Геннадий Мачак,
04-06-2012 15:42
(ссылка)
Radiotherapy in the treatment of primary osteosarcoma
Susanne Oertel1, Claudia Blattmann2*, Stefan Rieken1, Alexandra Jensen1,
Stephanie E Combs1, Peter E Huber1,3, Mark Bischof1, Andreas Kulozik2,
Jürgen Debus1, and Daniela Schulz-Ertner1,4
1Department of Radiooncology, and 2Department of Pediatric Oncology, University Clinic
Heidelberg; 3German Cancer Research Center, Radiooncology, Heidelberg; 4Markus-Krankenhaus,
Frankfurt, Germany. *Shared first authorship
ABSTRACT
Purpose. To analyze our experiences concerning radiation treatment in patients with
osteosarcoma.
Materials and methods. Since 1981, 40 patients with osteosarcoma have undergone
radiotherapy in Heidelberg; 3 of themwere immediately lost to follow-up. Twenty patients
with metastases were treated palliatively and 17 patients were treated with a
curative intent.
Results. Interestingly, 14 of the 17 patients treated with a curative intent were referred
to our clinic during the last 8 years, whereas the number of patients referred for palliation
decreased. Themean dose applied for palliation was 47 Gy (range, 26 Gy to >70
GyE), for cure was 59 Gy (range, 45 Gy to >70 GyE). Local control until death could be
achieved in 15 of the 20 palliatively treated patients, with amean survival of 7months
after radiation. Five patients experienced local failure with symptom recurrence, and
3 of them had received doses >60 Gy. At last follow-up, 3 of the 17 curatively treated
patients had experienced local recurrence. Median follow-up was 32 months (range,
3-144). Estimated 5-year overall survival and local control rates were 38%and 68%, respectively.
Local disease-free survival was shorter in patients treated for recurrent, inoperable
or incompletely resected tumors and doses below 60 Gy.
Conclusions. With adequate doses, long-term local control is possible even in inoperable
or incompletely resected tumors. Improvements of systemic therapy andmodern
radiation techniques have begun to bring the possibly curative role of radiation
treatment back to the fore. However, in disseminated tumors, even doses beyond 60
Gy do not guarantee local control, suggesting an extremely low radiosensitivity of certain
kinds of osteosarcoma. Free full text available at www.tumorionline.it
Геннадий Мачак,
03-12-2010 22:37
(ссылка)
Rexin-G - начало изучения в протоколах II фазы
FDA Approves The Opening Of A Phase II Registration Protocol Using REXIN-G(R) For Osteosarcoma In California U.S.A.
Геннадий Мачак,
03-12-2010 22:33
(ссылка)
Новое в лечении остеосаркомы.
About Rexin-G®
Scientists at Epeius Biotechnologies have developed the high-technologies that can deliver a new class of powerful biological agents directly to tumors that have spread throughout the body (metastatic cancer). The lead product, Rexin-G, is a sophisticated gene delivery vehicle (or vector); a tumor-targeted nanoparticle that is programmed to deliver a tumor-killing designer gene precisely where it is needed most. Rexin-G has been validated in international clinical trials, where it is shown be highly active against a broad spectrum of chemo-resistant tumor types, causing tumor shrinkage in patients suffering from metastatic cancer, without causing dose-limiting toxicity or organ damage.
Technically, Rexin-G is a matrix-targeted nanoparticle that seeks out the biochemical hallmarks of pathology (pathotropic targeting), accumulates to high levels in tumors, and delivers a cytocidal (lethal) gene construct: a dominant-negative construct of the human Cyclin-G1 gene, a pivotal cell cycle control element. The capsule containing the therapeutic dnG1 gene is based on a murine retroviral core, which is devoid of viral genes and has been rendered certifiably replication incompetent—that is, it capable of delivering a therapeutic gene once, and only once. The integral tumor-targeting function is indeed profound, in that it is capable of penetrating primary and metastatic cancers, as well as cancers within the lymphatic system, with high efficiency, within a matter of hours, which represents the half-life of the active anti-cancer agent.
Development Milestones
Rexin-G received Orphan Drug designation by the U.S. Food and Drug Administration
Rexin-G received Accelerated Approval in the Philippines for use in all solid tumors
Rexin-G is currently in clinical trials in the U.S. for advanced pancreatic, metastatic breast cancer, osteosarcoma, and soft tissue sarcoma (see Clinical Trials for more information).
How Rexin-G® Works
Each nanoparticle of Rexin-G is only 100 nanometers wide; yet despite its small size, it is a highly complex structure. Each component—the envelope, matrix, capsid, enzymes, and genetic material has its purpose, and in concert they enable Rexin-G to deliver a lethal payload of genetic medicine to cancer cells and their attendant blood supply. The payload is a tumor-killing designer gene, which selectively kills cancer cells and their associated blood supply, while sparing normal cells and healthy tissues.
The delivery of the lethal payload by the nanoparticles is “pathotropic,” meaning it is specifically targeted to diseased tissues. Rather than targeting the cancer cells themselves, Rexin-G efficiently targets a common histopathological property of all invasive tumors—much like ‘heat’ is the target of a heat-seeking missile. Pathotropic targeting allows Rexin-G to seek out and destroy tumors regardless of their location in the body, thereby reducing tumor burden, prolonging survival, and enhancing the patient’s quality-of-life.
How Rexin-G® is Delivered
Rexin-G is administered by simple intravenous infusion. As the nanoparticles are distributed by the general circulation, the exquisite targeting function serves to partition the genetic medicine into the tumors, thereby removing it from the blood stream. While the half-life of the active nanoparticle is rather limited (hours), the therapeutic gene that is efficiently delivered to the cancer cells and their ‘proliferative’ neovasculature acts over the next 24 hours or so to induce active cell death, which is seen as degeneration, anti-angiogenesis, and necrosis within the regressing tumors. Capable, by design, of delivering the therapeutic gene to dividing cells only, Rexin-G spares normal blood vessels, tissues, and organs, thus focusing the effects and improving safety. With the determination of overall-safety, Rexin-G has been re-formulated to higher-potency, where tumor control may be gained by simple infusions administered three times a week.
Major Highlights
The first and so far only gene-delivery system to be validated in the clinic (Narture Reviews, Genetics, 2007)
The only targeted, injectable genetic medicine that can be administered i.v.
Designed to seek out and selectively destroy both primary and metastatic tumors
Highly active as a single-agent in a broad spectrum of chemo-resistant cancers
About Metastatic Cancer
Cancer is a progressive illness, originating from primary tumors located in specific tissues or organs. Invasive tumor cells detach from the primary tumor and are carried to distant sites in the body through the bloodstream to neighboring tissues, creating a secondary or metastatic lesion. Metastatic tumors often present in essential organs, making treatment difficult. Standard treatment options for metastatic tumors include chemotherapy, radiation therapy, surgery or combinations of these treatment options, which often have limited success while causing severe side effects that often diminish the quality-of-life for the patient. Rexin-G is designed to seek out, combat, and abate metastatic cancers, regardless of its location in the body. While Rexin-G is, by itself, shown to be capable of halting the progression of otherwise intractable cancers in ongoing clinical trials—when standard treatments have failed—it is conceivable that Rexin-G may eventually be used strategically, in combination with other therapies.
Clinical Experience with Rexin-G
Early clinical and preclinical data suggest that Rexin-G is safe and effective when used as a single agent therapeutic for the treatment of chemo-resistant tumors. Upon critical analysis of clinical studies, Rexin-G has received Accelerated Approval for all solid tumors and is now available by prescription at several medical centers in the Philippines. In the United States, Rexin-G has completed Phase I testing and has received Orphan Drug Designation by the U.S. FDA for pancreas cancer, osteosarcoma, and soft tissue sarcomas. It is currently available as a second-line treatment for a limited number of patients in Advanced Phase I/II and Phase II confirmatory trials. (see Clinical Trials)
Scientists at Epeius Biotechnologies have developed the high-technologies that can deliver a new class of powerful biological agents directly to tumors that have spread throughout the body (metastatic cancer). The lead product, Rexin-G, is a sophisticated gene delivery vehicle (or vector); a tumor-targeted nanoparticle that is programmed to deliver a tumor-killing designer gene precisely where it is needed most. Rexin-G has been validated in international clinical trials, where it is shown be highly active against a broad spectrum of chemo-resistant tumor types, causing tumor shrinkage in patients suffering from metastatic cancer, without causing dose-limiting toxicity or organ damage.
Technically, Rexin-G is a matrix-targeted nanoparticle that seeks out the biochemical hallmarks of pathology (pathotropic targeting), accumulates to high levels in tumors, and delivers a cytocidal (lethal) gene construct: a dominant-negative construct of the human Cyclin-G1 gene, a pivotal cell cycle control element. The capsule containing the therapeutic dnG1 gene is based on a murine retroviral core, which is devoid of viral genes and has been rendered certifiably replication incompetent—that is, it capable of delivering a therapeutic gene once, and only once. The integral tumor-targeting function is indeed profound, in that it is capable of penetrating primary and metastatic cancers, as well as cancers within the lymphatic system, with high efficiency, within a matter of hours, which represents the half-life of the active anti-cancer agent.
Development Milestones
Rexin-G received Orphan Drug designation by the U.S. Food and Drug Administration
Rexin-G received Accelerated Approval in the Philippines for use in all solid tumors
Rexin-G is currently in clinical trials in the U.S. for advanced pancreatic, metastatic breast cancer, osteosarcoma, and soft tissue sarcoma (see Clinical Trials for more information).
How Rexin-G® Works
Each nanoparticle of Rexin-G is only 100 nanometers wide; yet despite its small size, it is a highly complex structure. Each component—the envelope, matrix, capsid, enzymes, and genetic material has its purpose, and in concert they enable Rexin-G to deliver a lethal payload of genetic medicine to cancer cells and their attendant blood supply. The payload is a tumor-killing designer gene, which selectively kills cancer cells and their associated blood supply, while sparing normal cells and healthy tissues.
The delivery of the lethal payload by the nanoparticles is “pathotropic,” meaning it is specifically targeted to diseased tissues. Rather than targeting the cancer cells themselves, Rexin-G efficiently targets a common histopathological property of all invasive tumors—much like ‘heat’ is the target of a heat-seeking missile. Pathotropic targeting allows Rexin-G to seek out and destroy tumors regardless of their location in the body, thereby reducing tumor burden, prolonging survival, and enhancing the patient’s quality-of-life.
How Rexin-G® is Delivered
Rexin-G is administered by simple intravenous infusion. As the nanoparticles are distributed by the general circulation, the exquisite targeting function serves to partition the genetic medicine into the tumors, thereby removing it from the blood stream. While the half-life of the active nanoparticle is rather limited (hours), the therapeutic gene that is efficiently delivered to the cancer cells and their ‘proliferative’ neovasculature acts over the next 24 hours or so to induce active cell death, which is seen as degeneration, anti-angiogenesis, and necrosis within the regressing tumors. Capable, by design, of delivering the therapeutic gene to dividing cells only, Rexin-G spares normal blood vessels, tissues, and organs, thus focusing the effects and improving safety. With the determination of overall-safety, Rexin-G has been re-formulated to higher-potency, where tumor control may be gained by simple infusions administered three times a week.
Major Highlights
The first and so far only gene-delivery system to be validated in the clinic (Narture Reviews, Genetics, 2007)
The only targeted, injectable genetic medicine that can be administered i.v.
Designed to seek out and selectively destroy both primary and metastatic tumors
Highly active as a single-agent in a broad spectrum of chemo-resistant cancers
About Metastatic Cancer
Cancer is a progressive illness, originating from primary tumors located in specific tissues or organs. Invasive tumor cells detach from the primary tumor and are carried to distant sites in the body through the bloodstream to neighboring tissues, creating a secondary or metastatic lesion. Metastatic tumors often present in essential organs, making treatment difficult. Standard treatment options for metastatic tumors include chemotherapy, radiation therapy, surgery or combinations of these treatment options, which often have limited success while causing severe side effects that often diminish the quality-of-life for the patient. Rexin-G is designed to seek out, combat, and abate metastatic cancers, regardless of its location in the body. While Rexin-G is, by itself, shown to be capable of halting the progression of otherwise intractable cancers in ongoing clinical trials—when standard treatments have failed—it is conceivable that Rexin-G may eventually be used strategically, in combination with other therapies.
Clinical Experience with Rexin-G
Early clinical and preclinical data suggest that Rexin-G is safe and effective when used as a single agent therapeutic for the treatment of chemo-resistant tumors. Upon critical analysis of clinical studies, Rexin-G has received Accelerated Approval for all solid tumors and is now available by prescription at several medical centers in the Philippines. In the United States, Rexin-G has completed Phase I testing and has received Orphan Drug Designation by the U.S. FDA for pancreas cancer, osteosarcoma, and soft tissue sarcomas. It is currently available as a second-line treatment for a limited number of patients in Advanced Phase I/II and Phase II confirmatory trials. (see Clinical Trials)
Геннадий Мачак,
14-05-2010 20:39
(ссылка)
Long-term results of non-surgical treatment of osteosarcoma
Long-term results of non-surgical treatment of stage IIB osteosarcoma of the extremities
G. Machak, S. Tkachev, N. Kochergina, S. Ivanov, A. Ryjkov, A. Bludov
N.N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Aim: Ten years ago at the EMSOS 2000 meeting we have presented our experience concerning the non-surgical treatment of stage IIB osteosarcoma of extremities. The purpose of this study was to evaluate long-term results and complications related to such a non-standard and controversial treatment modality.
