рекомендовать давать всем пациентам перед аортокоронарным шунтированием ингибитор АПФ хинаприл было бы слишком рано. Необходимы дальнейшие крупные исследования.
Предполагаемая причина улучшения -- улучшение эндотелиальной дисфункции
Исследователи объясняют обнадеживающие результаты проведенной работы улучшением эндотелиальной функции при приеме хинаприла. В то же время положительное влияние могут оказывать стимуляция ангиогенеза и стабилизация атеросклеротических бляшек. По мнению ученых, тот факт, что во время нагрузочной пробы и длительного ЭКГ не было зафиксировано значительных изменений, ни в коей мере не говорит не в пользу хинаприла. Улучшение эндотелиальной функции в общей коронарной системе должно было бы выражаться скорее в снижении количества ишемических приступов. Особенно радует, что графики выживания пациентов после аортокоронарного шунтирования без приступов ишемии со временем продолжают расходиться при ингибиторе. АПФ и плацебо, а это указывает на сохраняющееся замедление или даже торможение прогрессии заболевания
Эндотелиальная дисфункция имеет неприятные следствия для пациентов. В исследовании, проведенном в клинике Майо, было обращено на это особое внимание: в исследовании приняли участие 20 пациентов, у которых не было тяжелого стеноза коронарных артерий: сужение просвета ангиографически определялось ниже 50%, однако ацетилхолиновый тест показал эндотелиальную дисфункцию восходящей передней ветви левой коронарной артерии -- сосуд становился уже вместо того, чтобы становиться шире, что стало основной причиной перфузионного эффекта.
Тревожно выглядят результаты исследования японской рабочей группы: они показывают, что дальнейшая судьба пациентов с ИБС однозначно коррелируется со степенью эндотелиальной дисфункции коронарной системы.
Исследование TREND
Исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) проводилось двойным слепым методом под контролем плацебо. В нем участвовали 120 пациентов с подтвержденной ИБС. Коронароангиография, проведенная после введения ацетилхолина, показало парадоксальную вазоконстрикцию -- признак эндотелиальной дисфункции. Эта ангиограмма проводилась до начала исследования. В течение 6 месяцев больных лечили хинаприлом (квинаприлом), реакция сужения исследуемых коронарных сегментов на ацетилхолин была значительно меньше, в то время как у пациентов в группе плацебо она оставалась неизменной. Таким образом, ингибитор АПФ приводил к значительному улучшению коронарной эндотелиальной дисфункции.
Исследование QUIET
Исследование QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также было двойным слепым и проводилось под контролем плацебо. Оно было посвящено исследованию клинической релевантности ингибитора АПФ хинаприла (квинаприла) на эндотелий. В течение 3 лет 1750 пациентов, страдающих ИБС, получали либо хинаприл (20 мг в сутки), либо плацебо. В этом исследовании не было выявлено статистически значимого различия между обеими группами (verum и плацебо) в доле ишемических приступов: однако по оценке экспертов хинаприл привел к снижению тяжелых ишемических приступов, т.е. смерти от остановки сердца, инфаркта миокарда, реанимационных случаев вследствие мерцания -- трепетания желудочков и тахикардии. В одной из подгрупп пациентов была проведена повторная коронароангиография. Она показала, что у участников исследования с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности больше 125 мг/дл в процессе изменений коронарных артерий при приеме хинаприла прогрессия патологических изменений была меньше, чем в группе плацебо.
Исследование BANFF
В этом исследовании (Brachial Artery ultrasound Normalization of Forearm Flow) у 80 пациентов с ИБС сравнивали действие хинаприла (20 мг в сутки) на эндотелиально зависимое расширение сосудов в Arteria brachialis с другим ингибитором АПФ, блокатором АТ1 и антогонистом кальция. Перед началом исследования провели УЗИ, затем в течение 8 недель проводили медикаментозную терапию и в заключение провели еще одно ультразвуковое исследование. Улучшение эндотелиальной функции было зафиксировано лишь в группе, принимавшей хинаприл, и оно касалось увеличения диаметра сосудов, связанного с током крови. При других ингибиторах АПФ произошло даже уменьшение диаметра,т.е. была зафиксирована вазоконстрикция. При других препаратах не было зафиксировано изменений эндотелиальной дисфункции. Этот результат указывает на то, что улучшение эндотелиальной функции -- это не специфический эффект класса препаратов, а специфическое свойство активного вещества хинаприл.
В результате этих исследований эксперты пришли к выводу, что положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию может играть решающую роль для течения ишемической болезни сердца.
Группа ученых из Нидерландов (M.Oosterga, van Gilst и другие, университетская клиника Гроненген и госпиталь св. Антония в Нивегейне) сконцентрировали свое внимание на ингибировании ангиотензинпревращающего фермента, прежде всего, ее влияния на сосудистую систему и функцию эндотелия. Причем в первую очередь их интересовало гемодинамическое действие, а затем влияние на т.н. ремоделирование. По их мнению, показания к применению этой группы препаратов может быть расширено за счет лечения ИБС, хотя и не все ингибиторы АПФ обладают антиангинозным действием.