Methods: Since 1988 definitive radiation gamma therapy (RT) in the dose of 60 Gy was administrated to 36 patients who refused surgery after preoperative chemotherapy. Until 1999 induction consisted in 3-5 cycles of intra-arterial doxorubicin (DOX) 75 mg/m2 or cis-platin (CDDP) 120 mg/m2. Since 2000 induction chemotherapy comprised 4 cycles of DOX 90 mg/m2 + CDDP 120 mg/m2 intra-arterially. Tumor response before local treatment was assessed non-invasively by means of X-ray, CT, MRI, angiography, 3-phase bone scans and alkaline phosphatase measurement. The end-points were overall (OS), metastases-free (MFS) and local progression free (LPFS) survival at 10 years.
Results: OS, MFS and LPFS by Kaplan-Meier method were 48±9%, 51±9%, and 45±11% respectively. The outcome was significantly related to response assessed before RT. In 12 good responders OS, MFS and LPFS were 74±13%, 91±9%, and 69±19% respectively compared with 29±11% , 27±11%, and 34±13% in 24 non-responders, p- value 0.03, 0.003, 0.009 respectively.
In 14 patients 5 years survival after local progression and delayed surgery was 38±10%. Median survival time after local relapse was 36 months. Two types of major complications were seen: 7 pathological fractures and one osteomyelitis. 21 patients (58%) remained with a functional limb until the last examination or death.
Conclusions. Long-term results were higher than expected in this tumor which is considered to be radioresistant. In good responders to induction chemotherapy RT could be an option for local treatment. Majority of patients had a functional limb during and after treatment. Isolated late local relapses did not influence considerably systemic control and post-relapse survival.
G. Machak, S. Tkachev, N. Kochergina, S. Ivanov, A. Ryjkov, A. Bludov
N.N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Aim: Ten years ago at the EMSOS 2000 meeting we have presented our experience concerning the non-surgical treatment of stage IIB osteosarcoma of extremities. The purpose of this study was to evaluate long-term results and complications related to such a non-standard and controversial treatment modality.
Methods: Since 1988 definitive radiation gamma therapy (RT) in the dose of 60 Gy was administrated to 36 patients who refused surgery after preoperative chemotherapy. Until 1999 induction consisted in 3-5 cycles of intra-arterial doxorubicin (DOX) 75 mg/m2 or cis-platin (CDDP) 120 mg/m2. Since 2000 induction chemotherapy comprised 4 cycles of DOX 90 mg/m2 + CDDP 120 mg/m2 intra-arterially. Tumor response before local treatment was assessed non-invasively by means of X-ray, CT, MRI, angiography, 3-phase bone scans and alkaline phosphatase measurement. The end-points were overall (OS), metastases-free (MFS) and local progression free (LPFS) survival at 10 years.
Results: OS, MFS and LPFS by Kaplan-Meier method were 48±9%, 51±9%, and 45±11% respectively. The outcome was significantly related to response assessed before RT. In 12 good responders OS, MFS and LPFS were 74±13%, 91±9%, and 69±19% respectively compared with 29±11% , 27±11%, and 34±13% in 24 non-responders, p- value 0.03, 0.003, 0.009 respectively.
In 14 patients 5 years survival after local progression and delayed surgery was 38±10%. Median survival time after local relapse was 36 months. Two types of major complications were seen: 7 pathological fractures and one osteomyelitis. 21 patients (58%) remained with a functional limb until the last examination or death.
Conclusions. Long-term results were higher than expected in this tumor which is considered to be radioresistant. In good responders to induction chemotherapy RT could be an option for local treatment. Majority of patients had a functional limb during and after treatment. Isolated late local relapses did not influence considerably systemic control and post-relapse survival.
Геннадий Мачак,
30-03-2010 10:08
(ссылка)
Современные возможности лекарственной терапии остеосаркомы.
Г.Н. Мачак
Современные возможности лекарственной терапии остеосаркомы
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Саркомы костей относятся к редким злокачественным новообразованиям чело-века. В структуре заболеваемости они составляет 0,53% среди мужчин и 0,34% - сре-ди женщин (М.И. Давыдов, 2007). Ежегодно в Российской Федерации саркомы кос-тей и суставных хрящей регистрируется примерно у 2000 человек.
Эволюция методов лечения остеосаркомы происходила по мере расширения зна-ний о ее биологии. До 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным, при этом диагноз остеосаркома практически всегда предполагал кале-чащую операцию. Выполнение в тот период органосох¬раняющих вмешательств при-водило к местным рецидивам более чем у 60% больных (Трапезников, 1981).
Несмотря на радикальное локальное лечение, прогноз оставался катастрофиче-ским. Более 80% больных с локализованной формой погибали в течение 2 лет от по-следующего прогрессирования отдаленных метастазов (Трапезников, 1986, Campanaci, 1975). Эти результаты демонстрировали главную биологическую осо-бенность остеосаркомы – склонность к ранней гематогенной диссеминации. Стало очевидным, что прогресс в лечении этой опухоли зависит от эффективности воздей-ствия на микрометастазы.
В первой половине 70-х годов прошлого столетия впервые была показана дей-ственность лекарственной терапии при метастатической остеосаркоме. Наиболее ак-тивными оказались доксорубицин в монорежиме (Cortes, 1972), доксорубицин в комбинации с цисплатином (Ettinger, 1981) и метотрексат в высоких дозах (Djerassi, 1975, Jaffe, 1974). Использование этих цитостатиков в адъювантном режиме увели-чило безметастатическую выживаемость с 7-20% в группах исторического контроля до 40-65% (Трапезников, 1993, Rosen, 1979).
В адъювантных протоколах органосохраняющие операции выполнялись не более чем 40% больных (Eilber et al.,1985, Link et al., 1986). Наиболее значимое развитие консервативная хирургия при остеосаркоме получила после внедрения в конце 70-х - начале 80-х годов прошлого столетия предоперационной химиотерапии (Jaffe, 1977, Rosen, 1982). С учетом биологических особенностей опухоли она преследовала несколько целей: раннее воздействие на субклинические метастазы, уменьшение размеров новообразования и улучшение условий для выполнения органосохраняю-щих вмешательств, изучение чувствительности опухоли к первоначальной схеме химиотерапии и выбор режима адъювантного лечения.
Пионерами в этой области были исследователи из США Джаффе и Розен. В ра-ботах конца 70-х - начала 80-х годов прошлого столетия они обосновали целесооб-разность 4-10 недельной индукции метотрексатом в высоких дозах, а в послеопера-ционном периоде, в случае слабо выраженного лечебного патоморфоза – переход на препараты второй линии (доксорубицин и цисплатин). На протяжении последующих лет подход претерпел ряд изменений эволюционного характера, на которых хотелось бы вкратце остановиться. Индукционная химиотерапия перешла от одно-, двух- или трехкомпонентных схем (Bacci et al.,1993, Jaffe et al., 1989, Rosen et al., 1982) к мно-гокомпонентным, высокотоксичным режимам, включающим все активные препараты в максимальных дозах (Ferrari et al.,2000, Rosen 1994). Больше внимания стали уделять фармакокинетике и достижению оптимального в отношении эффекта уровня цитостатика в сыворотке крови. Для усиления локального эффекта применялась внутриартериальная химиотерапия (Трапезников и соавт. 1993, Bacci et al., 1993, Benjamin et al., 1992, Odom et al., 1995, Winkler, 1988).
На сегодняшний день арсенал активных в отношении остеосаркомы противо-опухолевых препаратов относительно невелик. Это метотрексат в высоких дозах, доксорубицин, производные платины (цисплатин, карбоплатин), ифосфамид и это-позид. В последние годы пересматривается роль интерферонов. Ниже рассмотрим основные режимы лечения.
Предоперационная монохимиотерапия может рассматриваться больше в исто-рическом аспекте, поскольку в настоящее время в ведущих клиниках практически не применяется. Для этих целей использовались цисплатин или доксорубицин в виде внутриартериальной инфузии. Цисплатин является наиболее подходящим для ре-гионарного введения, поскольку редко вызывает осложнения. Частота выраженных гистологических ответов (некроз опухоли >90%) после 4-7 внутриартериальных вве-дений цисплатина составляет около 50% (Abe et al., 2002, Jaffe et al., 1989). По дан-ным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в группе из 213 больных, получавших внутри-артериальную химиотерапию цисплатином 120 мг/м2 или доксорубицином 75 мг/м2, патоморфоз III-IV степени отмечен в 25%, а полный некроз – в 7% случаев. Общая пятилетняя выживаемость при IIB стадии составила 40±4%, а при IIIB стадии – 18±12%, р=0,03. При полном некрозе опухоли общая выживаемость составила 90±9%, что достоверно отличалось при сравнении с основной группой, р=0,002. При слабо выраженном ответе пятилетний срок пережили менее 30% больных.
Наибольшее распространение получили схемы, включающие метотрексат в высоких дозах (8-12 г/м2). При его сочетании с доксорубицином (75-90 мг/м2) и комбинацией BCD (блеомицин, циклофосфан, актиномицин Д), частота выраженных ответов составляла около 50%, а безметастатическая выживаемость достигала 70-80% (Delepine et al., 1994, Rosen et al., 1982). Однако в других центрах и коопериро-ванных группах эти результаты воспроизвести не удалось (Boussen et al., 2000, Provisor et al., 1997, Saeter et al., 1991, Souhami et al.,1997).
Метотрексат комбинировали с цисплатином в дозе 120-140 мг/м2, доксорубици-ном 60-90 мг/м2 (Ferrari et al., 1999, Meyers et al., 2002, Winkler et al., 1984), а также ифосфамидом (Miser et al.,1998). Благодаря этому удалось увеличить частоту выра-женных гистологических ответов до 65-70% (Ferrari et al., 1999), а полных ответов – до 33% (Meyers et al., 1998).
Эффективность предоперационной полихимиотерапии без высоких доз ме-тотрексата анализировалась в многоцентровом рандомизированном исследовании в рамках европейской группы по изучению остеосарком. Было показано, что ко-роткая (18 нед.) индукция доксорубицином 75 мг/м2 и цисплатином 100 мг/м2 обла-дает одинаковой эффективностью по сравнению с режимом на основе метотрексата (Souhami et al.,1997,Whelan et al., 2000). В то же время, частота выраженных гистоло-гических ответов после трех таких курсов не превысила 30%, а пятилетняя выжи-ваемость - 55%. Учитывая низкую эффективность двухкомпонентной системной хи-миотерапии один из последних протоколов этой группы предусматривает усиление режима за счет ифосфамида в дозе 6 г/м2. Выраженный некроз опухоли отмечен в 33% случаев. Пятилетняя выживаемость при IIB стадии составила 62%, а при мета-статической остеосаркоме - 16% (Voute et al., 1999). Авторы считают, что режим ак-тивен, но не обладает преимуществами перед схемой цисплатин + доксорубицин. К аналогичному заключению пришли исследователи из США, (Zalupski et al., 2004). Несколько лучше оказались результаты, когда два курса ифосфамид + доксорубицин каждые 2 недели чередовали с двумя курсами цисплатин + доксорубицин (Patel et al., 2002). Частота выраженных гистологических ответов составила 63%.
Более действенно с точки зрения непосредственного эффекта сочетание доксо-рубицина и артериального введения цисплатина. При таком лечении патоморфоз III-IV степени встречается более чем в 1.5 раза (81%), а полный некроз в 3 раза (23%) чаще, чем при внутривенной двухчасовой инфузии (Мачак, 2007). По данным Wilkins et al. 2005 выраженный гистологический ответ выявлен у 87% пациентов, полу-чивших такую химиотерапию. Локальный контроль также зависит от вида химиоте-рапии. При системном лечении риск рецидивирования в 3 раза (27%), а после орга-носохраняющих операций в 5,5 раз (33%) выше, чем при регионарной химиотерапии (Мачак, 2007). В то же время не удалось доказать, что регионарная химиотерапия дает преимущества в отношении выживаемости. Общая пятилетняя выживаемость в данных протоколах варьирует в пределах 60-80% (Мачак, 2007, Wilkins et al. 2005). Аналогичные непосредственные результаты получены в трехкомпонентных схемах предоперационной химиотерапии (доксорубицин + цисплатин + метотрексат), (Ferrari et al., 1999, Rha et al., 1999).
Дальнейший поиск путей улучшения результатов лечения шел в направлении увеличения доз цитостатиков и расширения их спектра еще на дооперационном этапе. Эта идеология основывалась на гипотезе о прямой зависимости эффекта от коли-чества препарата проникающего в опухоль и о том, что лекарственная устойчивость при полихимиотерапии развивается реже. Изначально агрессивное лечение должно было увеличить долю выраженных гистологических ответов и, следовательно, коли-чество излеченных больных. В середине 80-х годов прошлого столетия одними из первых в мире четырехкомпонентную схему предоперационной химиотерапии (доксорубицин + метотрексат + цисплатин + ифосфамид) применили в Германии. При таком лечении выраженного некроза опухоли удавалось достичь примерно у 70% больных (Miser et al., 1994, Winkler et al.,1990). По данным Bacci et al. в 1995 г. После индукции четырьмя цитостатиками отмечено 87% выраженных в том числе 54% полных гистологических ответов, при этом сохранные операции выполнены 94% больных. В тоже время пятилетняя выживаемость составила 71%, что не отличалось кардинально от результатов предыдущих, трехкомпонентных протоколов. При IIIB стадии 5-летняя выживаемость не превысила 24%.
В этом же контексте в середине 90-х годов прошлого столетия был разработан еще более агрессивный протокол Т-20 (метотрексат в дозе 12-15 г/м2, доксорубицин - 75 мг/ м2, цисп¬латин - 120 мг/м2, высокие дозы ифосфамида - 18 г/м2), который по-зволял получить полный некроз опухоли у 74% больных (Rosen et al., 1996). К сожа-лению, отдаленных результатов этого протока впоследствии не опубликовано.
Годом позже аналогичную схему разработала кооперированная итальянско-скандинавская группа. Предварительный (Ferrari et al., 2000, Holmstrom, 1999) и окончательный (Smeland et al., 2003) анализ показал, что результаты оказались хуже ожидаемых. Полный некроз опухоли был зарегистрирован только в 10% случаев, а выраженный – в 60%. Трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 68% и 86% соответственно. Это исследование показало, что повышение дозы ифос-фамида с 6 г/м2 (протоколы IOR/OS IV-V) до 15 г/м2 не усиливает локального ответа и не улучшает выживаемости.
Роль регионарной химиотерапии в четырехкомпонентных схемах не столь одно-значна. Было показано, что в этих протоколах артериальное введение цисплатина не дает преимуществ в отношении эффекта, частоты сохранных операций, рецидивиро-вания и выживаемости (Bacci et al., 2001, Winkler et al., 1990).
Таким образом, стало очевидным, что четырехкомпонентные режимы, при зна-чительно возросшей токсичности и стоимости лечения, не превзошли кардинальным образом трехкомпонентные схемы. Не удивительно, что в последнем протоколе EURAMOS-1, в который входят 4 многонациональные исследовательские группы из 14 стран Западной Европы и Северной Америки, предоперационная химиотерапия предусматривает три цитостатика: метотрексат 12 г/м2 , адриамицин 75 мг/м2 и цис-платин 120 мг/м2 внутривенно.
По мнению некоторых авторов, при высокой эффективности адъювантной хи-миотерапии альтернативными схемами степень гистологического ответа может по-терять свою прогностическую роль (Bacci et al., 2000, Digue et al., 2000, Ferrari et al., 1999). Однако литературные данные показывают, что переход на другие режимы химиотерапии чаще не улучшает прогноза при слабой эффективности первоначаль-ной схемы (Bielack et al., 2002, Bramwell, 1997, Fergusson, 2001, Patel et al., 2002, Potratz et al., 2005). Поэтому в современных протоколах адъювантная химиотерапия нередко включает цитостатики и первой и второй линий (Bacci et al., 2000, Miser et al., 1998, Smeland et al., 2003). Так в итальянском протоколе IOR/OS/II, за счет соче-танная схемы первой линии метотрексат + доксорубицин + цисплатин с тремя кур-сами ифосфамид 10 г/м2 + этопозид 360 мг/м2 , удалось сократить различия безреци-дивной выживаемости с учетом ответа до 14% (57% против 71%), (Bacci et al., 2000).
Достижение выраженного лечебного патоморфоза, которое ассоциируется с бо-лее надежным локальным контролем и лучшей выживаемостью считается показани-ем к продолжению лекарственного лечения теми же цитостатиками.
Таким образом, внедрение высокотоксичных и дорогостоящих режимов химио-терапии не привело к значительному улучшению отдаленных результатов. Анализ публикаций последних 20 лет показывает, что химиотерапия достигла предела эф-фективности, а ее интенсификация не коррелирует с лучшей выживаемостью (Eselgrim et al. 2006, Lewis et al. 2007). Спектр и дозы наиболее активных препаратов установлены. Это метотрексат (12 г/м2), доксорубицин (75-90 мг/м2), цисплатин (100-120 мг/м2), ифосфамид (9-12 г/м2) и этопозид (500 мг/м2). Современные двух или трехкомпонентные комбинации предоперационной химиотерапии позволяют достичь выраженного терапевтического некроза в 60-70% случаев, при этом органосо-храняющие вмешательства возможны более чем у 90% больных. Пятилетняя выжи-ваемость составляет 60-70%.
Улучшение результатов лечения остеосаркомы ожидают от появления новых, классов противоопухолевых средств, а также от внедрения более индивидуализиро-ванных подходов в рамках неоадъювантной стратегии.
Говоря о перспективах лекарственного лечения остеосаркомы, следует вкратце остановиться на исследованиях последних лет. Развитие молекулярной биологии и поиск критических для остеосаркомы сигнальных путей позволили обозначить ос-новные направления. Среди них: рецепторы инсулинового фактора роста (IGF-1R), эпидермального фактора роста (ERBB), сигнальные пути Wnt, Akt, Ras, Notch, езрин, mTOR, Fas и др.
Экспериментальные (Kolb et al. 2008) и клинические (Patel et al. 2009) исследо-вания последних лет показали значение инсулинового фактора роста I (IGF-1) при остеосаркоме. В настоящее время в Северной Америке и Европе завершаются иссле-дования II фазы с антителами, блокирующими рецептор этого фактора роста (IGF-1R).
Опыт применения ингибиторов тирозиновых киназ не принес ожидаемых ре-зультатов. В режиме монотерапии иматиниба мезилат (Гливек) не показал высокой активности при остеосаркоме (Bond et al. 2007, Kubo et al. 2008). Ингибитор bcl-abl и src киназ Дазатиниб изучается в США в протоколах II фазы у детей старше 13 лет с распространенными саркомами. В исследовании первой фазы было показано, что мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ Сорафениб (Нексавар) не показал клини-ческой эффективности у больных остеосаркомой (Widemann et al. 2009).
Еще одним направлением является изучение сигнального пути mTOR (mammalian target of rapamycin). В настоящее время проводятся работы по оценке клинической эффективности при саркомах ряда препаратов этой группы (рапамицин, темсиролимус, деферолимус, эверолимус). Деферолимус показал эффективность у 30% больных с распространенными саркомами костей (Chawla et al. 2006). Также изучается возможность комбинации этих препаратов с химиотерапией, ин-терферонами и лучевой терапией.
Многие исследователи сходятся во мнении, что лечение, основанное на блоки-рование одного сигнального пути скорее всего будут иметь слабый эффект при ос-теосаркоме – опухоли в которой представлены различные аутокринные механизмы. Большей эффективности ожидают от разработки и внедрения менее специфичных, так называемых «мультикиназных ингибиторов».
Бисфосфонаты связываются с гидроксиапатитами костной ткани, имеют пря-мой ингибирующий эффект на остеоскластическую резорбцию и регулируют функ-ции остеобластов. Не обладая прямым противоопухолевым действием, бисфосфона-ты индуцируют апоптоз костных клеток, ингибируют продукцию цитокинов и влияют на клеточный цикл (Kubitsa et al. 2006, Murayama et al. 2008). В настоящее время изучается эффективность комбинации бисфосфонатов с традиционными цитостати-ками в неоадъювантых протоколах при остеосаркоме. Исследования II фазы прово-дятся в Северной Америке.
Другим направлением является изучение опухолевого ангиогенеза и путей воз-действия на механизмы формирования патологических сосудов.
Метрономная химиотерапия или хроническое лечение низкими дозами цито-статиков иногда в сочетании с ингибиторами СОХ-2 направлена на подавление про-лиферации эндотелия сосудов и считается разновидностью антиангиогенной терапии. Этот подход изучается в последние годы в ряде клиник США, однако отдаленных результатов пока нет.
Почти 30-летний опыт неоадъювантного лечения остеосаркомы позволил более четко обозначить его положительные стороны и недостатки. О том, что эта стратегия прочно заняла свое место, говорит тот факт, что остеосаркома упоминается всегда, когда необходимо продемонстрировать преимущества неоадъювантного подхода в лечении злокачественных новообразований. Вместе с тем следует подчеркнуть, что химиотерапия до операции сама по себе не гарантирует лучшую выживаемость (Goorin et al.,2003). Основным ее преимуществом остается возможность уменьшить размеры опухоли и тем самым повысить шансы на сохранение конечности.
На современном этапе прогресс в лечении остеосаркомы, наряду с поиском но-вых лекарств, связан с совершенствованием неоадъювантного подхода. Его наи-более слабое место – отсутствие элементов дифференцированного лечения в предо-перационном периоде. Все больные подвергаются сложному, токсичному и дорого-стоящему лечению. Следует признать вынужденный характер ситуации, обуслов-ленный отсутствием стандартных критериев стратификации. В этих условиях поиск информативных факторов прогноза и разработка индивидуализированных подходов на всех этапах неоадъювантного лечения приобретает особую актуальность. Это призвано решить проблему соблюдения баланса многих интересов: достижение вы-раженного локального и системного эффекта; уменьшение побочных эффектов и проявлений токсичности; минимизация риска развития вторых опухолей; сохранение удовлетворительной функции конечности; обеспечение удовлетворительного каче-ства жизни; снижение общих затрат на лечение и мониторинг.
По-видимому, настал момент, когда необходимо пересмотреть концепцию о «победе в битве с остеосаркомой» эмпирическими способами, основываясь, главным образом, на популяционных данных. Прорыв в этой области связан с разработкой системы оценки риска и индивидуализированных подходов. В рамках неоадъювант-ной стратегии это возможно на дотерапевтическом этапе (выбор тактики с учетом риска), на промежуточном этапе индукции (обсуждение альтернативных тактических решений при высоком риске), после завершения стандартной индукции (допол-нительные курсы химиотерапии в случае высокой эффективности, направленные на достижение максимального эффекта и более щадящее локальное лечение; выбор ме-тода локального контроля с учетом риска развития местного рецидива), а также по-сле локального лечения (адаптация адьювантной химиотерапии к ответу, оцененному с помощью клинико-инструментальных, лабораторных и морфологических кри-териев).
В завершении следует отметить, что лечение больных остеосаркомой может быть отнесено к высокотехнологичному, поскольку предполагает интенсивную мно-гокомпонентную химиотерапию, современное сопроводительное лечение, учет фар-макокинетических параметров в процессе лечения. Кроме этого, важным моментом является мониторинг предоперационной химиотерапии с использованием современ-ных диагностических технологий. Одним из основных этапов лечения считается удаление первичной опухоли и эндопротезирование крупных суставов, которые так-же относится к высокотехнологичной онкологической помощи. Лечение остеосар-комы имеет мультидисциплинарный характер и должно проводиться в специализи-рованных онкологических центрах с привлечением ортопедов-онкологов, химиоте-рапевтов, диагностов и морфологов.
Литература.
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007 год №2 том 18, приложение 1.
2. Мачак Г.Н. Современные возможности и перспективы комбинированного ле-чения остеосаркомы. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 2007 год
3. Трапезников Н..Н., Еремина Л.А., Кондратьев В.Г. и др. Комбинированные ме-тоды лечения остеогенной саркомы: прошлый опыт и перспективы на будущее // Вестник АМН СССР. – 1981. № 7. – С. 65-69.
4. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А.. Опу¬холи костей. - М: Медицина, 1986
5. Трапезников Н.Н. Соловьев Ю.Н., Еремина Л.А., и др. Прогресс в лечении ос-теогенной саркомы // Вестник ОНЦ РАМН. - 1993. №1. - С.3-9.
6. Abe S, Nishimoto Y, Isu K et al. Preoperative cisplatin for initial treatment of limb osteosarcoma: its local effect and impact on prognosis // Cancer Chemother Pharmacol. - 2002 Oct; Vol. 50 (4). - P. 320-324.
7. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Primary chemot¬herapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the ext¬remities // Cancer. - 1993а. - Vol 72. - P.3227-3238.
8. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Neoadjuvant chemotherapy for the treatment of os-teosarcoma of the extremities: excellent respon¬se of the primary tumor to preoperative treatment with methotrexate, cisplatin, adriamycin, and ifosfamide. Preliminary results // Chir-Orga¬ni-Mov. -1995. - Vol.80 (1). - P.1-10.
9. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Long-term outcome for patients with nonmetas-tatic osteosarcoma of the extremity treated at the Istituto Ortopedico Rizzoli according to the Istituto Ortopedico Rizzoli/osteosarcoma -2 protocol: an updated report // J. Clin. On-col. - 2000 Dec. 15. – Vol.18 (24). - P.4016-4027.
10. Bacci G, Ferrari S, Tienghi A et al. A comparison of methods of loco-regional che-motherapy combined with systemic chemotherapy as neo-adjuvant treatment of osteosar-coma of the extremity // Eur J Surg Oncol. - 2001 Feb. - Vol. 27 (1). - P. 98-104.
11. Benjamin RS, Chawla SP, Carrasco CH, et al. Preoperative chemotherapy for osteo-sarcoma with intravenous Adriamycin and intra-arterial cis-platinum // Ann Oncol. - 1992. - Vol. 3. - P. 3–6.
12. Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G et al. Prognostic factors in high-grade osteo-sarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P.776-790.