Более, чем 90% конвертирующих (превращающих) ферментов содержатся в тканях организма. Меньше, чем 10% циркулирует в крови. В принципе, наибольшего эффекта следовало бы ожидать, по мнению ученых, от такого липофильного ингибитора АПФ, как хинаприл, который обладает особой аффинентностью к ангиотензинпревращающему ферменту в тканях и таким образом способен в большей мере сдерживать образование ангиотензина II в стенках сосудов, которое может привести к тяжелым последствиям. Результаты проведенного здесь исследования действительно дают многообещающие надежды.
Исследование "Quo Vadis" (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of ISchemia)
В первой части (часть А) исследования в первую очередь изучали потенциал сосудистого торможения ангиотензинпревращающего фермента. Хинаприл применяли в сравнении с каптоприлом. Результат: через 2 недели терапии образование ангиотензина II в стенке сосудов при применении хинаприла было в значительной мере заторможенным, а при каптоприле эффекта по этому показателю не наблюдалось.
Вторая часть исследования (часть В) касалась клинической эффективности препарата. Эта часть представляла собой самостоятельное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 149 пациентов с индуцируемой нагрузкой ишемией (стенокардия напряжения), у которых имелись показания к аортокоронарному шунтированию (байпасс-операции). Они принимали в день по 40 мг хинаприла либо плацебо. Медикаментозное лечение начинали за 26-28 день до аортокоронарного шунтирования и продолжали затем в течение года.
Критериями исключения из исследования были предварительное применение ингибиторов АПФ, применение диуретиков, симптоматическая сердечная недостаточность, левожелудочковая дисфункция и гипертрофия. В качестве дополнительной медикаментозной терапии 84% пациентов в группе хинаприла и 89% в группе плацебо по показаниям принимали бета-блокаторы, 77% и соответственно 67% -- антагонисты кальция, 76% и соответственно 85% -- нитраты, 39% и 77% липидоснижающие препараты.
Конечными точками, которые исследовались через год наблюдения, были, наряду с параметрами нагрузочного теста и 48-часовой ЭКГ, наблюдавшиеся в этот период ишемические приступы, такие как смерть от разрыва сердца, инфаркта миокарда, возвращение стенокардической симптоматики, ишемический удар или транзиторные ишемические атаки. Полученные в результате этого исследования данные, которых специалисты ждали с нетерпением, оказались обнадеживающими. В сравнении с нагрузочным тестом в момент рандомизации длительность общей нагрузки через год увеличилась на 77+-7 секунд. Ишемические изменения ST-сегмента перед операцией зафиксированы у всех участников, через год они были обнаружены лишь у 33% пациентов. При этом не было зафиксировано статистически значимых различий между двумя группами по этим показателям. 48-часовое ЭКГ-мониторирование показало у 20% в группе плацебо и 13% в группе с хинаприлом один или несколько ишемических эпизодов. Однако с точки зрения клинического течения терапия ингибитором АПФ была предпочтительнее: 17% пациентов после операции аортокоронарного шунтирования в группе плацебо имели ишемические приступы и лишь 4% в группе хинаприла, т.е. снижение относительного риска составило почти 80%. При этом ишемическая симптоматика была представлена повторными стенокардическими симптомами и инфарктом миокарда. В общем же число ишемических приступов у пациентов было достаточно небольшим и составило всего 14 (3 при хинаприле и 11 при плацебо).
Вывод, к которому пришли исследователи: терапия пациентов после аортокоронарного шунтирования хинаприлом в течение первого года после вмешательства обусловила значительное снижение клинических ишемических приступов, несмотря на то, что ни в нагрузочной пробе, ни при длительном ЭКГ-мониторировании не наблюдалось соответствующего снижения ишемии. Однако, несмотря на эти вселяющие надежду результаты, рекомендовать давать всем пациентам перед аортокоронарным шунтированием ингибитор АПФ хинаприл было бы слишком рано. Необходимы дальнейшие крупные исследования.
Предполагаемая причина улучшения -- улучшение эндотелиальной дисфункции
Исследователи объясняют обнадеживающие результаты проведенной работы улучшением эндотелиальной функции при приеме хинаприла. В то же время положительное влияние могут оказывать стимуляция ангиогенеза и стабилизация атеросклеротических бляшек. По мнению ученых, тот факт, что во время нагрузочной пробы и длительного ЭКГ не было зафиксировано значительных изменений, ни в коей мере не говорит не в пользу хинаприла. Улучшение эндотелиальной функции в общей коронарной системе должно было бы выражаться скорее в снижении количества ишемических приступов. Особенно радует, что графики выживания пациентов после аортокоронарного шунтирования без приступов ишемии со временем продолжают расходиться при ингибиторе. АПФ и плацебо, а это указывает на сохраняющееся замедление или даже торможение прогрессии заболевания
В этой группе, возможно, есть записи, доступные только её участникам.
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