13. Bond M, Bernstein ML, Pappo A, et al. A phase II study of imatinib mesylate in children with refractory or relapsed solid tumors: A Children's Oncology Group study. Pe-diatr Blood Cancer. 2007 Jan 29;
14. Boussen H, Mezzi F, Gamoudi A et al. Primary chemotherapy with the Rosen T10 protocol before conservative surgery in limb primitive osteosarcomas: results about 56 cases // Bull Cancer. - 2000 Feb. - Vol. 87(2). - P.183-188.
15. Bramwell VH The role of chemotherapy in the treatment of non-metastatic operable extremity osteosarcoma // Semin Oncol. - 1997. - Vol. 24(5). - P.561-571.
16. Campanacci M, Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases // Ital J Orthop Traumatol. - 1975 Apr. - Vol. 1(1). - P.5-22.
17. Chawla SP, Tolcher AW, Staddon AP et al. Updated results of a phase II trial of AP23573, a novel mTOR inhibitor, in patients (pts) with advanced soft tissue or bone sar-comas. Proc ASCO 2006, abstract 9505]
18. Cortes EP, Holand JF, Wang JJ. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma // JAMA. - 1972. - Vol. 221. - P.1132-1138.
19. Delepine G, Delepine N, Voisin MC et al. The response of osteosarcoma to high-dose methotrexate: a monocentric study of 69 cases: Proc. ASCO meeting, 1994. - A1417.
20. Digue L, Volot F, Garbe L et al. Osteosarcoma in adolescent and adults: does the histologic response to preoperative chemotherapy really matter?: Proc. ASCO meeting, 2000. - А2210.
21. Djerassi I. High-dose methotrexate (NSC-740) and citrovorum fac¬tor (5NCR-3 590) rescue: Background and rationale // Cancer Chemothera¬py. - 1975. - rep. 6. - P.3-6.
22. Eilber FR, Guiliano AE, Huth JF, Eckhardt J. Limb salvage for malignant tumors of bone // Prog Clin Biol Res. – 1985. - Vol. 201. - P.25-37.
23. Eselgrim M, Grunert H, Kühne T, et al. Dose intensity of chemotherapy for osteo-sarcoma and outcome in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) trials. Pediatr Blood Cancer. 2006 Jul;47(1):42-50.
24. Ettinger LJ, Douglas HO, Higby DJ. Adjuvant adriamycine and cis-diamminedichloroplatinum in primary osteosarcoma // Cancer. - 1981.- Vol. 47. -P.248-54.
25. Ferguson WS, Goorin AM. Current treatment of osteosarcoma // Cancer Invest . -2001. - Vol.19 (3). - P. 292-315.
26. Ferrari S, Mercuri M, Picci P et al. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: results of a neoadjuvant chemotherapy protocol (IOR/OS-3) with high-dose methotrexate, intraarterial or intravenous cisplatin, doxorubicin, and salvage chemotherapy based on histologic response // Tumori. - 1999 Nov- Dec. - Vol. 85 (6). - P. 458-464.
27. Ferrari S, Longhi A, Saeter G. и соавт. High-dose ifosfamide with high-dose metho-trexate, doxorubicin, and cisplatin for the treatment of patients with non-metastatic osteo-sarcoma of the extremity: Results of a Rizzoli/SSG study: Proc ASCO 2000 meeting. - А2213.
28. Goorin AM, Schwartzentruber D, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy com-pared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for non-metastatic osteosarcoma: Pediatric oncology gro¬up POG 8651 // J Clin Oncol. - 2003 Apr 15. - Vol. 21(8). - P. 1574-1580.
29. Holmstrom T, Bohling T, Akerman M et al. Diagnosis and tumor response in osteo-sarcoma and Ewing`s sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I, SSG IV and SSG IX // Acta Orthop Scand Suppl. - 1999 Jun. - Vol. 285. - P.27-29.
30. Jaffe N, Frei E, Traggis D. et al. Adjuvant methotre¬xate and citrovorum factor treatment for osteosarcoma // N. Eng. J. Med. - 1974. - Vol. 291. - P.994-997.
31. Jaffe N, Frei E, Traggis D, Watts H. Weekly high-dose methotrexate-citrovorum factor in osteogenic sarcoma: pre-surgical treatment of primary tumor and of overt pulmo-nary metastases // Cancer. - 1977 Jan. - Vol. 39(1). - P.45-50.
32. Jaffe N, Raymond AK, Ayala A et al. Effect of cumulative courses of intraarterial cis-diamminedichloroplatinum-II on the primary tumor in osteosarcoma // Cancer. - 1989. - Vol. 63. - P.63-67.
33. Kolb EA, Gorlick R, Houghton PJ, et al. Initial testing (stage 1) of a monoclonal an-tibody (SCH 717454) against the IGF-1 receptor by the pediatric preclinical testing pro-gram. Pediatr Blood Cancer. 2008 Jun;50(6):1190-7.
34. Kubista B, Trieb K, Sevelda F, et al. Anticancer effects of zoledronic acid against human osteosarcoma cells. J Orthop Res. 2006 Jun;24(6):1145-52.
35. Kubo T, Piperdi S, Rosenblum J, et al. Platelet-derived growth factor receptor as a prognostic marker and a therapeutic target for imatinib mesylate therapy in osteosarcoma. Cancer. 2008 May 15;112(10):2119-29.
36. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J, et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 17;99(2):112-28.
37. Link MP, Goorin AM, Miser AW et al. The effect of adjuvant chemotherapy on re-lapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity // The N Engl J Med. - 1986. - Vol. 314. - P.1600-1606.
38. Meyers PA, Gorlick R, Heller G et al. Intensification of preoperati¬ve chemotherapy for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan-Kettering (T12) protocol // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16(7). - P.2452-2458.
39. Meyers P. Osteosarcoma clinical trials: Proc. UICC Congress, Oslo, Norway, 2002. - P.37.
40. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Treatment of High-Grade Osteosarcoma with Ifosfamid, Mesna, Adriamycin, High-Dose Methotrexate with or without Cisplatin. Results of two pilot trials: Proc. ASCO meeting, 1994. - A1442.
41. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Long term follow-up of High-Grade Osteosar-coma treated with preoperative Ifosfamid, Adriamycin and High-Dose Methotrexate with Cisplatinum added postop for poor responders: Proc. ASCO meeting, 1998. - A2054.
42. Murayama T, Kawasoe Y, Yamashita Y, et al. Efficacy of the third-generation bis-phosphonate risedronate alone and in combination with anticancer drugs against osteosar-coma cell lines. Anticancer Res. 2008 Jul-Aug;28(4B):2147-54.
43. Odom L, Wilkins R, Greffe B et al. Preoperative intra-arterial cisplatin and intra-venous doxorubicin for treatment of pediatric and adolescent osteogenic sarcoma (OS): Proc. ASCO meeting, 1995. - A1444.
44. Patel SJ, Lynch JW, Johnson T et al. Dose-intense ifosfamide/doxorubicin/ cisplatin based chemotherapy in adults // Am J Clin Oncol. - 2002 Oct. - Vol. 25 (5). - P.489-495.
45. Patel S, Pappo A, Crowley J, et al. A SARC global collaborative phase II trial of R1507, a recombinant human monoclonal antibody to the insulin-like growth factor-1 re-ceptor (IGF1R) in patients with recurrent or refractory sarcomas.J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10503)
46. Potratz J, Delling G, Flege S et al. No evidence of altered outcomes with Carbopla-tin/Etoposide salvage for large osteosarcomas with very poor response to preoperative chemotherapy: Proc. EMSOS meeting, Trieste, Italy, 2005. - P.91.
47. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB et al. Treatment of nonmetastatic osteosar-coma of the extremity with preope¬rative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15(1). - P.76-84 .
48. Rha SY, Chung HC, Gong SJ. Combined pre-operative chemotherapy with intra-arterial cisplatin and continuous intravenous adriamycin for high grade osteosarcoma // Oncol Rep. - 1999 May-Jun. - Vol. 6 (3). - P 631-637.
49. Rosen G, Marcove RC, Caparros B et al. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery // Cancer. - 1979. - Vol. 43. - P.2163-77.
50. Rosen G, Caparros B, Huvos AG et al. Preoperative chemothera¬py for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemot¬herapy based on the response to pri-mary tumor to preoperative chemot¬herapy // Cancer. - 1982. - Vol.49. - P.1221-1230.
51. Rosen G, Lowenbraun S, Forscher C Osteogenic sarcoma: a 15-year experience in treating 287 patients with preoperative chemotherapy. Cancer Treatment An Update P. Banzet, J.F. Holland, D. Khayat, M. Weil eds. Springer-Verlag, France, Paris, 1994. – P. 79-84.
52. Rosen G, Forscher CA, Eilber F, Eckardt J. Guidelines for chemotherapy of osteo-sarcoma: Proc. of 2nd Osteosarcoma Conference, Bologna, Italy, 1996. - P.5.
53. Saeter G, Alvegard TA, Elomaa I et al. Treatment of osteo¬sarcoma of the extremities with T-10 protocol, with emphasis on the effect of preoperative chemotherapy with single-agent high-dose met¬hotrexate: A Scandinavian Sarcoma Group Study // J Clin On¬col. - 1991. - Vol. 9. - P.1766-1775.
54. Smeland S, Bacci G, Ferrari S et al. Neoadjuvant chemotherapy with high-dose Ifos-famide added to Methotrexate, Cisplatin, and Doxorubicin for patients with localized os-teosarcoma of the extremities. A joint study by the Italian (ISG) and Scandinavian sarcoma groups: Proc. ASCO meeting, 2003. - A3282.
55. Souhami R, Craft A, Van der Eijken et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup // The Lancet. - 1997 Sept. - Vol. 350. - P.911-917.
56. Voute PA, Souhami RL, Nooij M et al. A phase II study of cisplatin, ifosfamide and doxorubicin in operable primary, axial skeletal and metastatic osteosarcoma. European Os-teosarcoma Intergroup // Ann Oncol. - 1999 Oct. - Vol. 10(10). - P. 1211-1218.
57. Whelan J, Weeden S, Uscinska B, McTiernan A. Localized extremity osteosarcoma: mature survival data from two European osteosarcoma intergroup randomized clinical tri-als: Proc. ASCO meeting, 2000. - A2175.
58. Widemann BC, Fox E, Adamson PC, et al. Phase I study of sorafenib in children with refractory solid tumors: A Children's Oncology Group Phase I Consortium trial J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10012).
59. Wilkins RM, Cullen JW, Camozzi AB, et al. Improved survival in primary nonme-tastatic pediatric osteosarcoma of the extremity. Clin Orthop Relat Res. 2005 Sep;438:128-36.
60. Winkler K, Beron G, Kotz R et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteogenic sarco-ma: Results of a cooperative German/Austrian study // J Clin Oncol. - 1984. - Vol. 2. - P. 617-624
61. Winkler K Chemotherapy of osteosarcoma // Sem in Ortop. - 1988. - Vol. 3(1). - P. 48-58.
62. Winkler K, Bielack S, Delling G et al. Effect of intraarterial versus intravenous cis-platin in addition to systemic doxorubicin, high¬ dose methotrexate and ifosfamide on histo-logic tumor response in oste¬osarcoma (study COSS-86) // Cancer. - 1990. - Vol. 66. - P. 1703-1710.
63. Zalupski MM, Rankin C, Ryan JR et al. Adjuvant therapy of osteosarcoma. A Phase II trial: Southwest Oncology Group study 9139 // Cancer. - 2004 Feb 15. - Vol. 100(4). - P. 818-825.
Автор: Мачак Геннадий Николаевич. Адрес: РФ, 15478, Москва, Каширское шоссе 24, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. E-mail: machak.gennady@mail.ru; телефон +7.903.199.50.24
Современные возможности лекарственной терапии остеосаркомы
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Саркомы костей относятся к редким злокачественным новообразованиям чело-века. В структуре заболеваемости они составляет 0,53% среди мужчин и 0,34% - сре-ди женщин (М.И. Давыдов, 2007). Ежегодно в Российской Федерации саркомы кос-тей и суставных хрящей регистрируется примерно у 2000 человек.
Эволюция методов лечения остеосаркомы происходила по мере расширения зна-ний о ее биологии. До 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным, при этом диагноз остеосаркома практически всегда предполагал кале-чащую операцию. Выполнение в тот период органосох¬раняющих вмешательств при-водило к местным рецидивам более чем у 60% больных (Трапезников, 1981).
Несмотря на радикальное локальное лечение, прогноз оставался катастрофиче-ским. Более 80% больных с локализованной формой погибали в течение 2 лет от по-следующего прогрессирования отдаленных метастазов (Трапезников, 1986, Campanaci, 1975). Эти результаты демонстрировали главную биологическую осо-бенность остеосаркомы – склонность к ранней гематогенной диссеминации. Стало очевидным, что прогресс в лечении этой опухоли зависит от эффективности воздей-ствия на микрометастазы.
В первой половине 70-х годов прошлого столетия впервые была показана дей-ственность лекарственной терапии при метастатической остеосаркоме. Наиболее ак-тивными оказались доксорубицин в монорежиме (Cortes, 1972), доксорубицин в комбинации с цисплатином (Ettinger, 1981) и метотрексат в высоких дозах (Djerassi, 1975, Jaffe, 1974). Использование этих цитостатиков в адъювантном режиме увели-чило безметастатическую выживаемость с 7-20% в группах исторического контроля до 40-65% (Трапезников, 1993, Rosen, 1979).
В адъювантных протоколах органосохраняющие операции выполнялись не более чем 40% больных (Eilber et al.,1985, Link et al., 1986). Наиболее значимое развитие консервативная хирургия при остеосаркоме получила после внедрения в конце 70-х - начале 80-х годов прошлого столетия предоперационной химиотерапии (Jaffe, 1977, Rosen, 1982). С учетом биологических особенностей опухоли она преследовала несколько целей: раннее воздействие на субклинические метастазы, уменьшение размеров новообразования и улучшение условий для выполнения органосохраняю-щих вмешательств, изучение чувствительности опухоли к первоначальной схеме химиотерапии и выбор режима адъювантного лечения.
Пионерами в этой области были исследователи из США Джаффе и Розен. В ра-ботах конца 70-х - начала 80-х годов прошлого столетия они обосновали целесооб-разность 4-10 недельной индукции метотрексатом в высоких дозах, а в послеопера-ционном периоде, в случае слабо выраженного лечебного патоморфоза – переход на препараты второй линии (доксорубицин и цисплатин). На протяжении последующих лет подход претерпел ряд изменений эволюционного характера, на которых хотелось бы вкратце остановиться. Индукционная химиотерапия перешла от одно-, двух- или трехкомпонентных схем (Bacci et al.,1993, Jaffe et al., 1989, Rosen et al., 1982) к мно-гокомпонентным, высокотоксичным режимам, включающим все активные препараты в максимальных дозах (Ferrari et al.,2000, Rosen 1994). Больше внимания стали уделять фармакокинетике и достижению оптимального в отношении эффекта уровня цитостатика в сыворотке крови. Для усиления локального эффекта применялась внутриартериальная химиотерапия (Трапезников и соавт. 1993, Bacci et al., 1993, Benjamin et al., 1992, Odom et al., 1995, Winkler, 1988).
На сегодняшний день арсенал активных в отношении остеосаркомы противо-опухолевых препаратов относительно невелик. Это метотрексат в высоких дозах, доксорубицин, производные платины (цисплатин, карбоплатин), ифосфамид и это-позид. В последние годы пересматривается роль интерферонов. Ниже рассмотрим основные режимы лечения.
Предоперационная монохимиотерапия может рассматриваться больше в исто-рическом аспекте, поскольку в настоящее время в ведущих клиниках практически не применяется. Для этих целей использовались цисплатин или доксорубицин в виде внутриартериальной инфузии. Цисплатин является наиболее подходящим для ре-гионарного введения, поскольку редко вызывает осложнения. Частота выраженных гистологических ответов (некроз опухоли >90%) после 4-7 внутриартериальных вве-дений цисплатина составляет около 50% (Abe et al., 2002, Jaffe et al., 1989). По дан-ным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в группе из 213 больных, получавших внутри-артериальную химиотерапию цисплатином 120 мг/м2 или доксорубицином 75 мг/м2, патоморфоз III-IV степени отмечен в 25%, а полный некроз – в 7% случаев. Общая пятилетняя выживаемость при IIB стадии составила 40±4%, а при IIIB стадии – 18±12%, р=0,03. При полном некрозе опухоли общая выживаемость составила 90±9%, что достоверно отличалось при сравнении с основной группой, р=0,002. При слабо выраженном ответе пятилетний срок пережили менее 30% больных.
Наибольшее распространение получили схемы, включающие метотрексат в высоких дозах (8-12 г/м2). При его сочетании с доксорубицином (75-90 мг/м2) и комбинацией BCD (блеомицин, циклофосфан, актиномицин Д), частота выраженных ответов составляла около 50%, а безметастатическая выживаемость достигала 70-80% (Delepine et al., 1994, Rosen et al., 1982). Однако в других центрах и коопериро-ванных группах эти результаты воспроизвести не удалось (Boussen et al., 2000, Provisor et al., 1997, Saeter et al., 1991, Souhami et al.,1997).
Метотрексат комбинировали с цисплатином в дозе 120-140 мг/м2, доксорубици-ном 60-90 мг/м2 (Ferrari et al., 1999, Meyers et al., 2002, Winkler et al., 1984), а также ифосфамидом (Miser et al.,1998). Благодаря этому удалось увеличить частоту выра-женных гистологических ответов до 65-70% (Ferrari et al., 1999), а полных ответов – до 33% (Meyers et al., 1998).
Эффективность предоперационной полихимиотерапии без высоких доз ме-тотрексата анализировалась в многоцентровом рандомизированном исследовании в рамках европейской группы по изучению остеосарком. Было показано, что ко-роткая (18 нед.) индукция доксорубицином 75 мг/м2 и цисплатином 100 мг/м2 обла-дает одинаковой эффективностью по сравнению с режимом на основе метотрексата (Souhami et al.,1997,Whelan et al., 2000). В то же время, частота выраженных гистоло-гических ответов после трех таких курсов не превысила 30%, а пятилетняя выжи-ваемость - 55%. Учитывая низкую эффективность двухкомпонентной системной хи-миотерапии один из последних протоколов этой группы предусматривает усиление режима за счет ифосфамида в дозе 6 г/м2. Выраженный некроз опухоли отмечен в 33% случаев. Пятилетняя выживаемость при IIB стадии составила 62%, а при мета-статической остеосаркоме - 16% (Voute et al., 1999). Авторы считают, что режим ак-тивен, но не обладает преимуществами перед схемой цисплатин + доксорубицин. К аналогичному заключению пришли исследователи из США, (Zalupski et al., 2004). Несколько лучше оказались результаты, когда два курса ифосфамид + доксорубицин каждые 2 недели чередовали с двумя курсами цисплатин + доксорубицин (Patel et al., 2002). Частота выраженных гистологических ответов составила 63%.
Более действенно с точки зрения непосредственного эффекта сочетание доксо-рубицина и артериального введения цисплатина. При таком лечении патоморфоз III-IV степени встречается более чем в 1.5 раза (81%), а полный некроз в 3 раза (23%) чаще, чем при внутривенной двухчасовой инфузии (Мачак, 2007). По данным Wilkins et al. 2005 выраженный гистологический ответ выявлен у 87% пациентов, полу-чивших такую химиотерапию. Локальный контроль также зависит от вида химиоте-рапии. При системном лечении риск рецидивирования в 3 раза (27%), а после орга-носохраняющих операций в 5,5 раз (33%) выше, чем при регионарной химиотерапии (Мачак, 2007). В то же время не удалось доказать, что регионарная химиотерапия дает преимущества в отношении выживаемости. Общая пятилетняя выживаемость в данных протоколах варьирует в пределах 60-80% (Мачак, 2007, Wilkins et al. 2005). Аналогичные непосредственные результаты получены в трехкомпонентных схемах предоперационной химиотерапии (доксорубицин + цисплатин + метотрексат), (Ferrari et al., 1999, Rha et al., 1999).
Дальнейший поиск путей улучшения результатов лечения шел в направлении увеличения доз цитостатиков и расширения их спектра еще на дооперационном этапе. Эта идеология основывалась на гипотезе о прямой зависимости эффекта от коли-чества препарата проникающего в опухоль и о том, что лекарственная устойчивость при полихимиотерапии развивается реже. Изначально агрессивное лечение должно было увеличить долю выраженных гистологических ответов и, следовательно, коли-чество излеченных больных. В середине 80-х годов прошлого столетия одними из первых в мире четырехкомпонентную схему предоперационной химиотерапии (доксорубицин + метотрексат + цисплатин + ифосфамид) применили в Германии. При таком лечении выраженного некроза опухоли удавалось достичь примерно у 70% больных (Miser et al., 1994, Winkler et al.,1990). По данным Bacci et al. в 1995 г. После индукции четырьмя цитостатиками отмечено 87% выраженных в том числе 54% полных гистологических ответов, при этом сохранные операции выполнены 94% больных. В тоже время пятилетняя выживаемость составила 71%, что не отличалось кардинально от результатов предыдущих, трехкомпонентных протоколов. При IIIB стадии 5-летняя выживаемость не превысила 24%.
В этом же контексте в середине 90-х годов прошлого столетия был разработан еще более агрессивный протокол Т-20 (метотрексат в дозе 12-15 г/м2, доксорубицин - 75 мг/ м2, цисп¬латин - 120 мг/м2, высокие дозы ифосфамида - 18 г/м2), который по-зволял получить полный некроз опухоли у 74% больных (Rosen et al., 1996). К сожа-лению, отдаленных результатов этого протока впоследствии не опубликовано.
Годом позже аналогичную схему разработала кооперированная итальянско-скандинавская группа. Предварительный (Ferrari et al., 2000, Holmstrom, 1999) и окончательный (Smeland et al., 2003) анализ показал, что результаты оказались хуже ожидаемых. Полный некроз опухоли был зарегистрирован только в 10% случаев, а выраженный – в 60%. Трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 68% и 86% соответственно. Это исследование показало, что повышение дозы ифос-фамида с 6 г/м2 (протоколы IOR/OS IV-V) до 15 г/м2 не усиливает локального ответа и не улучшает выживаемости.
Роль регионарной химиотерапии в четырехкомпонентных схемах не столь одно-значна. Было показано, что в этих протоколах артериальное введение цисплатина не дает преимуществ в отношении эффекта, частоты сохранных операций, рецидивиро-вания и выживаемости (Bacci et al., 2001, Winkler et al., 1990).
Таким образом, стало очевидным, что четырехкомпонентные режимы, при зна-чительно возросшей токсичности и стоимости лечения, не превзошли кардинальным образом трехкомпонентные схемы. Не удивительно, что в последнем протоколе EURAMOS-1, в который входят 4 многонациональные исследовательские группы из 14 стран Западной Европы и Северной Америки, предоперационная химиотерапия предусматривает три цитостатика: метотрексат 12 г/м2 , адриамицин 75 мг/м2 и цис-платин 120 мг/м2 внутривенно.
По мнению некоторых авторов, при высокой эффективности адъювантной хи-миотерапии альтернативными схемами степень гистологического ответа может по-терять свою прогностическую роль (Bacci et al., 2000, Digue et al., 2000, Ferrari et al., 1999). Однако литературные данные показывают, что переход на другие режимы химиотерапии чаще не улучшает прогноза при слабой эффективности первоначаль-ной схемы (Bielack et al., 2002, Bramwell, 1997, Fergusson, 2001, Patel et al., 2002, Potratz et al., 2005). Поэтому в современных протоколах адъювантная химиотерапия нередко включает цитостатики и первой и второй линий (Bacci et al., 2000, Miser et al., 1998, Smeland et al., 2003). Так в итальянском протоколе IOR/OS/II, за счет соче-танная схемы первой линии метотрексат + доксорубицин + цисплатин с тремя кур-сами ифосфамид 10 г/м2 + этопозид 360 мг/м2 , удалось сократить различия безреци-дивной выживаемости с учетом ответа до 14% (57% против 71%), (Bacci et al., 2000).
Достижение выраженного лечебного патоморфоза, которое ассоциируется с бо-лее надежным локальным контролем и лучшей выживаемостью считается показани-ем к продолжению лекарственного лечения теми же цитостатиками.
Таким образом, внедрение высокотоксичных и дорогостоящих режимов химио-терапии не привело к значительному улучшению отдаленных результатов. Анализ публикаций последних 20 лет показывает, что химиотерапия достигла предела эф-фективности, а ее интенсификация не коррелирует с лучшей выживаемостью (Eselgrim et al. 2006, Lewis et al. 2007). Спектр и дозы наиболее активных препаратов установлены. Это метотрексат (12 г/м2), доксорубицин (75-90 мг/м2), цисплатин (100-120 мг/м2), ифосфамид (9-12 г/м2) и этопозид (500 мг/м2). Современные двух или трехкомпонентные комбинации предоперационной химиотерапии позволяют достичь выраженного терапевтического некроза в 60-70% случаев, при этом органосо-храняющие вмешательства возможны более чем у 90% больных. Пятилетняя выжи-ваемость составляет 60-70%.
Улучшение результатов лечения остеосаркомы ожидают от появления новых, классов противоопухолевых средств, а также от внедрения более индивидуализиро-ванных подходов в рамках неоадъювантной стратегии.
Говоря о перспективах лекарственного лечения остеосаркомы, следует вкратце остановиться на исследованиях последних лет. Развитие молекулярной биологии и поиск критических для остеосаркомы сигнальных путей позволили обозначить ос-новные направления. Среди них: рецепторы инсулинового фактора роста (IGF-1R), эпидермального фактора роста (ERBB), сигнальные пути Wnt, Akt, Ras, Notch, езрин, mTOR, Fas и др.
Экспериментальные (Kolb et al. 2008) и клинические (Patel et al. 2009) исследо-вания последних лет показали значение инсулинового фактора роста I (IGF-1) при остеосаркоме. В настоящее время в Северной Америке и Европе завершаются иссле-дования II фазы с антителами, блокирующими рецептор этого фактора роста (IGF-1R).
Опыт применения ингибиторов тирозиновых киназ не принес ожидаемых ре-зультатов. В режиме монотерапии иматиниба мезилат (Гливек) не показал высокой активности при остеосаркоме (Bond et al. 2007, Kubo et al. 2008). Ингибитор bcl-abl и src киназ Дазатиниб изучается в США в протоколах II фазы у детей старше 13 лет с распространенными саркомами. В исследовании первой фазы было показано, что мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ Сорафениб (Нексавар) не показал клини-ческой эффективности у больных остеосаркомой (Widemann et al. 2009).
Еще одним направлением является изучение сигнального пути mTOR (mammalian target of rapamycin). В настоящее время проводятся работы по оценке клинической эффективности при саркомах ряда препаратов этой группы (рапамицин, темсиролимус, деферолимус, эверолимус). Деферолимус показал эффективность у 30% больных с распространенными саркомами костей (Chawla et al. 2006). Также изучается возможность комбинации этих препаратов с химиотерапией, ин-терферонами и лучевой терапией.
Многие исследователи сходятся во мнении, что лечение, основанное на блоки-рование одного сигнального пути скорее всего будут иметь слабый эффект при ос-теосаркоме – опухоли в которой представлены различные аутокринные механизмы. Большей эффективности ожидают от разработки и внедрения менее специфичных, так называемых «мультикиназных ингибиторов».
Бисфосфонаты связываются с гидроксиапатитами костной ткани, имеют пря-мой ингибирующий эффект на остеоскластическую резорбцию и регулируют функ-ции остеобластов. Не обладая прямым противоопухолевым действием, бисфосфона-ты индуцируют апоптоз костных клеток, ингибируют продукцию цитокинов и влияют на клеточный цикл (Kubitsa et al. 2006, Murayama et al. 2008). В настоящее время изучается эффективность комбинации бисфосфонатов с традиционными цитостати-ками в неоадъювантых протоколах при остеосаркоме. Исследования II фазы прово-дятся в Северной Америке.
Другим направлением является изучение опухолевого ангиогенеза и путей воз-действия на механизмы формирования патологических сосудов.
Метрономная химиотерапия или хроническое лечение низкими дозами цито-статиков иногда в сочетании с ингибиторами СОХ-2 направлена на подавление про-лиферации эндотелия сосудов и считается разновидностью антиангиогенной терапии. Этот подход изучается в последние годы в ряде клиник США, однако отдаленных результатов пока нет.
Почти 30-летний опыт неоадъювантного лечения остеосаркомы позволил более четко обозначить его положительные стороны и недостатки. О том, что эта стратегия прочно заняла свое место, говорит тот факт, что остеосаркома упоминается всегда, когда необходимо продемонстрировать преимущества неоадъювантного подхода в лечении злокачественных новообразований. Вместе с тем следует подчеркнуть, что химиотерапия до операции сама по себе не гарантирует лучшую выживаемость (Goorin et al.,2003). Основным ее преимуществом остается возможность уменьшить размеры опухоли и тем самым повысить шансы на сохранение конечности.
На современном этапе прогресс в лечении остеосаркомы, наряду с поиском но-вых лекарств, связан с совершенствованием неоадъювантного подхода. Его наи-более слабое место – отсутствие элементов дифференцированного лечения в предо-перационном периоде. Все больные подвергаются сложному, токсичному и дорого-стоящему лечению. Следует признать вынужденный характер ситуации, обуслов-ленный отсутствием стандартных критериев стратификации. В этих условиях поиск информативных факторов прогноза и разработка индивидуализированных подходов на всех этапах неоадъювантного лечения приобретает особую актуальность. Это призвано решить проблему соблюдения баланса многих интересов: достижение вы-раженного локального и системного эффекта; уменьшение побочных эффектов и проявлений токсичности; минимизация риска развития вторых опухолей; сохранение удовлетворительной функции конечности; обеспечение удовлетворительного каче-ства жизни; снижение общих затрат на лечение и мониторинг.
По-видимому, настал момент, когда необходимо пересмотреть концепцию о «победе в битве с остеосаркомой» эмпирическими способами, основываясь, главным образом, на популяционных данных. Прорыв в этой области связан с разработкой системы оценки риска и индивидуализированных подходов. В рамках неоадъювант-ной стратегии это возможно на дотерапевтическом этапе (выбор тактики с учетом риска), на промежуточном этапе индукции (обсуждение альтернативных тактических решений при высоком риске), после завершения стандартной индукции (допол-нительные курсы химиотерапии в случае высокой эффективности, направленные на достижение максимального эффекта и более щадящее локальное лечение; выбор ме-тода локального контроля с учетом риска развития местного рецидива), а также по-сле локального лечения (адаптация адьювантной химиотерапии к ответу, оцененному с помощью клинико-инструментальных, лабораторных и морфологических кри-териев).
В завершении следует отметить, что лечение больных остеосаркомой может быть отнесено к высокотехнологичному, поскольку предполагает интенсивную мно-гокомпонентную химиотерапию, современное сопроводительное лечение, учет фар-макокинетических параметров в процессе лечения. Кроме этого, важным моментом является мониторинг предоперационной химиотерапии с использованием современ-ных диагностических технологий. Одним из основных этапов лечения считается удаление первичной опухоли и эндопротезирование крупных суставов, которые так-же относится к высокотехнологичной онкологической помощи. Лечение остеосар-комы имеет мультидисциплинарный характер и должно проводиться в специализи-рованных онкологических центрах с привлечением ортопедов-онкологов, химиоте-рапевтов, диагностов и морфологов.
Литература.
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007 год №2 том 18, приложение 1.
2. Мачак Г.Н. Современные возможности и перспективы комбинированного ле-чения остеосаркомы. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 2007 год
3. Трапезников Н..Н., Еремина Л.А., Кондратьев В.Г. и др. Комбинированные ме-тоды лечения остеогенной саркомы: прошлый опыт и перспективы на будущее // Вестник АМН СССР. – 1981. № 7. – С. 65-69.
4. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А.. Опу¬холи костей. - М: Медицина, 1986
5. Трапезников Н.Н. Соловьев Ю.Н., Еремина Л.А., и др. Прогресс в лечении ос-теогенной саркомы // Вестник ОНЦ РАМН. - 1993. №1. - С.3-9.
6. Abe S, Nishimoto Y, Isu K et al. Preoperative cisplatin for initial treatment of limb osteosarcoma: its local effect and impact on prognosis // Cancer Chemother Pharmacol. - 2002 Oct; Vol. 50 (4). - P. 320-324.
7. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Primary chemot¬herapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the ext¬remities // Cancer. - 1993а. - Vol 72. - P.3227-3238.
8. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Neoadjuvant chemotherapy for the treatment of os-teosarcoma of the extremities: excellent respon¬se of the primary tumor to preoperative treatment with methotrexate, cisplatin, adriamycin, and ifosfamide. Preliminary results // Chir-Orga¬ni-Mov. -1995. - Vol.80 (1). - P.1-10.
9. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Long-term outcome for patients with nonmetas-tatic osteosarcoma of the extremity treated at the Istituto Ortopedico Rizzoli according to the Istituto Ortopedico Rizzoli/osteosarcoma -2 protocol: an updated report // J. Clin. On-col. - 2000 Dec. 15. – Vol.18 (24). - P.4016-4027.
10. Bacci G, Ferrari S, Tienghi A et al. A comparison of methods of loco-regional che-motherapy combined with systemic chemotherapy as neo-adjuvant treatment of osteosar-coma of the extremity // Eur J Surg Oncol. - 2001 Feb. - Vol. 27 (1). - P. 98-104.
11. Benjamin RS, Chawla SP, Carrasco CH, et al. Preoperative chemotherapy for osteo-sarcoma with intravenous Adriamycin and intra-arterial cis-platinum // Ann Oncol. - 1992. - Vol. 3. - P. 3–6.
12. Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G et al. Prognostic factors in high-grade osteo-sarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P.776-790.
13. Bond M, Bernstein ML, Pappo A, et al. A phase II study of imatinib mesylate in children with refractory or relapsed solid tumors: A Children's Oncology Group study. Pe-diatr Blood Cancer. 2007 Jan 29;
14. Boussen H, Mezzi F, Gamoudi A et al. Primary chemotherapy with the Rosen T10 protocol before conservative surgery in limb primitive osteosarcomas: results about 56 cases // Bull Cancer. - 2000 Feb. - Vol. 87(2). - P.183-188.
15. Bramwell VH The role of chemotherapy in the treatment of non-metastatic operable extremity osteosarcoma // Semin Oncol. - 1997. - Vol. 24(5). - P.561-571.
16. Campanacci M, Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases // Ital J Orthop Traumatol. - 1975 Apr. - Vol. 1(1). - P.5-22.
17. Chawla SP, Tolcher AW, Staddon AP et al. Updated results of a phase II trial of AP23573, a novel mTOR inhibitor, in patients (pts) with advanced soft tissue or bone sar-comas. Proc ASCO 2006, abstract 9505]
18. Cortes EP, Holand JF, Wang JJ. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma // JAMA. - 1972. - Vol. 221. - P.1132-1138.
19. Delepine G, Delepine N, Voisin MC et al. The response of osteosarcoma to high-dose methotrexate: a monocentric study of 69 cases: Proc. ASCO meeting, 1994. - A1417.
20. Digue L, Volot F, Garbe L et al. Osteosarcoma in adolescent and adults: does the histologic response to preoperative chemotherapy really matter?: Proc. ASCO meeting, 2000. - А2210.
21. Djerassi I. High-dose methotrexate (NSC-740) and citrovorum fac¬tor (5NCR-3 590) rescue: Background and rationale // Cancer Chemothera¬py. - 1975. - rep. 6. - P.3-6.
22. Eilber FR, Guiliano AE, Huth JF, Eckhardt J. Limb salvage for malignant tumors of bone // Prog Clin Biol Res. – 1985. - Vol. 201. - P.25-37.
23. Eselgrim M, Grunert H, Kühne T, et al. Dose intensity of chemotherapy for osteo-sarcoma and outcome in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) trials. Pediatr Blood Cancer. 2006 Jul;47(1):42-50.
24. Ettinger LJ, Douglas HO, Higby DJ. Adjuvant adriamycine and cis-diamminedichloroplatinum in primary osteosarcoma // Cancer. - 1981.- Vol. 47. -P.248-54.
25. Ferguson WS, Goorin AM. Current treatment of osteosarcoma // Cancer Invest . -2001. - Vol.19 (3). - P. 292-315.
26. Ferrari S, Mercuri M, Picci P et al. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: results of a neoadjuvant chemotherapy protocol (IOR/OS-3) with high-dose methotrexate, intraarterial or intravenous cisplatin, doxorubicin, and salvage chemotherapy based on histologic response // Tumori. - 1999 Nov- Dec. - Vol. 85 (6). - P. 458-464.
27. Ferrari S, Longhi A, Saeter G. и соавт. High-dose ifosfamide with high-dose metho-trexate, doxorubicin, and cisplatin for the treatment of patients with non-metastatic osteo-sarcoma of the extremity: Results of a Rizzoli/SSG study: Proc ASCO 2000 meeting. - А2213.
28. Goorin AM, Schwartzentruber D, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy com-pared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for non-metastatic osteosarcoma: Pediatric oncology gro¬up POG 8651 // J Clin Oncol. - 2003 Apr 15. - Vol. 21(8). - P. 1574-1580.
29. Holmstrom T, Bohling T, Akerman M et al. Diagnosis and tumor response in osteo-sarcoma and Ewing`s sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I, SSG IV and SSG IX // Acta Orthop Scand Suppl. - 1999 Jun. - Vol. 285. - P.27-29.
30. Jaffe N, Frei E, Traggis D. et al. Adjuvant methotre¬xate and citrovorum factor treatment for osteosarcoma // N. Eng. J. Med. - 1974. - Vol. 291. - P.994-997.
31. Jaffe N, Frei E, Traggis D, Watts H. Weekly high-dose methotrexate-citrovorum factor in osteogenic sarcoma: pre-surgical treatment of primary tumor and of overt pulmo-nary metastases // Cancer. - 1977 Jan. - Vol. 39(1). - P.45-50.
32. Jaffe N, Raymond AK, Ayala A et al. Effect of cumulative courses of intraarterial cis-diamminedichloroplatinum-II on the primary tumor in osteosarcoma // Cancer. - 1989. - Vol. 63. - P.63-67.
33. Kolb EA, Gorlick R, Houghton PJ, et al. Initial testing (stage 1) of a monoclonal an-tibody (SCH 717454) against the IGF-1 receptor by the pediatric preclinical testing pro-gram. Pediatr Blood Cancer. 2008 Jun;50(6):1190-7.
34. Kubista B, Trieb K, Sevelda F, et al. Anticancer effects of zoledronic acid against human osteosarcoma cells. J Orthop Res. 2006 Jun;24(6):1145-52.
35. Kubo T, Piperdi S, Rosenblum J, et al. Platelet-derived growth factor receptor as a prognostic marker and a therapeutic target for imatinib mesylate therapy in osteosarcoma. Cancer. 2008 May 15;112(10):2119-29.
36. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J, et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 17;99(2):112-28.
37. Link MP, Goorin AM, Miser AW et al. The effect of adjuvant chemotherapy on re-lapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity // The N Engl J Med. - 1986. - Vol. 314. - P.1600-1606.
38. Meyers PA, Gorlick R, Heller G et al. Intensification of preoperati¬ve chemotherapy for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan-Kettering (T12) protocol // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16(7). - P.2452-2458.
39. Meyers P. Osteosarcoma clinical trials: Proc. UICC Congress, Oslo, Norway, 2002. - P.37.
40. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Treatment of High-Grade Osteosarcoma with Ifosfamid, Mesna, Adriamycin, High-Dose Methotrexate with or without Cisplatin. Results of two pilot trials: Proc. ASCO meeting, 1994. - A1442.
41. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Long term follow-up of High-Grade Osteosar-coma treated with preoperative Ifosfamid, Adriamycin and High-Dose Methotrexate with Cisplatinum added postop for poor responders: Proc. ASCO meeting, 1998. - A2054.
42. Murayama T, Kawasoe Y, Yamashita Y, et al. Efficacy of the third-generation bis-phosphonate risedronate alone and in combination with anticancer drugs against osteosar-coma cell lines. Anticancer Res. 2008 Jul-Aug;28(4B):2147-54.
43. Odom L, Wilkins R, Greffe B et al. Preoperative intra-arterial cisplatin and intra-venous doxorubicin for treatment of pediatric and adolescent osteogenic sarcoma (OS): Proc. ASCO meeting, 1995. - A1444.
44. Patel SJ, Lynch JW, Johnson T et al. Dose-intense ifosfamide/doxorubicin/ cisplatin based chemotherapy in adults // Am J Clin Oncol. - 2002 Oct. - Vol. 25 (5). - P.489-495.
45. Patel S, Pappo A, Crowley J, et al. A SARC global collaborative phase II trial of R1507, a recombinant human monoclonal antibody to the insulin-like growth factor-1 re-ceptor (IGF1R) in patients with recurrent or refractory sarcomas.J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10503)
46. Potratz J, Delling G, Flege S et al. No evidence of altered outcomes with Carbopla-tin/Etoposide salvage for large osteosarcomas with very poor response to preoperative chemotherapy: Proc. EMSOS meeting, Trieste, Italy, 2005. - P.91.
47. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB et al. Treatment of nonmetastatic osteosar-coma of the extremity with preope¬rative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15(1). - P.76-84 .
48. Rha SY, Chung HC, Gong SJ. Combined pre-operative chemotherapy with intra-arterial cisplatin and continuous intravenous adriamycin for high grade osteosarcoma // Oncol Rep. - 1999 May-Jun. - Vol. 6 (3). - P 631-637.
49. Rosen G, Marcove RC, Caparros B et al. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery // Cancer. - 1979. - Vol. 43. - P.2163-77.
50. Rosen G, Caparros B, Huvos AG et al. Preoperative chemothera¬py for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemot¬herapy based on the response to pri-mary tumor to preoperative chemot¬herapy // Cancer. - 1982. - Vol.49. - P.1221-1230.
51. Rosen G, Lowenbraun S, Forscher C Osteogenic sarcoma: a 15-year experience in treating 287 patients with preoperative chemotherapy. Cancer Treatment An Update P. Banzet, J.F. Holland, D. Khayat, M. Weil eds. Springer-Verlag, France, Paris, 1994. – P. 79-84.
52. Rosen G, Forscher CA, Eilber F, Eckardt J. Guidelines for chemotherapy of osteo-sarcoma: Proc. of 2nd Osteosarcoma Conference, Bologna, Italy, 1996. - P.5.
53. Saeter G, Alvegard TA, Elomaa I et al. Treatment of osteo¬sarcoma of the extremities with T-10 protocol, with emphasis on the effect of preoperative chemotherapy with single-agent high-dose met¬hotrexate: A Scandinavian Sarcoma Group Study // J Clin On¬col. - 1991. - Vol. 9. - P.1766-1775.
54. Smeland S, Bacci G, Ferrari S et al. Neoadjuvant chemotherapy with high-dose Ifos-famide added to Methotrexate, Cisplatin, and Doxorubicin for patients with localized os-teosarcoma of the extremities. A joint study by the Italian (ISG) and Scandinavian sarcoma groups: Proc. ASCO meeting, 2003. - A3282.
55. Souhami R, Craft A, Van der Eijken et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup // The Lancet. - 1997 Sept. - Vol. 350. - P.911-917.
56. Voute PA, Souhami RL, Nooij M et al. A phase II study of cisplatin, ifosfamide and doxorubicin in operable primary, axial skeletal and metastatic osteosarcoma. European Os-teosarcoma Intergroup // Ann Oncol. - 1999 Oct. - Vol. 10(10). - P. 1211-1218.
57. Whelan J, Weeden S, Uscinska B, McTiernan A. Localized extremity osteosarcoma: mature survival data from two European osteosarcoma intergroup randomized clinical tri-als: Proc. ASCO meeting, 2000. - A2175.
58. Widemann BC, Fox E, Adamson PC, et al. Phase I study of sorafenib in children with refractory solid tumors: A Children's Oncology Group Phase I Consortium trial J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10012).
59. Wilkins RM, Cullen JW, Camozzi AB, et al. Improved survival in primary nonme-tastatic pediatric osteosarcoma of the extremity. Clin Orthop Relat Res. 2005 Sep;438:128-36.
60. Winkler K, Beron G, Kotz R et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteogenic sarco-ma: Results of a cooperative German/Austrian study // J Clin Oncol. - 1984. - Vol. 2. - P. 617-624
61. Winkler K Chemotherapy of osteosarcoma // Sem in Ortop. - 1988. - Vol. 3(1). - P. 48-58.
62. Winkler K, Bielack S, Delling G et al. Effect of intraarterial versus intravenous cis-platin in addition to systemic doxorubicin, high¬ dose methotrexate and ifosfamide on histo-logic tumor response in oste¬osarcoma (study COSS-86) // Cancer. - 1990. - Vol. 66. - P. 1703-1710.
63. Zalupski MM, Rankin C, Ryan JR et al. Adjuvant therapy of osteosarcoma. A Phase II trial: Southwest Oncology Group study 9139 // Cancer. - 2004 Feb 15. - Vol. 100(4). - P. 818-825.
Автор: Мачак Геннадий Николаевич. Адрес: РФ, 15478, Москва, Каширское шоссе 24, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. E-mail: machak.gennady@mail.ru; телефон +7.903.199.50.24
Геннадий Мачак,
15-03-2010 18:29
(ссылка)
Нестандартное лечение остеосаркомы (без операции). Опыт ФРГ
Long-term outcome after polychemotherapy and intensive
local radiation therapy of high-grade osteosarcoma
Отдаленные результаты после химиотерапии и интенсивной лучевой терапии при остеосаркоме высокой степени злокачественности
Patrick Hundsdoerfera,*, Marion Albrechtb, Ursula Ru¨ hlc, Ru¨ diger Fenglera,
Andreas E. Kulozikd, Gu¨ nter Henzea
aDepartment of Paediatric Oncology/Haematology, Charite´ Universita¨ tsmedizin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
bDepartment of Radiotherapy, Klinikum Kempten, Kempten, Germany
cDepartment of Radiotherapy, Krankenhaus Moabit, Berlin, Germany
dDepartment of Paediatric Oncology, Haematology, and Immunology, University of Heidelberg, Germany
A B S T R A C T
Background: Current standard therapy for high-grade osteosarcoma is neoadjuvant chemotherapy
and complete resection of the primary tumour. Irradiation can improve local control
if complete tumour resection is not possible or refused, but data on long-term outcome
are not available.
Patients and methods: We report on long-term results for overall survival, occurrence of local
recurrence and metastasis, joint function and side-effects in 13 patients with high-grade
osteosarcoma having been treated with a combination of local irradiation and polychemotherapy (median follow-up of 13.5 years).
Results: Ten of the 13 patients were alive 4–23 years after diagnosis. Three patients suffered
local recurrence, in 2 of them tumour control and long-term survival could be achieved by
secondary salvage surgery and polychemotherapy. In 5 patients pathological fractures of
the irradiated bones occurred, none of them was associated with local recurrence. In 7 of
the 10 long-term survivors good or fair joint function was achieved.
Conclusions: We conclude that combination of chemotherapy and intensive local irradiation
can achieve long-term local control and even cure in high-grade osteosarcoma. Thus radiation
therapy may represent an alternative to definite surgery in selected patients, in particular
in those with good response to chemotherapy, when surgery is not feasible or
refused.
Резюме.
Введение. Неоадъювантная химиотерапия и хирургическое удаление опухоли являются стандартом лечения остеосаркомы. Лучевая терапия может улучшить локальный контроль если радикальное удаление опухоли невозможно или больной отказывается от операции. Отдаленных результатов такого лечения нет.
Характеристика больных. Мы представляем отдаленные результаты, касающиеся общей, безрецидивной, безметастатической выживаемости, функции сустава и побочных эффектов у 13 пациентов с остеосаркомой высокой степени злокачественности, которые получали локальную лучевую терапию и полихимиотерапию (медиана наблюдения 13.5 лет).
Результаты: 10 больных из 13 живы 4–23 года после установления диагноза. Местные рецидивы возникли у 3 больных. У двух из них местный контроль и длительная ремиссия были достигнуты после отсроченной операции и полихимиотерапии. У 5 больных наступили патологические переломы в облученных костях, при этом ни одного рецидива в зоне перелома не отмечено. У 7 из 10 выживших больных была достигнута хорошая и удовлетворительная функция в суставе.
Выводы: Мы заключаем, что сочетание химиотерапии с интенсивной лучевой терапией может привести к длительному локальному контролю и даже излечению больных остеосаркомой высокой степени злокачественности. Таким образом лучевая терапия может представлять альтернативу хирургическому лечению в отдельных ситуациях, в частности когда достигнут хороший ответ на химиотерапию и когда операция не выполнима или от нее отказываются.
local radiation therapy of high-grade osteosarcoma
Отдаленные результаты после химиотерапии и интенсивной лучевой терапии при остеосаркоме высокой степени злокачественности
Patrick Hundsdoerfera,*, Marion Albrechtb, Ursula Ru¨ hlc, Ru¨ diger Fenglera,
Andreas E. Kulozikd, Gu¨ nter Henzea
aDepartment of Paediatric Oncology/Haematology, Charite´ Universita¨ tsmedizin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
bDepartment of Radiotherapy, Klinikum Kempten, Kempten, Germany
cDepartment of Radiotherapy, Krankenhaus Moabit, Berlin, Germany
dDepartment of Paediatric Oncology, Haematology, and Immunology, University of Heidelberg, Germany
A B S T R A C T
Background: Current standard therapy for high-grade osteosarcoma is neoadjuvant chemotherapy
and complete resection of the primary tumour. Irradiation can improve local control
if complete tumour resection is not possible or refused, but data on long-term outcome
are not available.
Patients and methods: We report on long-term results for overall survival, occurrence of local
recurrence and metastasis, joint function and side-effects in 13 patients with high-grade
osteosarcoma having been treated with a combination of local irradiation and polychemotherapy (median follow-up of 13.5 years).
Results: Ten of the 13 patients were alive 4–23 years after diagnosis. Three patients suffered
local recurrence, in 2 of them tumour control and long-term survival could be achieved by
secondary salvage surgery and polychemotherapy. In 5 patients pathological fractures of
the irradiated bones occurred, none of them was associated with local recurrence. In 7 of
the 10 long-term survivors good or fair joint function was achieved.
Conclusions: We conclude that combination of chemotherapy and intensive local irradiation
can achieve long-term local control and even cure in high-grade osteosarcoma. Thus radiation
therapy may represent an alternative to definite surgery in selected patients, in particular
in those with good response to chemotherapy, when surgery is not feasible or
refused.
Резюме.
Введение. Неоадъювантная химиотерапия и хирургическое удаление опухоли являются стандартом лечения остеосаркомы. Лучевая терапия может улучшить локальный контроль если радикальное удаление опухоли невозможно или больной отказывается от операции. Отдаленных результатов такого лечения нет.
Характеристика больных. Мы представляем отдаленные результаты, касающиеся общей, безрецидивной, безметастатической выживаемости, функции сустава и побочных эффектов у 13 пациентов с остеосаркомой высокой степени злокачественности, которые получали локальную лучевую терапию и полихимиотерапию (медиана наблюдения 13.5 лет).
Результаты: 10 больных из 13 живы 4–23 года после установления диагноза. Местные рецидивы возникли у 3 больных. У двух из них местный контроль и длительная ремиссия были достигнуты после отсроченной операции и полихимиотерапии. У 5 больных наступили патологические переломы в облученных костях, при этом ни одного рецидива в зоне перелома не отмечено. У 7 из 10 выживших больных была достигнута хорошая и удовлетворительная функция в суставе.
Выводы: Мы заключаем, что сочетание химиотерапии с интенсивной лучевой терапией может привести к длительному локальному контролю и даже излечению больных остеосаркомой высокой степени злокачественности. Таким образом лучевая терапия может представлять альтернативу хирургическому лечению в отдельных ситуациях, в частности когда достигнут хороший ответ на химиотерапию и когда операция не выполнима или от нее отказываются.
Геннадий Мачак,
18-03-2009 20:22
(ссылка)
Автореферат диссертации доктора медицинских наук.
Для тех, кто интересуется современными возможностями лечения остеосаркомы в условиях отечественной медицины даю ссылку для скачивания автореферата диссертации: http://www.ronc.ru/804
Геннадий Мачак,
04-03-2009 21:27
(ссылка)
Нестандартное лечение остеосаркомы. Абстракт статьи 2003 года
Neoadjuvant Chemotherapy and Local Radiotherapy for
High-Grade Osteosarcoma of the Extremities
GENNADY N. MACHAK, MD; SERGEY I. TKACHEV, MD; YURIY N. SOLOVYEV, MD, PHD; PAVEL A. SINYUKOV, MD;
STANISLAV M. IVANOV, MD; NATALYA V. KOCHERGINA, MD; ALEXEY D. RYJKOV, MD;
VALERY V. TEPLIAKOV, MD; BENJAMIN Y. BOKHIAN, MD; AND VALERIA V. GLEBOVSKAYA
From the Department of Bone and Soft Tissue Tumors (G.N.M.,
P.A.S., V.V.T., B.Y.B.), Department of Radiation Oncology (S.I.T.,
S.M.I., V.V.G.), Department of Pathological Anatomy (Y.N.S.), Department
of Radiology (N.V.K.), and Department of Nuclear Medicine
(A.D.R.), N. N. Blokhin Cancer Research Center of AMS, Moscow,
Russia.
This work was supported by the Russian Foundation of Basic
Research grants N96-15-98040 and N99-04-48018.
Individual reprints of this article are not available. Address correspondence
to Gennady N. Machak, MD, Department of Bone and
Soft Tissue Tumors, N. N. Blokhin Cancer Research Center of AMS,
Kashirskoye sh. 24, Moscow, 115478, Russia (e-mail: machak
.gennady@mail.ru).
• Objective: To determine the effectiveness of radiation
therapy for local control of nonmetastatic osteosarcoma of
the extremities after induction chemotherapy.
• Patients and Methods: Of 187 patients with nonmetastatic
osteosarcoma of the extremities treated with induction
chemotherapy since 1986, 31 refused surgery and
underwent standard, fractionated external beam radiotherapy
for local control. The median radiation dose to the
limb was 60 Gy (range 40-68 Gy). Records were reviewed
through April 2002, and outcomes including radiologic
and biochemical response, local control, limb function,
and survival were analyzed. The end points were local
progression–free survival, metastases-free survival, and
overall survival.
• Results: Overall survival, local progression–free survival,
and metastases-free survival at 5 years were a mean
± SD of 61%±11%, 56%±12%, and 62%±10%, respectively.
The outcome correlated significantly with patients’
imaging and biochemical response. In patients who had a
pronounced response, overall survival and metastases-free
survival at 5 years were 90%±9% and 91%±9%, respec-
CI = confidence interval; CT = computed tomography;
MRI = magnetic resonance imaging; PET = positron emission
tomography
tively, but it was only 35%±15% and 42%±13% in the
nonresponders (P=.005 and P=.005, respectively). Local
control was also related to response after induction chemotherapy.
None of the 11 patients with both a good imaging
and a good biochemical response had local relapse; median
follow-up was 67 months. The estimated local progression–
free survival among nonresponders was 31%±16%
at 3 years and 0% at 5 years. Of 22 patients surviving
without local disease progression, 19 (86%) had excellent
limb function (Enneking score between 90% and 100%) at
the time of most recent evaluation.
• Conclusion: When used after effective induction chemotherapy
for osteosarcoma of the extremities, radiation
therapy can be a reliable modality to control local disease
and preserve limb function.
Mayo Clin Proc. 2003;78:147-155
High-Grade Osteosarcoma of the Extremities
GENNADY N. MACHAK, MD; SERGEY I. TKACHEV, MD; YURIY N. SOLOVYEV, MD, PHD; PAVEL A. SINYUKOV, MD;
STANISLAV M. IVANOV, MD; NATALYA V. KOCHERGINA, MD; ALEXEY D. RYJKOV, MD;
VALERY V. TEPLIAKOV, MD; BENJAMIN Y. BOKHIAN, MD; AND VALERIA V. GLEBOVSKAYA
From the Department of Bone and Soft Tissue Tumors (G.N.M.,
P.A.S., V.V.T., B.Y.B.), Department of Radiation Oncology (S.I.T.,
S.M.I., V.V.G.), Department of Pathological Anatomy (Y.N.S.), Department
of Radiology (N.V.K.), and Department of Nuclear Medicine
(A.D.R.), N. N. Blokhin Cancer Research Center of AMS, Moscow,
Russia.
This work was supported by the Russian Foundation of Basic
Research grants N96-15-98040 and N99-04-48018.
Individual reprints of this article are not available. Address correspondence
to Gennady N. Machak, MD, Department of Bone and
Soft Tissue Tumors, N. N. Blokhin Cancer Research Center of AMS,
Kashirskoye sh. 24, Moscow, 115478, Russia (e-mail: machak
.gennady@mail.ru).
• Objective: To determine the effectiveness of radiation
therapy for local control of nonmetastatic osteosarcoma of
the extremities after induction chemotherapy.
• Patients and Methods: Of 187 patients with nonmetastatic
osteosarcoma of the extremities treated with induction
chemotherapy since 1986, 31 refused surgery and
underwent standard, fractionated external beam radiotherapy
for local control. The median radiation dose to the
limb was 60 Gy (range 40-68 Gy). Records were reviewed
through April 2002, and outcomes including radiologic
and biochemical response, local control, limb function,
and survival were analyzed. The end points were local
progression–free survival, metastases-free survival, and
overall survival.
• Results: Overall survival, local progression–free survival,
and metastases-free survival at 5 years were a mean
± SD of 61%±11%, 56%±12%, and 62%±10%, respectively.
The outcome correlated significantly with patients’
imaging and biochemical response. In patients who had a
pronounced response, overall survival and metastases-free
survival at 5 years were 90%±9% and 91%±9%, respec-
CI = confidence interval; CT = computed tomography;
MRI = magnetic resonance imaging; PET = positron emission
tomography
tively, but it was only 35%±15% and 42%±13% in the
nonresponders (P=.005 and P=.005, respectively). Local
control was also related to response after induction chemotherapy.
None of the 11 patients with both a good imaging
and a good biochemical response had local relapse; median
follow-up was 67 months. The estimated local progression–
free survival among nonresponders was 31%±16%
at 3 years and 0% at 5 years. Of 22 patients surviving
without local disease progression, 19 (86%) had excellent
limb function (Enneking score between 90% and 100%) at
the time of most recent evaluation.
• Conclusion: When used after effective induction chemotherapy
for osteosarcoma of the extremities, radiation
therapy can be a reliable modality to control local disease
and preserve limb function.
Mayo Clin Proc. 2003;78:147-155
Геннадий Мачак,
27-02-2009 23:15
(ссылка)
Еще один выживший пациент
Сегодня с радостью узнал, что еще один пациент, который получил лечение по поводу остеосаркомы почти 10 лет назад жив и посетил сайт Mail.ru. Примечательно то, что несмотря на рецидив болезни, который возник фактически через год после окончания основного лечения, болезнь отступила после проведения противорецидивной терапии. В конечном итоге она оказалась эффективной, поскольку пациент жив более 8 лет. В таких ситуациях как у него прогноз обычно крайне неблагоприятный, практически никто не выживает. Пожелаем ему здоровья.
Геннадий Мачак,
15-02-2009 07:54
(ссылка)
Редкое наблюдение из практики
Сочетание остеосаркомы с саркоидозом.
Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 3, 2005: pp. 641-643
Необычное сочетание остеосаркомы и саркоидоза
Kyoji Okada, Masahiro Sasaki, Hiroshi Nanjo, Manabu Ito, Shu Takahashi, Eiji Itoi
Akita University School of Medicine, Akita, Japan
Реферат
У
29-летней Японской женщины в мае 1997 г. развилась боль в левом колене.
Боль постепенно усиливалась и в июне 1998 г. пациент обратился в нашу
клинику. Рентгенограмма показала остеолитическое повреждение дистальной
части бедренной кости с нерегулярной минерализацией. В латеральной
проекции наблюдалась периостальная реакция в задней дистальной части
бедренной кости и частично минерализованная тканевая масса. Биопсия
показала пролиферацию хрящевой ткани и веретенообразные клетки с
атипичными ядрами. Также наблюдались диффузные остеоиды. Был поставлен
диагноз остеосаркомы левой бедренной кости.
Был
начат 12-недельный курс дооперационной химиотерапии, включая
метотрексат (10 g/m2), леуковорин, доксорубицин (30 mg/m2 x 2 дня) и
цисплатин (100 mg/m2).
В декабре 1998 г. было проведено удаление пораженной кости с установкой
металлического протеза. Гистологическая оценка показала плохую
эффективность дооперационной химиотерапии. Послеоперационная
химиотерапия включала метотрексат, леуковорин, доксорубицин, цисплатин
и ифосфамид (2 g/m2 x 4 дня) в течение 6 месяцев.
В
июне 2003 г. рентгенограмма и компьютерная томография показали
двустороннее увеличение внутригрудных и паратрахеальных лимфатических
узлов. Уровень АПФ был в пределах нормы (11.5 U/L; норма 8.3 - 21.4
U/L). Сцинтиграфия с цитратом галлия 67 показала двустороннее
поглощение во внутригрудных лимфатических узлах. Клинический и
радиологический паттерн предполагал возможность метастазов
остеосаркомы. Однако, торакоскопия показала диффузные неказеозные
гранулемы. Был диагностирован саркоидоз, связанный с остеосаркомой, но
никаких других повреждений при дальнейшем системном исследовании
обнаружено не было. Результаты компьютерной томографии остаются
стабильными. Через 5 лет и 3 месяца после операции, пациент не имеет
никаких свидетельств местного рецидива или отдаленных метастазов. Известно,
что саркоидоз или саркоидная реакция часто возникают вместе с
несколькими видами злокачественных новообразований (1-3). Однако,
подобное состояние, связанное с саркомой, является весьма редким
(1,4-6). По нашим данным, до настоящего времени, сообщалось только об
одном случае остеосаркомы, связанной с саркоидозом (7). Ранее
сообщалось о случае развития саркоидоза после окончания химиотерапии по
поводу остеосаркомы (7). Связь между химиотерапией и саркоидозом должна
быть исследована.
Комментарий:
Аналогичный случай был в моей практике. У больного с остеосаркомой
большеберцовой кости после завершения комбинированного лечения стали
определяться опухолевые массы в средостении (по данным КТ). Однако при
биопсии лимфатических узлов средостения обнаружена картина саркоидоза,
по поводу чего проводилось лечение. Сейчас прошло 2 года с момента
завершения лечения. Больной находится в ремиссии.
Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 3, 2005: pp. 641-643
Необычное сочетание остеосаркомы и саркоидоза
Kyoji Okada, Masahiro Sasaki, Hiroshi Nanjo, Manabu Ito, Shu Takahashi, Eiji Itoi
Akita University School of Medicine, Akita, Japan
Реферат
У
29-летней Японской женщины в мае 1997 г. развилась боль в левом колене.
Боль постепенно усиливалась и в июне 1998 г. пациент обратился в нашу
клинику. Рентгенограмма показала остеолитическое повреждение дистальной
части бедренной кости с нерегулярной минерализацией. В латеральной
проекции наблюдалась периостальная реакция в задней дистальной части
бедренной кости и частично минерализованная тканевая масса. Биопсия
показала пролиферацию хрящевой ткани и веретенообразные клетки с
атипичными ядрами. Также наблюдались диффузные остеоиды. Был поставлен
диагноз остеосаркомы левой бедренной кости.
Был
начат 12-недельный курс дооперационной химиотерапии, включая
метотрексат (10 g/m2), леуковорин, доксорубицин (30 mg/m2 x 2 дня) и
цисплатин (100 mg/m2).
В декабре 1998 г. было проведено удаление пораженной кости с установкой
металлического протеза. Гистологическая оценка показала плохую
эффективность дооперационной химиотерапии. Послеоперационная
химиотерапия включала метотрексат, леуковорин, доксорубицин, цисплатин
и ифосфамид (2 g/m2 x 4 дня) в течение 6 месяцев.
В
июне 2003 г. рентгенограмма и компьютерная томография показали
двустороннее увеличение внутригрудных и паратрахеальных лимфатических
узлов. Уровень АПФ был в пределах нормы (11.5 U/L; норма 8.3 - 21.4
U/L). Сцинтиграфия с цитратом галлия 67 показала двустороннее
поглощение во внутригрудных лимфатических узлах. Клинический и
радиологический паттерн предполагал возможность метастазов
остеосаркомы. Однако, торакоскопия показала диффузные неказеозные
гранулемы. Был диагностирован саркоидоз, связанный с остеосаркомой, но
никаких других повреждений при дальнейшем системном исследовании
обнаружено не было. Результаты компьютерной томографии остаются
стабильными. Через 5 лет и 3 месяца после операции, пациент не имеет
никаких свидетельств местного рецидива или отдаленных метастазов. Известно,
что саркоидоз или саркоидная реакция часто возникают вместе с
несколькими видами злокачественных новообразований (1-3). Однако,
подобное состояние, связанное с саркомой, является весьма редким
(1,4-6). По нашим данным, до настоящего времени, сообщалось только об
одном случае остеосаркомы, связанной с саркоидозом (7). Ранее
сообщалось о случае развития саркоидоза после окончания химиотерапии по
поводу остеосаркомы (7). Связь между химиотерапией и саркоидозом должна
быть исследована.
Комментарий:
Аналогичный случай был в моей практике. У больного с остеосаркомой
большеберцовой кости после завершения комбинированного лечения стали
определяться опухолевые массы в средостении (по данным КТ). Однако при
биопсии лимфатических узлов средостения обнаружена картина саркоидоза,
по поводу чего проводилось лечение. Сейчас прошло 2 года с момента
завершения лечения. Больной находится в ремиссии.
В этой группе, возможно, есть записи, доступные только её участникам.
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
Чтобы их читать, Вам нужно вступить в группу
